Directive provisoire à l'intention de l'industrie

Document d'orientation précommercialisation au sujet des endoprothèses vasculaires nues

Direction des produits thérapeutiques
Bureau des matériels médicaux
Édifice principal de Statistique Canada
Pièce 1605
Pré Tunney, indice de l'adresse : 0301H1
Ottawa (Ontario)
K1A 0L2

Le 8 mai 2004

A tous les intervenants

Objet : Document d'orientation précommercialisation au sujet des endoprothèses vasculaires nues

Vous trouverez ci-joint la version provisoire du Document d'orientation précommercialisation au sujet des endoprothèses vasculaires nues.

Le Règlement sur les instruments médicaux énonce les exigences concernant la vente, l'importation et la publicité des instruments médicaux. Il a pour objet de garantir que les instruments médicaux distribués au Canada sont sûres, efficaces et conformes aux normes de qualité.

Ce document d'orientation énonce la directive à cet égard donnée par la Direction des produits thérapeutiques à l'industrie. On procède maintenant à sa diffusion afin d'aider les fabricants à comprendre les exigences du Règlement sur les instruments médicaux et à s'y conformer. Ce document d'orientation est destiné uniquement à l'élaboration de nouvelles demandes d'homologation relatives à des endoprothèses vasculaires nues.

Veuillez adresser vos commentaires concernant ce document d'orientation provisoire:
Directeur par intérim
Bureau des matériels médicaux
Pièce 1605, Édifice principal de Statistique Canada
Indice de l'adresse : 0301H1
Pré Tunney, Ottawa (Ontario) K1A 0L2
Téléphone : 613-957-7285 , téléc. (613) 957-7318

Merci d'avance pour vos remarques

Sincèrement vôtre,
Original signé par :

Robert G. Peterson, MD, PhD, MPH
Directeur général

Pièces jointes

Publication autorisée par le
ministre de la Santé

Date de la version provisoire 2004/04/08

Direction générale des produits de santé et des aliments
Document d'orientation

Notre mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.

Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :

• en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments;
• et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

© Ministre des Travaux publics et Services gouvernementaux Canada 2004

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Édifice Brooke Claxton, IA 0913A
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Tél : (613) 954-5995
Fax : (613) 941-5366

Also available in English under the following title: Pre-Market Guidance on Bare Cardiovascular Stents

Avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

En corollaire de ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans le document d'orientation, et ce, afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit être lu de concert avec l'avis ci-joint et les sections pertinentes des autres documents d'orientation et directives applicables.

Table de contenu

Objet

Portée

Définitions

Autres documents d'orientation utiles

1.0 Demandes de classes III et IV

1.1 Alinéas 32(3)(f) et 32(4)(i)

1.1.1 Essais précliniques
1.1.2 Études chez l'animal

1.2 Information clinique

1.2.1 Introduction
1.2.2 Objectifs des études cliniques
1.2.3 Sélection du groupe témoin
1.2.4 Variables de l'étude (y compris les critères d'inclusion et d'exclusion)
1.2.5 Critères d'évaluation
1.2.6 Analyse des données
1.2.7 Suivi
1.2.8 Documentation

1.3 Renseignements sur la validation du procédé

2.0 Références

Objet

Ce document d'orientation vise à aider les fabricants et les promoteurs d'endoprothèses vasculaires (ou tuteurs vasculaires, ou stents) à préparer une demande récommercialisation d'homologation d'endoprothèses vasculaires en métal nu, un instrument médical de classe III ou IV (avec ou sans système de pose).

Portée

Ce document d'orientation se veut être une directive concernant spécifiquement la préparation d'une demande précommercialisation d'homologation d'endoprothèses vasculaires en métal nu de classes III et IV. Il contient aussi des renseignements sur les exigences relatives aux essais précliniques et cliniques.

Il ne fournit aucune directive précommercialisation sur les exigences particulières visant une demande d'homologation pour des endoprothèses à élution médicamenteuse (enduites d'une substance médicamenteuse) ou des endoprothèses autodilatables.

Il ne fournit pas non plus de directive précommercialisation sur les endoprothèses vasculaires qui renferment des biomatériaux. Si l'endoprothèse renferme des biomatériaux, il faut fournir des renseignements sur la source et remplir une demande de classe IV.

Pour les instruments commercialisés en tant qu'endoprothèses avec système de pose, il se pourrait que des tests additionnels, en plus de ceux décrits dans le présent document d'orientation, soient requis. De plus amples renseignements seront également nécessaires, particulièrement si cette composante n'a pas été homologuée au Canada en tant que cathéter pour ACTP (angioplastie coronarienne transluminale percutanée) ou si elle n'a pas été utilisée dans une endoprothèse homologuée au Canada avec système de pose.

Pour les endoprothèses de classes III et IV, le présent document, de nature spécifique, complémente les documents de portée générale sur les essais expérimentaux (Élaboration d'une demande d'essai expérimental - Instruments médicaux) et sur les instruments médicaux (Préparation d'un document d'examen de précommercialisation pour les demandes d'homologation des instruments des classes III et IV, v. 2).

Le présent document est un guide. Il reflète la conception actuelle du Ministère sur cette question et ne crée ni ne confère aucun droit à quiconque ou sur quiconque, non plus qu'il ne lie Santé Canada ou le public. Une autre méthode peut être utilisée en autant qu'elle satisfasse aux exigences des lois et règlements applicables.

Définitions

Endoprothèse vasculaire - Prothèse implantée dans un vaisseau obstrué afin de maintenir l'intégrité de sa lumière et, par conséquent, sa perméabilité.

• Les endoprothèses vasculaires de classe III sont des dispositifs implantés par voie percutanée afin de maintenir la perméabilité des vaisseaux sanguins qui ne font pas partie du système cardiovasculaire central (c.-à-d. dérivation porto-systémique intrahépatique effectuée par voie trans-jugulaire, endoprothèses vasculaires périphériques).
• Les endoprothèses vasculaires de classe IV sont des dispositifs implantés par voie percutanée pour assurer la perméabilité des vaisseaux sanguins du système cardiovasculaire central (c.-à-d. endoprothèses coronariennes). Les endoprothèses vasculaires de classe IV englobent également toutes les endoprothèses qui renferment des biomatériaux, qu'elles soient implantées dans le système vasculaire périphérique ou le système vasculaire central. (cardiovascular stents)

Système cardiovasculaire central (selon le Règlement sur les instruments médicaux) - Inclus le coeur, le péricarde, les veines pulmonaires, les artères pulmonaires, les veines cardiaques, les artères coronaires, les artères carotides communes, les artères cérébrales, l'artère brachiocéphalique, l'aorte, les veines caves inférieure et supérieure, les artères rénales, les artères iliaques et les artères fémorales. (central cardiovascular system)

Renseignements complémentaires - Information fournie par le fabricant à la demande du Bureau. Le Bureau demande des renseignements complémentaires après avoir déterminé qu'il manque de données à l'appui de l'innocuité ou de l'efficacité d'un instrument médical ou d'une demande de modification de l'homologation. (additional information)

Identificateur - Série unique de lettres ou de chiffres, ou toute combinaison de ceux-ci, ou code à barres, qui est assigné à l'instrument médical par le fabricant et qui permet d'identifier l'instrument et de le distinguer d'instruments similaires. (device identifier)

Nom de l'instrument - Tout renseignement nécessaire à l'utilisateur pour identifier l'instrument médical et le distinguer d'instruments similaires. (device name)

Autres documents d'orientation utiles

• Politique sur la reconnaissance et l'utilisation de normes en vertu du Règlement sur les instruments médicaux
• Directive sur la façon de remplir une nouvelle demande d'homologation pour un instrument médical
• Directive concernant l'interprétation des articles 28 à 31 : type de demande d'homologation et Directive concernant l'étiquetage des instruments médicaux, articles 21 à 23 du Règlement sur les instruments médicaux
• Préparation d'un document d'examen de précommercialisation pour les demandes d'homologation des instruments des classes III et IV, v. 2
• Élaboration d'une demande d'essai expérimental - Instruments médicaux

Demandes de classes III et IV

Les demandes relatives à une endoprothèse vasculaire doivent être conformes aux exigences générales prévues au paragraphe 32(1) ainsi qu'aux exigences particulières du paragraphe 32(3) visant les endoprothèses de classe III et du paragraphe 32(4) visant les endoprothèses de classe IV.

1.1 Alinéas 32(3)(f) et 32(4)(i)

En vertu de ces alinéas, le fabricant doit présenter les données précliniques et cliniques auxquelles il fait référence pour démontrer que l'instrument satisfait aux exigences en matière d'innocuité et d'efficacité. La pertinence et la localisation de l'information dans la demande ou ailleurs devraient être détaillées dans le sommaire. Les demandes relatives aux instruments de classes III et IV doivent être accompagnées des sommaires des essais ainsi que des conclusions tirées de ces essais. Le Règlement exige le détail des études pour les instruments de classe IV; il est recommandé de présenter ces rapports dans un style scientifique et de prévoir des sections qui décrivent les objectifs, la méthodologie et les résultats des essais et les conclusions du fabricant. Il faut fournir une quantité suffisante de données pour permettre une évaluation objective et indépendante des résultats. Il est aussi recommandé de stratifier les résultats de manière à indiquer la plage de valeurs pour les différents modèles que le promoteur prévoit commercialiser au Canada. Si nécessaire, les résultats doivent être présentés d'une manière pertinente du point de vue statistique (c.-à-d. nombre d'échantillons, gamme de valeurs, moyenne, écart-type, valeur p et limites inférieures de tolérance à 95 % de probabilité).

1.1.1 Essais précliniques

Les essais précliniques comprennent les analyses chimiques, les essais physiques et les essais mécaniques (p. ex. analyses de stress, de fatigue et de durée de conservation). Les tests biologiques non humains (p. ex. analyses de biocompatibilité, études chez l'animal, tests microbiologiques) font aussi partie des essais précliniques.

Avant l'essai, les échantillons devraient être exposés aux pires conditions de transport, d'entreposage et de manipulation et être stérilisés aussi souvent que permis conformément à la méthode employée durant la production. Les modes de défaillance connus (évaluation des risques) devraient être pris en considération durant la sélection des essais. Les modèles d'instruments utilisés durant les essais doivent refléter la gamme de caractéristiques à commercialiser (p. ex. éventail des diamètres et des tailles des endoprothèses). Il faut utiliser les modèles d'instruments qui devraient obtenir les pires résultats pour la caractéristique ou la spécification à l'étude. Les protocoles d'essai doivent montrer les marges de sécurité de l'instrument, compte tenu des situations les plus exigeantes auxquelles il sera exposé
(p. ex. vaisseaux tortueux, lésions calcifiées et hypertension artérielle). Tous les tests doivent être effectués sur les endoprothèses entières stérilisées ou sur les ensembles comprenant les endoprothèses montées, à moins que des motifs justifiant une exemption ne soient fournis par le fabricant. Les tests de biocompatibilité doivent être réalisés conformément aux normes reconnues
(p. ex. ISO 10993). Consulter la Politique sur la reconnaissance et l'utilisation de normes en vertu du Règlement sur les instruments médicaux. Si l'agent de stérilisation est toxique ou génère des résidus toxiques (p. ex. résidus d'oxyde d'éthylène), il faut présenter les données sur les essais, ainsi que les méthodes, qui permettent d'établir que la concentration de l'agent et/ou de ses résidus se situe dans les limites acceptables.

Des études précliniques chez l'animal sont entreprises pour présumer de la sûreté et de l'efficacité de l'instrument chez l'humain. Les protocoles de ces études doivent respecter les bonnes pratiques de laboratoire. Les conclusions des études chez l'animal doivent porter sur les interactions de l'instrument avec les liquides organiques et les tissus de l'animal ainsi que sur l'efficacité fonctionnelle de l'instrument implanté dans le ou les modèles expérimentaux. Le demandeur doit présenter en détail la raison d'être du choix des modèles animaux expérimentaux (et leurs limites).

Endoprothèses classiques

1. Évaluation de la conformité des spécifications : Les analyses suivantes doivent être réalisées sur des échantillons traités et propres (c.-à-d. fil de métal) :
   
   
   1. Analyse des matériaux - Indiquer toutes les normes de l'American Society for Testing and Materials (ASTM) et d'autres organismes reconnus qui ont été appliquées. Les seuils de tolérance (habituellement élémentaires) doivent être déterminés pour les composantes de l'endoprothèse, y compris les impuretés, au moyen de méthodes analytiques acceptables. De plus, il faut effectuer une analyse par microscopie électronique à balayage sur l'endoprothèse finale pour détecter toute trace de défectuosité, d'impureté ou de contamination de la surface.
      
   2. Propriétés mécaniques - La résistance à la traction et l'élongation des échantillons (p. ex. instruments entiers ou assemblages connexes) doivent être mesurées. Les échantillons doivent répondre aux exigences de toute spécification de l'ASTM qui s'applique.
      
   3. Corrosion - La résistance à la corrosion des échantillons doit être analysée. Les effets galvaniques doivent être pris en considération si l'endoprothèse sera vraisemblablement implantée près d'endoprothèses fabriquées avec d'autres matériaux.
      
2. Intégrité de l'endoprothèse - Les analyses suivantes doivent être effectuées sur les endoprothèses finies et stérilisées, après leur déploiement au moyen du système de mise en place proposé, sauf dans certains cas précisés.
   
   
   1. Variation de la proportion de surface libre et des dimensions de l'endoprothèse - La variation de la surface libre et la diminution du diamètre en fonction de la longueur doivent être déterminées, exprimées en pourcentage et portées sur graphique.
      
   2. Évaluation de l'uniformité de l'endoprothèse - L'uniformité de l'endoprothèse déployée doit être quantifiée par expansion dans un tube. Le résultat doit être conforme au diamètre (en déploiement) indiqué sur l'étiquette.
      
   3. Force radiale - Il faut mesurer la variation du diamètre de l'endoprothèse en fonction de la pression circonférentielle. Il faut également noter la pression à laquelle la déformation n'est plus totalement réversible.
      
   4. Résistance à la fatigue - Il faut effectuer une analyse approfondie de la résistance de l'endoprothèse à la fatigue pour s'assurer que les conditions (millions de cycles de contrainte) auxquelles elle sera soumise n'entraîneront ni fatigue, ni corrosion des matériaux. Voici les données requises :
      
      (1) Analyse par éléments finis ou autre analyse de contrainte visant à repérer les contraintes maximales relatives dans l'endoprothèse soumise à une charge physiologique extrême. La contrainte résiduelle doit être quantifiée et prise en compte dans le calcul des facteurs de sécurité. Cette analyse doit démontrer que l'endoprothèse ne se rompra pas en raison de la fatigue pendant sa période de vie utile.
      
      (2) Évaluation in vitro accélérée correspondant à environ dix années en temps réel, effectuée sur un nombre statistiquement significatif d'endoprothèses déployées au plus grand diamètre possible et soumises à des cycles dynamiques dans des conditions vasculaires simulées. Il faut présenter une description complète du protocole d'analyse et de la préparation des échantillons utilisés dans cette étude.
      
   5. Élasticité de l'endoprothèse - Il faut quantifier l'élasticité de l'endoprothèse pour chacune de ses dimensions et établir une corrélation entre ce paramètre et la technique de pose recommandée (détermination des dimensions).
      
   6. Imagerie par résonance magnétique - Il faut déterminer si l'endoprothèse provoquera des interférences avec l'imagerie par résonance magnétique, à cause de la distorsion du champ magnétique. Des références à des ouvrages ou articles publiés peuvent remplacer les données manquantes à la condition qu'elles soient adéquatement justifiées. Consulter l'ébauche de document de la FDA des États-Unis intitulée A Primer on Medical Device Interactions with Magnetic Resonance Imaging Systems.
   7. Expansion (ou dilatation) de l'endoprothèse - Il faut déterminer si la déformation plastique que subit l'endoprothèse allant de sa position initiale à sa position finale peut provoquer des craquelures. L'examen de l'endoprothèse déployée au moyen du système de pose proposé doit être fait à un grossissement approprié. De plus, il faut préciser les dimensions (longueur, largeur et profondeur) du plus petit défaut que les inspecteurs du contrôle de la qualité peuvent détecter sur la surface de l'endoprothèse.
      
   8. Vérification des dimensions - Il faut mesurer et inspecter l'endoprothèse à l'oeil nu pour s'assurer que les dimensions indiquées correspondent aux spécifications de conception.
      
3. Évaluation du cathéter de mise en place : Cette évaluation permet de démontrer que le cathéter de mise en place peut être utilisé pour implanter l'endoprothèse à l'endroit prévu d'une manière sûre et efficace, et qu'il ne la détériore pas. À moins de justification contraire, toutes les analyses doivent être effectuées sur les dispositifs complets stérilisés, l'endoprothèse étant montée. Avant d'effectuer une analyse avec ballonnet, il faut d'abord faire tremper le dispositif dans un bain de solution saline à 37 °C.
   
   
   1. Pression maximale - Ce test doit être effectué sur les ballonnets/endoprothèses pour chaque diamètre/longueur. Les résultats doivent montrer que, statistiquement, pour un taux de confiance de 95 %, l'intégrité du ballonnet, du guide, de l'adaptateur proximal, du scellement proximal ou distal à la pression maximale recommandée ou à une pression inférieure à celle-ci, c'est-à-dire la pression nécessaire pour que l'endoprothèse soit déployée au diamètre prévu, sera maintenue pour 99,9 % des cathéters.
   2. Diamètre de l'endoprothèse en fonction de la pression de gonflement du ballonnet - Ce test doit être effectué sur des ballonnets/ endoprothèses de chaque diamètre. Il faut présenter sur graphique ou tableau la variation du diamètre de l'endoprothèse en fonction de la pression de gonflement. Ce graphique ou ce tableau doit figurer dans le mode d'emploi et/ou sur l'étiquette extérieure de l'emballage.
      
   3. Adhérence - Il faut évaluer la force des liens aux endroits où des adhésifs ou un autre mode de collage ou de liage ont été utilisés pour faire adhérer deux ou plusieurs éléments du cathéter entre eux.
      
   4. Diamètre et profil - Il faut mesurer le diamètre du corps du cathéter, le profil des ballonnets et le diamètre des ballonnets gonflés pour s'assurer que ces mesures correspondent aux spécifications indiquées sur l'étiquette. L'endoprothèse n'a pas à être installée sur le cathéter.
      
   5. Dégonflement du ballonnet - Il faut montrer que le ballonnet peut être entièrement dégonflé suivant la technique recommandée, après que l'endoprothèse a été déployée dans des conditions simulant un vaisseau sténosé. Il faut décrire toute interférence observée en rapport avec le dégonflement. De plus, il faut décrire tout problème observé lorsque le ballonnet dégonflé est retiré de l'endoprothèse déployée.
      
   6. Temps de gonflement et de dégonflement du ballonnet - Il faut montrer que le gonflement et le dégonflement des ballonnets effectués selon la technique recommandée sur l'étiquette peuvent être effectués dans les délais prévus.
      
   7. Pression maximale du corps du cathéter (le cas échéant) - Il faut déterminer la pression maximale que peut supporter le corps du cathéter lorsque l'une des lumières est utilisée pour l'injection forcée d'un produit de contraste.
      
   8. Débit du produit de contraste (le cas échéant) - Il faut déterminer le débit du produit de contraste dans la lumière interne du cathéter à la pression maximale recommandée ou à une pression inférieure à celle-ci. L'endoprothèse n'a pas à être installée sur le cathéter.
      
   9. Variation de forme sous pression (le cas échéant) - Il faut déterminer la fréquence propre et le taux d'amortissement de la lumière recommandée pour la mesure de la pression. L'amortissement de la variation de la forme sous pression doit être approprié et procurer une mesure exacte; sinon, il doit être clairement précisé dans le mode d'emploi que le cathéter ne doit pas être utilisé pour la mesure de la pression distale. L'endoprothèse n'a pas à être installée sur le cathéter.
      
   10. Traction et torsion de l'extrémité - Il faut montrer que la force nécessaire pour rompre les jonctions et/ou les matériaux situés à l'extrémité distale du cathéter est suffisamment grande pour que l'intégrité de l'extrémité pendant les manoeuvres de traction, de poussée ou de torsion soit assurée.
       
   11. Sertissage de l'endoprothèse - Si l'endoprothèse n'est pas déjà installée sur le cathéter de pose, il faut montrer que tous les dispositifs de sertissage fonctionnent et que la manoeuvre de sertissage n'endommage ni l'endoprothèse ni le cathéter.
       
   12. Schéma de réticulation - Il faut déterminer le schéma de réticulation de l'endoprothèse et exposer son acceptabilité du point de vue clinique.

1.1.2 Études chez l'animal

A) Objectifs de l'essai
Les endoprothèses vasculaires sont soumises à des essais sur des animaux. Cela permet d'évaluer les principes de fonctionnement à la suite des modifications apportées sur les plans des matériaux et de la conception dans le cadre de la mise au point du produit et de démontrer la sûreté et l'efficacité du produit à l'égard des exigences relatives aux essais expérimentaux et/ou à l'homologation. Parmi les indicateurs d'efficacité pour les endoprothèses vasculaires mises à l'essai sur des animaux, notons les taux de perméabilité à court terme et à long terme. La sûreté de l'instrument se traduit par une réduction du taux d'effets indésirables, tels que le décès, la sténose et la thrombose, et la réaction biologique des vaisseaux à l'endoprothèse (p. ex. signes d'inflammation et de guérison incomplète). Les objectifs de l'essai doivent toujours être énoncés dans des hypothèses claires.

Les études pharmacocinétiques, requises pour les endoprothèses à élution médicamenteuse, et les analyses de biocompatibilité, décrites dans la norme ISO 10993-1, ne sont pas abordées dans cette section.

B) Modèles animaux
Les essais de dispositifs médicaux chez l'animal donnent rarement des résultats qui s'appliquent entièrement aux analyses risques-avantages pour l'humain. L'interprétation des résultats est souvent compliquée par les différences physiologiques et anatomiques entre les espèces. On utilise de jeunes animaux en santé n'ayant aucun trouble artériel comme modèles pour des patients âgés qui présentent des artères cardiovasculaires athéroscléreuses et, souvent, d'autres affections telles que des dyslipidémies et le diabète. Par exemple, les artères coronaires de porc d'élevage et de porc miniature et les artères iliaques de lapin sont souvent utilisées dans les essais d'endoprothèses coronariennes. Cependant, l'utilisation d'endoprothèses coronariennes sur des artères iliaques de lapin au lieu d'artères coronaires de porc peut compliquer l'interprétation des caractéristiques du système de pose et empêcher la détection d'effets indésirables. Il peut être plus difficile de détecter une thrombose, qu'elle soit précoce ou tardive, en raison de la circulation collatérale. Les arythmies et autres complications cardiaques pourraient passer complètement inaperçues. La sûreté et l'efficacité ne peuvent être démontrées que par des tests chez l'humain (Schwartz et coll., 2002).

C) Protocole
Les caractéristiques du protocole, telles que la durée de l'essai, le nombre d'endoprothèses et le nombre d'animaux à l'étude, varient selon le modèle animal et les questions entourant la sûreté et l'efficacité. Par exemple, la modification du système de pose peut nécessiter l'implantation d'un petit nombre d'endoprothèses avec peu ou pas de suivi. Inversement, pour les endoprothèses fabriquées selon une nouvelle conception ou avec de nouveaux matériaux, un plus grand nombre d'implantations et un suivi de six à douze mois peuvent être nécessaires pour écarter les effets indésirables rares. La gamme d'endoprothèses utilisées devrait à tout le moins englober les tailles et les diamètres des modèles qui font l'objet d'essais expérimentaux et/ou d'une demande d'homologation. Les vaisseaux choisis pour ces études doivent avoir un diamètre similaire à celui des vaisseaux auxquels est destinée l'endoprothèse chez les patients. Les promoteurs doivent connaître les risques associés à une trop grande limitation du nombre d'animaux ou d'endoprothèses examinés. La plupart des endoprothèses doivent rester implantées durant une période appropriée pour les objectifs de l'étude, et certaines d'entre elles doivent être retirées à intervalles donnés pour la caractérisation complète de la ré-endothélisation. Les objectifs de l'étude doivent être justifiés.

Surveillance des animaux

La santé générale des animaux doit être surveillée tout au long de l'étude. Il faut surveiller le poids, la température corporelle, la formule sanguine complète, les infections et la survie des animaux. L'infarctus du myocarde peut être détecté lors de l'électrocardiographie préliminaire et de l'euthanasie. Il faut fournir les rapports d'autopsie des animaux qui meurent durant l'étude et préciser la relation avec l'instrument, s'il y a lieu.

Les études chez l'animal doivent être conçues et réalisées dans le respect des directives relatives aux bonnes pratiques de laboratoire. Le chercheur est invité à consulter l'U.S. Code of Federal Regulations, 21 CFR 58 - Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies.

Les établissements où les études sont réalisées, et leur certification ainsi que les principaux chercheurs et leurs qualifications doivent être indiqués.

D) Implantation
Il faut décrire en détail la procédure d'implantation et préciser les médicaments administrés, tels que les agents antiplaquettaires (p. ex. AAS et bisulfate de clopidogrel), les anesthésiques et les antibiotiques. Il importe aussi de décrire les paramètres hématologiques, biochimiques et physiologiques mesurés (p. ex. ECG, pression sanguine, oxygène, temps de coagulation activée, formule sanguine complète avec numération différentielle, enzymes hépatiques [AL, AS] et créatinine [fonction rénale]). Il faut formuler des commentaires sur l'importance clinique des similitudes et des différences entre les médicaments et les méthodes utilisés durant l'implantation chez l'animal et ceux indiqués pour l'implantation chez l'humain.

Il faut décrire clairement les caractéristiques du vaisseau avant l'implantation de l'endoprothèse (p. ex. diamètre de la lumière, par rapport aux mesures prises par angiographie après la pose et au cours du suivi.). Les caractéristiques exactes des endoprothèses utilisées (c.-à-d. diamètre non déployé, longueur, diamètre déployé et pression de gonflement) doivent également être présentées. Il faut préciser s'il y a eu implantation de plusieurs endoprothèses pour une lésion longue ou bifurquée, si cela fait partie du protocole.

Il faut décrire la procédure de cathétérisme, y compris les artères cibles, la voie d'accès vasculaire et les accessoires tels que les fils-guides et les cathéters de pose, ainsi que les procédures d'angiographie et de fluoroscopie utilisées pour poser les endoprothèses. Il faut noter le rapport ballonnet/artère, habituellement d'environ 1,0 mais pouvant dépasser 1,2 dans les modèles de lésion. Le grade de perfusion myocardique (grade TIMI) après l'implantation doit être indiquée. Il faut aussi préciser les effets indésirables observés durant l'implantation (p. ex. migration de l'endoprothèse, embolisation, rupture du ballonnet, thrombose de l'endoprothèse, dissection, fermeture des branches latérales et effets de bord).

Il faut évaluer le rendement de l'endoprothèse et du système de pose durant l'implantation à l'aide des critères suivants :

1. Rendement de l'endoprothèse et du système de pose
   
   
   1. Préparation - facilité avec laquelle les préparatifs sont réalisés.
      
   2. Introduction - facilité avec laquelle le dispositif peut être placé sur le fil-guide ou sur un cathéter de pose.
      
   3. Poussée - capacité du système à permettre la transmission uniforme d'une force suffisante appliquée à l'extrémité proximale pour produire un mouvement égal et sans à-coup à l'extrémité distale.
      
   4. Progression - capacité du système à progresser le long d'un fil-guide à l'extrémité distale en suivant le bout du fil-guide, le long d'un vaisseau, même si ce dernier est étroit et tortueux.
   5. Flexibilité - souplesse de l'endoprothèse et du système de pose lui permettant de suivre en douceur un angle qui se présente dans un vaisseau et d'épouser la forme du vaisseau après son déploiement.
   6. Radio-opacité - visibilité de l'endoprothèse et du système de pose sous fluoroscopie.
      
   7. Inspection - inspection après la pose pour prendre note de tout signe de détérioration du système de pose.
      
   8. Accessoires - description du rendement de tous les accessoires recommandés sur l'étiquette, par exemple, cathéters-guides, valves hémostatiques, gaines, etc.
      
   9. Préférences des chercheurs - résumé de tous les commentaires formulés par les chercheurs au sujet du comportement et du rendement de l'endoprothèse.
      
2. Angiographie
   
   L'angiographie vise à déterminer les caractéristiques de débit dans le vaisseau en question immédiatement après le déploiement de l'endoprothèse et immédiatement avant le retrait de celle-ci. Il faut noter la présence (détectée pendant l'examen angiographique) de tout thrombus notable et en coter l'importance sur une échelle de 1 à 5. Le diamètre initial doit être mesuré lors de l'implantation, et le diamètre minimal de la lumière, le pourcentage de sténose et le grade TIMI doivent être estimés lors du suivi.
   
   Parmi les complications aiguës qui peuvent être détectées par angiographie, notons la thrombose sur endoprothèse, la dissection, les défauts de remplissage intraluminal, la migration de l'endoprothèse, la rupture du ballonnet et la fermeture des principales branches latérales. Des complications tardives, telles que les effets de bord et les dilatations anévrismales, peuvent également se produire.

E) Analyses pathologiques/histologiques
Le protocole doit comprendre une disposition pour le retrait des endoprothèses et l'examen du processus de guérison après l'implantation à des moments prédéterminés tout au long de l'étude. Les procédures de prélèvement des échantillons et les méthodes de localisation des endoprothèses et d'évaluation de l'emplacement (p. ex. radiographies) doivent être expliquées. Il faut décrire les procédures de traitement des tissus, de déshydratation, d'inclusion, de coupe et de coloration ainsi que les méthodes de visualisation (p. ex. microscopie électronique, microscopie classique, etc.) et d'analyse employées pour interpréter les résultats. Si on n'informe pas les chercheurs de l'origine et de l'échantillon et qu'on ne leur donne pas de précision sur ce dernier, on aide à réduire les biais dans les résultats des examens pathologiques et dans l'interprétation des lames.

a. Analyses pathologiques
Des échantillons de tissus doivent être prélevés aux endroits suivants :

• dans le voisinage de l'endoprothèse,
• paroi du vaisseau en contact direct avec l'endoprothèse,
• segments de la paroi du vaisseau en amont et en aval de l'endoprothèse,
• tissus myocardiques et épicardiques tout juste sous ou autour du vaisseau en question, et
• sang propulsé par le myocarde à travers les artères coronaires porteuses d'une endoprothèse et divers tissus périphériques (p. ex. poumon, rate, rein, foie, lymphe, myocarde et artère carotide).

Il faut être à l'affût de tout signe d'épanchement, d'inflammation, d'infection, de perforation ou autre dans la cavité thoracique des porcs ou la cavité abdominale ou l'espace rétropéritonéal des lapins.

Il faut présenter un rapport de pathologie comprenant les observations macroscopiques et les analyses microscopiques réalisées par microscopie classique ou par microscopie électronique à balayage et signalant la présence d'infarctus, de fibrose, de thrombo-embolie ou d'inflammation.

b. Analyses histologiques
Il est recommandé d'effectuer des prélèvements dans toute l'endoprothèse (sections distale, médiane et proximale) ainsi que dans les régions immédiatement en amont et en aval de chaque endoprothèse analysée. Il faut examiner en détail les endoprothèses retirées et noter tout traumatisme intravasculaire causé par la pose de l'endoprothèse dans le vaisseau en question. Il faut examiner les coupes contenant l'endoprothèse et rechercher les signes suivants et en préciser le type : inflammation, dépôt de fibrine, thrombus, formation néointimale, recouvrement de l'endoprothèse par les cellules endothéliales, maturité des cellules endothéliales et lésion de la paroi du vaisseau. Il faut également vérifier s'il y a une mauvaise apposition de l'entretoise et examiner l'état des lamelles externes à la recherche d'une lésion vasculaire (p. ex. fracture de la média, formation d'anévrismes, thrombose tardive et défauts de remplissage). Il faut évaluer la réaction de la paroi du vaisseau à l'endoprothèse (c.-à-d. présence et emplacement d'infiltrats histiolymphocytaires, de macrophages, de cellules géantes multinucléées, de cellules granulomateuses, etc.) ainsi que le vaisseau porteur de l'endoprothèse (augmentation du diamètre externe, rétrécissement de la lumière, défaut de remplissage, perméabilité des branches latérales, saillie de l'endoprothèse dans la lumière du vaisseau et amincissement de la média). Enfin, il faut noter les lésions, les inflammations, les dépôts de fibrine et les autres résultats histopathologiques déterminés pour les artères et les couches de la paroi du vaisseau (Schwartz et coll., 2002).

c. Analyse histomorphométrique
Il faut mesurer les surfaces transversales (p. ex. limitante élastique externe [LEE], limitante élastique interne [LEI] et lumière) pour chaque coupe par morphométrie numérique. Il faut échantillonner les sections distale, médiane et proximale de chaque endoprothèse. La sténose après l'implantation de l'endoprothèse est évaluée en fonction des différences au chapitre de la surface et de l'épaisseur de l'intima ainsi que de la lumière et du pourcentage de la sténose. Il faut mesurer l'épaisseur de la néo-intima à chaque période sur toute la longueur cerclée du vaisseau, y compris aux jonctions entre l'endoprothèse et l'artère.

F) Rapport
Les protocoles, les résultats et les conclusions de l'essai doivent être soigneusement décrits afin que les conclusions puissent être évaluées d'une manière indépendante. Il faut aussi décrire toutes les complications survenues pendant l'intervention et le suivi.

1.2 Études cliniques

1.2.1 Introduction:

En plus des preuves cliniques issues des essais expérimentaux, le Bureau considère l'information clinique venant d'autres sources, notamment :

Ouvrages scientifiques évalués par les pairs: Cette catégorie regroupe les publications pertinentes découlant d'études réalisées au Canada ou dans d'autres pays.

Antécédents de marketing : Ce résumé doit comprendre les demandes d'accès spécial, la liste des pays étrangers où l'instrument est vendu, le nombre total d'unités vendues dans ces pays et les problèmes signalés et les rappels effectués dans ces pays. Un examen critique des rapports publiés et de leur expérience clinique peut aider à déterminer les taux de complications et les défectuosités observées dans le cadre des utilisations cliniques. On reconnaît toutefois que les taux d'effets indésirables signalés peuvent être inférieurs d'un à deux ordres de grandeur par rapport à la réalité et qu'il peut y avoir de grandes différences entre les nombres d'instruments vendus et implantés.

Données des registres : Les essais des registres sont généralement moins contrôlés que les essais cliniques formels, mais ils restent une source potentielle d'information utile.

Témoignages des utilisateurs : Les témoignages sont des rapports dans lesquels les utilisateurs décrivent leurs expériences avec l'instrument.

Les preuves documentées qui sont présentées devraient comprendre les objectifs, la méthode utilisée et les résultats présentés dans leur contexte de façon claire et significative. Les conclusions relatives aux résultats des études cliniques devraient être précédées d'une discussion dans la perspective des ouvrages publiés. Un résumé des données cliniques stratifiées selon la taille et le diamètre de l'endoprothèse est aussi nécessaire.

Cette section présente l'information portant sur l'instrument qui doit accompagner les demandes d'essais expérimentaux d'endoprothèses vasculaires au Canada. Elle vise à compléter les renseignements généraux des documents suivants :

• Élaboration d'une demande d'essai expérimental - Instruments médicaux, v.3;
• Guidance for the Submission of Research and Marketing Applications for Interventional Cardiology Devices: PTCA Catheters, Atherectomy Catheters, Lasers, Intravascular Stents (FDA-DCRND-1995).

1.2.2 Objectifs des études cliniques

Les études cliniques ont pour but de trouver des réponses à des questions clairement définies sur 1) la sûreté et l'efficacité de l'instrument, qui ne peuvent pas être déterminées de manière définitive par des essais au banc et des études chez l'animal; 2) les indications d'utilisation de l'instrument (y compris les états pour lesquels l'instrument sera prescrit, recommandé ou suggéré sur l'étiquette ou dans la publicité, et les autres conditions d'emploi; 3) les bienfaits probables pour la santé du patient qui recevra l'instrument par rapport à toute lésion ou maladie susceptible de découler de l'instrument; et 4) la fiabilité de l'instrument.

L'énoncé du but de l'étude doit préciser le nom générique et/ou le nom commercial de l'instrument, les objectifs de l'étude, les indications d'utilisation (maladie à traiter), l'échéancier de traitement, les sujets à l'étude et les paramètres à mesurer. Les objectifs doivent être énoncés clairement et précisément. Ils doivent correspondre aux questions auxquelles l'étude doit répondre et prendre la forme d'un énoncé statistique (hypothèse nulle et hypothèse alternative) ou des allégations que l'entreprise cherche à démontrer et qui figurent sur l'étiquetage. Il ne suffit pas d'indiquer que l'objectif est de déterminer la sûreté et l'efficacité du dispositif, car l'objectif doit être atteint et l'étude doit être pertinente sur les plans scientifique et médical. La question à poser dépendra des critères de sûreté et d'efficacité, c'est-à-dire :

Supériorité : Le recours à l'instrument expérimental est préférable aux traitements standard;

Équivalence : Son efficacité est similaire (ou, à tout le moins, n'est pas inférieure à une différence donnée, déterminée au préalable) à celle du traitement standard pour la maladie ou l'état visé par l'intervention;

Non-infériorité : Ce protocole vise à démontrer que la sûreté et l'efficacité d'un instrument sont au moins égales à celles d'un autre instrument homologué ou d'une pratique médicale reconnue.

Pour les comparaisons d'endoprothèses dont la conception et/ou les matériaux diffèrent, il est recommandé d'effectuer des essais expérimentaux de supériorité. Les endoprothèses qui servent de modèle ou de témoin (fabriquées par le promoteur de l'instrument ou un autre fabricant) doivent être homologuées et présenter les mêmes spécifications que les modèles d'instruments homologués au Canada. Si on utilise de l'information venant de documents relatifs à un instrument d'un autre fabricant, il faut obtenir l'autorisation du propriétaire de l'instrument avant d'accéder à cette information.

Il faut éviter des objectifs trop généraux, car ils favorisent généralement la collecte de données qui suscitent plus de questions qu'elles n'apportent de réponses. Un essai clinique peut comporter plus d'un objectif. Ces objectifs devront toutefois être appropriés, correspondre aux buts à atteindre et être raisonnablement similaires. Toutes les indications et contre-indications de l'utilisation de l'instrument doivent être en rapport avec les objectifs de l'étude et clairement précisées. La durée de l'étude (la période de suivi étant généralement de 6 à 12 mois pour les endoprothèses), le nombre de sujets et le nombre d'endoprothèses à implanter sont nécessaires. Une justification statistique doit être apportée pour le nombre d'instruments ou de patients de l'étude.

Bien qu'il soit peu probable que les endoprothèses et les systèmes de pose standard doivent faire l'objet d'études de faisabilité ou d'essais gradués, des études de faisabilité (pilotes ou limitées) pourraient être nécessaires pour confirmer la conception de l'instrument et les paramètres de fonctionnement, pour préciser le mode d'emploi et/ou les hypothèses qui seront émises ou pour aider les médecins à acquérir de l'expérience avec l'instrument avant le début d'un essai multicentrique. Ces études ne sont pas traitées séparément dans le Règlement sur les instruments médicaux ni dans les documents d'orientation. En raison du petit nombre de patients et des objectifs limités, l'obtention d'une quantité suffisante de données cliniques en vue de l'homologation peut dépasser la portée de ces études. Des objectifs bien définis et une justification statistique de la taille de l'échantillon sont nécessaires, comme pour toute autre étude clinique. Enfin, des protocoles établis et acceptés sont aussi requis, particulièrement si on prévoit effectuer une expansion en essai multicentrique.

1.2.3 Sélection du groupe témoin

Le groupe témoin doit être formé conformément à l'objectif ou aux objectifs de l'étude, à la pratique médicale, au traitement et aux considérations d'ordre éthique relatives à l'affectation des patients au groupe de traitement et au groupe témoin. Pour réduire toutes les sources potentielles de biais, on recommande d'utiliser un groupe témoin concurrent randomisé. La sélection du groupe témoin, qu'il soit concurrent randomisé ou historique, doit être décrite et justifiée.

On peut envisager une étude non randomisée dans le cas d'une endoprothèse n'ayant pas fait l'objet de changement significatif susceptible d'influer sur la sûreté et l'efficacité du traitement standard. Si la méthodologie de l'étude ne fait pas appel à la répartition aléatoire, le promoteur est tenu d'expliquer pourquoi la randomisation n'est pas considérée comme appropriée et il doit sélectionner un groupe de référence ou un groupe témoin contemporain pour l'étude.

Il est utile de recourir à des témoins historiques lorsque la maladie est prévisible et que son évolution est sensiblement la même chez tous les sujets, et que l'influence des caractéristiques initiales est minimale par rapport aux effets du traitement (c.-à-d. lorsque les données initiales sont bien définies et qu'elles permettent de prévoir l'évolution de la maladie). La sélection de données historiques, soit à partir des données publiées, des dossiers médicaux ou d'autres registres ou bases de données, doit assurer l'utilisation cohérente des variables critiques de l'étude pour tous les groupes, y compris les objectifs de l'étude, la morphologie de la lésion, les critères d'inclusion et d'exclusion, les indications d'utilisation, les caractéristiques initiales, les évaluations standard ou les critères d'évaluation, et des définitions identiques du résultat. De plus, le groupe témoin historique doit être contemporain (le plus possible) avec le témoin expérimental. Sinon, la comparaison pourrait être biaisée en raison des différences au chapitre des méthodes d'évaluation, des définitions de réussite et des autres variables. Par exemple, de nos jours, les patients présentent davantage de maladies et de lésions plurivasculaires dont les caractéristiques et l'emplacement diffèrent. La technologie a été améliorée et les patients bénéficient de traitements d'appoint (p. ex. traitements antiplaquettaires améliorés).

1.2.4 Variables de l'étude (y compris les critères d'inclusion et d'exclusion)

Il faut évaluer les paramètres cliniques initiaux pour sélectionner les patients en vue de l'intervention et pour assurer la comparabilité des sujets au sein de la cohorte et avec le groupe témoin. Ces paramètres doivent être décrits avec précision et être cliniquement pertinents en regard de l'instrument en question et des objectifs de l'étude. Voici quelques exemples :

1. Paramètres initiaux : Données sur le patient (âge, sexe, etc.), facteurs de risque de maladie coronarienne, médicaments prescrits, maladies (affections primaires et secondaires), signes et symptômes de maladie cardiovasculaire (p. ex. épreuves fonctionnelles à l'effort), état de l'angine et classification de l'angine selon la Société canadienne de cardiologie (SCC) ou la New York Heart Association (NYHA).
   
2. Maladie cardiovasculaire : Antécédents du patient et type de maladie cardiovasculaire (p. ex. infarctus du myocarde); antécédents d'intervention pour maladie cardiovasculaire et leur classification et fraction d'éjection du ventricule gauche.
   
3. Caractéristiques de la lésion : Un seul ou plusieurs vaisseaux, longueur et emplacement de la lésion, pourcentage de sténose, dimensions absolues (en mm), type de vaisseau en cause (c.-à-d. greffe de la veine saphène, greffe de l'artère mammaire interne), morphologie de la lésion (c.-à-d. focale, tubulaire ou diffuse, calcifiée ou non, excentrique ou concentrique, thrombus, ulcération), et les antécédents de la lésion (c.-à-d. de novo ou nombre de resténoses, etc.).

1.2.5 Critères d'évaluation

Il faut indiquer tous les critères d'évaluation cliniquement pertinents et le moment auquel ils doivent être mesurés. Ces paramètres doivent englober toutes les évaluations cliniquement pertinentes concernant la perméabilité vasculaire et la resténose (p. ex. pourcentage de sténose ou grade TIMI [consulter la directive de l'ACC/AHA]).

La resténose est l'échec à long terme lié spécifiquement à cette intervention de cardiologie, qui a été réalisée avec succès (immédiat). Elle est le rétrécissement d'un segment de vaisseau qui avait été dilaté par l'intervention. Bien que la resténose soit un événement continu, les définitions actuelles la classent comme un événement dichotomique, c'est-à-dire qu'il est ou qu'il n'est pas (tout ou rien). Pour uniformiser les comparaisons, on encourage le fabricant à se fonder sur la définition d'Emory (c.-à-d. resténose > 50 % de réduction par rapport au diamètre luminal de référence).

Il faut présenter les définitions et les méthodes d'analyse de toute complication potentielle (majeure ou mineure). Les complications majeures doivent être évaluées, peu importe qu'elles soient reliées à l'instrument expérimental, à un autre instrument ou à l'intervention même. Les complications majeures comprennent l'infarctus du myocarde, le pontage coronarien d'urgence, la reprise d'urgence de l'intervention ou l'implantation d'une endoprothèse de secours, et le décès. Les données doivent être présentées séparément pour chaque patient et pour chaque complication.

1.2.6 Analyse des données

Il faut décrire les méthodes statistiques employées pour analyser les données générées au cours de l'étude. On encourage les promoteurs à consulter un statisticien pour déterminer l'approche qui convient le mieux au plan expérimental. Pour résumer les données (p. ex. taux de resténose tardive), il est fortement recommandé de recourir non pas aux estimations ponctuelles mais aux intervalles de confiance à 95 %.

Le nombre de sujets destinés à participer à un essai clinique doit être déterminé à partir de calculs statistiques effectués à un degré préétabli de signification statistique, en fonction des objectifs de l'étude. Il faut aussi préciser la démarche statistique et les formules de calcul utilisées pour déterminer le nombre de sujets (groupe de traitement et groupe témoin) nécessaire pour atteindre l'objectif ou les objectifs de l'étude. Les variables approximatives utilisées dans le calcul doivent être justifiées dans une analyse contenant des renseignements généraux pertinents sur des études similaires.

La méthode d'estimation de Kaplan-Meyer et toute autre méthode statistique appropriée portant sur les effets indésirables reliés à l'endoprothèse doivent être décrites.

1.2.7 Suivi

Dans les instructions fournies aux chercheurs, il faut mentionner clairement que les données doivent être recueillies et consignées dans les cahiers d'observation immédiatement après l'intervention et à intervalles déterminés par la suite. Le suivi effectué après le congé de l'hôpital doit généralement comporter une angiographie de contrôle à six mois, pour tous les patients de la population qui ont subi l'intervention avec succès et qui répondaient aux indications de l'instrument. Selon les résultats d'essais cliniques randomisés effectués récemment, un suivi à un an pourrait s'imposer pour assurer une évaluation plus complète des nouveaux instruments interventionnels utilisés en cardiologie et de certaines applications (p. ex. artères périphériques). On recommande au promoteur de continuer à suivre les patients après le premier intervalle de six mois, au cas où les données à un an deviendraient nécessaires. L'échographie intravasculaire peut être utile dans les essais d'endoprothèses coronariennes, mais il est reconnu que cette technologie n'est pas accessible à tous.

Tout patient n'ayant pas subi d'angiographie à six mois doit être évalué au moyen d'une autre méthode acceptable (p. ex. épreuves fonctionnelles à l'effort, besoin d'une revascularisation du vaisseau traité et antécédents cliniques). S'il s'agit d'une évaluation non invasive, le promoteur doit justifier la décision et décrire l'à-propos de cette méthode pour évaluer la perméabilité d'un vaisseau. En raison des problèmes qui y sont associés, les méthodes de suivi non invasives sont trop peu fiables pour qu'elles servent à elles seules à évaluer la resténose dans un vaisseau traité par angioplastie.

En plus des méthodes utilisées pour obtenir les données sur tous les patients admis dans l'étude et évalués au cours du suivi, il faut également décrire la démarche utilisée dans le cas des sujets qui abandonnent l'étude en cours. Le simple fait de mentionner « perdu de vue » ne suffit pas : il faut prendre toutes les mesures possibles pour retracer ces sujets. Les sujets doivent faire l'objet d'un suivi à intervalles déterminés à l'avance, notamment avant leur congé de l'hôpital, à six semaines, à six mois et tous les ans par la suite (jusqu'à ce que l'instrument soit homologué) ou jusqu'à ce que survienne un événement tel qu'une intervention de reprise, un pontage coronarien ou le décès. De plus, un taux de suivi par angiographie inférieur à 80 % n'est pas recommandé en raison du biais de sélection introduit par le fait que les éléments de confusion attribuables aux patients perdus de vue ne sont pas pris en compte. Il faut justifier adéquatement tous les cas où les patients ne font pas l'objet d'un suivi par angiographie. Les analyses doivent montrer qu'aucun biais de sélection introduit par les chercheurs ne vient influer sur le suivi angiographique.

1.2.8 Documentation

Pour ce qui est de la documentation exigée, on encourage le fabricant à consulter le document d'orientation suivant : Élaboration d'une demande d'essai expérimental - Instruments médicaux, v. 3.

1. Cahier d'observation : Il faut fournir des exemplaires de tous les cahiers d'observation (p. ex. évaluations effectuées initialement, avant l'intervention, pendant l'intervention et au cours du suivi) conformes au protocole de l'étude et au formulaire de consentement éclairé du patient. Ces cahiers et formulaires doivent être remplis par chaque chercheur pour chaque patient admis dans l'étude, ainsi que pour chaque évaluation de suivi.
   
2. Initialement ou avant l'intervention : Les cahiers des évaluations effectuées initialement ou avant l'intervention doivent comprendre la date des évaluations, le nom ou code du patient, les symptômes qu'il présente avant le traitement, la classification fonctionnelle de son état selon la SCC, les résultats des tests réalisés sur le patient et les antécédents de traitement. Il faut prévoir de l'espace pour consigner toutes les évaluations initiales d'une manière objective et définitive. Ce type d'évaluation facilite l'établissement de comparaisons avec les résultats obtenus après l'intervention.
   
3. Pendant l'intervention : Dans les cahiers des observations effectuées pendant l'intervention, il faut prévoir suffisamment d'espace pour consigner l'information sur le rendement de l'instrument et la lésion traitée. Le cahier d'observations doit prévoir de l'espace pour, entre autres, la description du modèle, les dimensions et la longueur de chaque endoprothèse et fil-guide utilisés pendant l'intervention. Si la prothèse est sertie sur ballonnet, la pression de gonflement du ballonnet, le diamètre du ballonnet, la durée du gonflement et le nombre de cycles de gonflement doivent être indiqués. Il importe de noter les défauts ou pannes de l'instrument et la durée totale de la fluoroscopie. Il faut également prévoir de l'espace pour noter les données sur la ou les lésions à traiter, notamment l'emplacement et les caractéristiques, le degré de sténose (diamètre luminal et pourcentage de la sténose), la réussite ou l'échec de l'intervention, selon des critères déterminés à l'avance, les complications, les médicaments requis, et toute autre donnée pertinente. De plus, il faut noter tous les problèmes survenus avec chaque instrument et décrire tous les traitements ultérieurs afin de pouvoir évaluer de manière appropriée l'association entre l'instrument et la cause de la complication. Enfin, il faut noter l'information sur l'intention de traiter une lésion donnée, et la lésion qui a été effectivement visée et traitée.
   
4. Après l'intervention : Le formulaire doit comporter suffisamment d'espace pour y inscrire les mesures des paramètres de l'étude établis dans le protocole et comprenant l'évaluation de la resténose d'après des mesures objectives (p. ex. mesure du diamètre, angiographie avec soustraction assistée par ordinateur ou numérique) ainsi qu'une analyse effectuée à l'aveugle par un laboratoire central, la classification de l'angine selon la SCC, les cotes du bilan fonctionnel à l'effort et l'électrocardiogramme.
   
5. Établissements et chercheurs : Il faut obtenir l'approbation du comité d'éthique de l'établissement avant de recruter les sujets. Les chercheurs compétents sélectionnés pour l'étude doivent signer un document au terme duquel ils s'engagent à respecter le protocole et à fournir leur curriculum vitae afin qu'on vérifie leurs qualifications à l'égard de l'étude. L'attestation de la compétence de la personne qui manipulera l'instrument, après une formation acquise auprès du promoteur, pourrait être exigée. Le nombre total d'établissements et de chercheurs dépend du nombre de sujets nécessaire pour vérifier les hypothèses statistiques formulées de façon implicite ou explicite dans les objectifs de l'étude. Les estimations sont effectuées en présumant que le nombre de patients sera distribué également dans les établissements (groupes de traitement et témoin) et sur le taux prévu de recrutement de sujets dans chaque établissement.
6. Études antérieures - sous-alinéa 81(f)(i) : Il faut présenter les résultats de tous les essais, de toutes les recherches et études qui ont été effectués sur l'instrument. Ces résultats constituent des renseignements généraux pour la demande d'autorisation en vue d'un essai expérimental.
   
7. Autres traitements - sous-alinéa 81(f)(ii) : Il faut également fournir une description des méthodes actuelles de diagnostic et de traitement de l'état pathologique à l'égard duquel il est proposé d'effectuer l'essai expérimental.
   
8. Précautions - sous-alinéa 81(f)(iii) : Il faut présenter les données concernant les précautions, les avertissements et les contre-indications connues, ainsi que les effets nocifs possibles associés à l'utilisation de l'instrument.

1.3 Renseignements sur la validation du procédé

Consulter le document d'orientation intitulé Préparation d'un document d'examen de précommercialisation pour les demandes d'homologation des instruments des classes III et IV, v. 2 pour de plus amples renseignements sur les études de validation du procédé. Les renseignements ci-dessous sur la validation de l'emballage et de la durée de conservation, qui ne font pas partie du document d'orientation, doivent être pris en considération :

La validation de l'emballage doit comprendre une description de l'emballage de l'instrument et du contenant de transport. Il faut indiquer tous les tests démontrant que l'instrument n'est pas altéré ni endommagé durant l'entreposage et l'expédition et fournir les protocoles et les rapports relatifs aux procédures des tests utilisés pour vérifier que les matériaux d'emballage ont été mis à l'épreuve et qu'ils retiennent les microorganismes, et que la barrière hermétique maintient la stérilité.

La validation de la durée de conservation des endoprothèses vasculaires doit également être présentée. La détermination de la durée de conservation consiste à évaluer les propriétés protectrices de l'emballage. De plus, les endoprothèses (et les systèmes de pose, le cas échéant) doivent être mises à l'épreuve, de manière que les conditions d'entreposage et d'expédition n'affectent pas la sûreté ni l'efficacité de l'instrument. Il est possible de soumettre avec la demande des résultats de validation accélérée de la durée de conservation, à la condition qu'ils soient justifiés. Cependant, le fabricant doit simultanément mener des tests de validation de la durée de conservation en temps réel et, lorsque les résultats deviennent disponibles, les transmettre au Bureau des matériels médicaux.

2.0 Références

1. Schwartz et al. (2002) Drug-eluting stents in preclinical studies. Recommended evaluation from a consensus group. Circulation. 106:1867-1873.
   
2. FDA-CDRH (1995) Guidance for the submission of research and marketing applications for interventional cardiology devices: PTCA catheters, atherectomy catheters, lasers and interventional stents. Ébauche disponible sur le site Web de la FDA.