Ligne directrice - Demandes relatives à la moléculture végétale (MCV) : Médicaments biologiques dérivés de plantes à usage humain

Date adoptée : 2014-05-08
Date d'entrée en vigueur : 2014-05-08

Avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur comment se conformer aux lois et règlements en vigueur. Elles renseignent également le personnel de Santé Canada sur la façon de réaliser le mandat et les objectifs du Ministère de manière juste, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Il est possible que les principes et les pratiques énoncés dans le présent document puissent être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification adéquate. Il faut d'abord discuter de ces autres approches avec le programme pertinent pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe de préciser que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou des documents supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la présente ligne directrice, afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique. Santé Canada s'engage à justifier ses demandes et à documenter clairement ses décisions.

Il convient de consulter le présent document en tenant compte de l'avis qui l'accompagne et des sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

• 1. Introduction
  • 1.1. Objectif
  • 1.2. Portée
  • 1.3. Énoncés de politique
  • 1.4. Encadrement des médicaments biologiques dérivés de plantes au Canada
• 2. Modalités de mise en œuvre
  • 2.1. Renseignements généraux sur la présentation
    • 2.1.1. Présentation de drogue nouvelle et demande d'essai clinique
    • 2.1.2. Format du Common Technical Document
  • 2.2. Application des bonnes pratiques de fabrication
    • 2.2.1. Cellules végétales cultivées dans des bioréacteurs
    • 2.2.2. Tissus végétaux ou plantes entières cultivés en isolement ou en conditions confinées
  • 2.3. Renseignements sur la qualité
    • 2.3.1. Identification et description des plantes
    • 2.3.2. Systèmes d'expression
    • 2.3.3. Création de systèmes de banque
    • 2.3.4. Phase de production « en amont » (pré-récolte et récolte)
    • 2.3.5. Phase de production « en aval » (post-récolte)
    • 2.3.6. Impuretés et le potentiel pour l'allergénicité
    • 2.3.7. Élaboration du processus de fabrication
    • 2.3.8. Essais pour mise en circulation et limites spécifiées
    • 2.3.9. Contrôle des agents contaminants adventices et endogènes
  • 2.4. Renseignements non cliniques et cliniques
    • 2.4.1. Renseignements non cliniques
    • 2.4.2. Renseignements cliniques
• 3. Pour nous joindre - Demandes de renseignements au sujet des présentations de médicaments, d'effets indésirables aux médicaments et aux inspections
  • 3.1. Exigences relatives à la présentation
  • 3.2. Déclaration des effets indésirables aux médicaments
  • 3.3. Licences d'établissement et inspections BPF
  • 3.4. Questions ou commentaires d'ordre général au sujet de la présente ligne directrice
• 4. Pour nous joindre - Autres demandes de renseignements
  • 4.1. Environnement Canada et Santé Canada - Programme des substances nouvelles
  • 4.2. Agence canadienne d'inspection des aliments
  • 4.3. Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire
  • 4.4. Agriculture et Agroalimentaire Canada
  • 4.5. Industrie Canada
  • 4.6. Ressources naturelles Canada
• 5. Références
  • 5.1. Références concernant les renseignements sur la qualité
  • 5.2. Références concernant les renseignements non cliniques et cliniques
• 6. Glossaire
  • 6.1. Acronymes
  • 6.2. Définitions
• 7. Annexe A : Principales lignes directrices de Santé Canada
• 8. Annexe B : Correspondances avec les modules du Common Technical Document
• 9. Annexe C : Module 3 du common technical document - production en amont et en aval

1. Introduction

Santé Canada est l'autorité réglementaire fédérale qui évalue l'innocuité, l'efficacité et la qualité des médicaments avant d'autoriser leur mise en marché au Canada. Dans la présente ligne directrice, la moléculture végétale (MCV) est définie comme l'utilisation de cellules végétales, tissus végétaux ou plantes entières génétiquement modifiés pour la production de médicaments biologiques. Un médicament biologique dérivé de plantes est défini comme un médicament (biologique) visé à l'annexe D qui est fabriqué en recourant à la MCV.

1.1. Objectif

Le présent document vise à fournir de l'orientation sur les exigences en matière de données pour les présentations de médicaments biologiques dérivés de plantes au Canada. Il oriente les promoteurs pour qu'ils respectent les exigences de la Loi sur les aliments et drogues et de ses règlements.

1.2. Portée

La ligne directrice s'applique à tous les médicaments biologiques à usage humain figurant à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues, qui sont produits à partir de cellules végétales, tissus végétaux ou plantes entières génétiquement modifiés , dans des systèmes d'expression transitoire ou stable.

La ligne directrice ne s'applique pas aux produits médicamenteux suivants :

• Les produits de santé naturels (PSN) au sens du Règlement sur les produits de santé naturels de la Loi sur les aliments et drogues;
• Les médicaments produits à partir de plantes qui sont modifiées par des techniques conventionnelles d'horticulture et de sélection végétale.

Les lignes directrices de Santé Canada et du International Conference on Harmonisation (ICH) visant la fabrication des ingrédients actifs, des substances médicamenteuses et des produits médicamenteux par des méthodes ou des plateformes de production conventionnelles ou actuellement acceptées (p. ex. cultures cellulaires bactériennes ou animales) peuvent s'appliquer aux étapes de fabrication et aux produits intermédiaires (p. ex. extrait initial, substance médicamenteuse et produit médicamenteux) des médicaments biologiques dérivés de plantes. L'ensemble des exigences et des facteurs en matière de qualité, clinique et non clinique, établis par Santé Canada à prendre en compte pour la présentation et l'évaluation d'un produit s'appliquent, sauf indications contraires.

La présente ligne directrice porte strictement sur les renseignements afférents aux médicaments biologiques dérivés de plateformes MCV.

1.3. Énoncés de politique

Les principes qui suivent guident la demande des renseignements à soumettre qu'explique la ligne directrice :

• Les médicaments biologiques dérivés de plantes font l'objet des mêmes exigences générales de présentation et du même processus pour l'obtention de l'autorisation de mise en marché au Canada que les autres médicaments biologiques.
• L'évaluation par Santé Canada des médicaments biologiques dérivés de plantes repose sur les renseignements concernant les risques propres aux plateformes de production MCV, en particulier pendant les étapes de pré-récolte et de récolte du processus de fabrication à partir de plantes entières.
• Les médicaments biologiques dérivés de plantes doivent respecter les mêmes normes de qualité et d'innocuité que les médicaments fabriqués au moyen de plateformes de production conventionnelles.
• Santé Canada vise à la convergence en matière de réglementation avec d'autres autorités de réglementation sur la scène internationale; précisément, le Ministère aborde la MCV de manière souple, non normative, en ce qui a trait aux systèmes de qualité.

1.4. Encadrement des médicaments biologiques dérivés de plantes au Canada

L'évaluation précommercialisation de l'innocuité, de la qualité et de l'efficacité des médicaments biologiques dérivés de plantes incombe à Santé Canada, en particulier à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG). L'application de la Loi sur les aliments et drogues et de ses règlements se fait en association avec d'autres secteurs de Santé Canada, comme la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (IDGPSA).

Santé Canada (SC), Environnement Canada (EC) et l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) se partagent les responsabilités en matière de réglementation des médicaments biologiques dérivés de plantes en fonction des différents rôles que chacun assume en ce qui a trait à l'organisme producteur (c.-à-d., comment est produit le médicament biologique dérivé de plantes) et le produit fini (c.-à-d., le médicament biologique dérivé de plantes). Les promoteurs de médicaments biologiques dérivés de plantes devraient donc consulter ces trois ministères/agences en fonction des facteurs suivants :

1. Le médicament biologique dérivé de plantes
   • La Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) de Santé Canada (SC) veille à l'innocuité, à l'efficacité et à la qualité des médicaments avant d'autoriser leur mise sur le marché au Canada (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement sur les aliments et drogues). Le promoteur devrait communiquer avec la DGPSA de SC selon la présente ligne directrice.
   • Environnement Canada (EC) et la Direction générale de la santé environnementale et sécurité des consommateurs (DGSESC) de SC administrent collégialement le Programme des substances nouvelles, lequel voit à l'encadrement de l'évaluation des risques pour l'environnement et, par ricochet, pour la santé humaine, associés aux médicaments au Canada (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) et du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles (substances chimiques et polymères)). Le médicament biologique dérivé de plantes peut nécessiter un avis préalable à l'importation ou à la fabrication de quantités supérieures à des seuils préétablis. Cette évaluation serait réalisée par l'Unité d'évaluation environnementale (UEE) au sein du Bureau de l'évaluation et du contrôle des substances nouvelles (BECSN) de la DGSESC de SC. Le promoteur devrait communiquer avec le Programme des substances nouvelles afin de déterminer si le médicament biologique dérivé de plantes doit être assujetti à une évaluation environnementale et, le cas échéant, à quel moment.
2. L'organisme producteur de MCV
   • Le Bureau de la biosécurité végétale (BBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) assure la surveillance des végétaux à caractère nouveau (VCN) qui sont plantés dans l'environnement, dont les VCN qui produisent des médicaments biologiques dérivés de plantes (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi sur les semences et du Règlement sur les semences, ou de la Loi sur la protection des végétaux et du Règlement sur la protection des végétaux). Par ailleurs, la Division des aliments pour animaux de l'ACIA régit la fabrication, la vente et l'importation d'aliments destinés aux animaux domestiques au Canada (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi relative aux aliments du bétail et du Règlement sur les aliments du bétail). Le promoteur devrait communiquer avec le BBV de l'ACIA lorsque la fabrication du médicament entraîne des émissions dans l'environnement, c.-à-d. l'importation, les essais de recherche au champ, les résidus de récoltes et la production commerciale dans les champs. Le promoteur doit communiquer avec la Division des aliments pour animaux de l'ACIA s'il prévoit utiliser la récolte de MCV, en tout ou en partie, ou ses sous-produits dans l'industrie des productions animales au Canada. Cela s'applique également aux essais sur l'alimentation réalisés au Canada dans le cadre de la recherche sur les aliments destinés au bétail en employant des ingrédients non approuvés dans ces aliments.
   • Le Programme des substances nouvelles administré par EC et la DGSESC de SC voit à l'encadrement de l'évaluation des risques pour l'environnement et, par ricochet, pour la santé humaine associés à des substances nouvelles, dont les organismes producteurs d'origine végétale qui ne sont pas visés par la Loi sur les semences et le Règlement sur les semences (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) et du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles (organismes)). Le promoteur devrait communiquer avec le Programme des substances nouvelles avant d'importer ou de fabriquer ces organismes producteurs de MCV, lorsque la fabrication ou l'importation du médicament implique la culture de cellules végétales dans des bioréacteurs ou la culture en laboratoire de tissus végétaux.
   • L'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de SC administre la réglementation régissant les pesticides, ce qui signifie l'approbation et l'homologation de ceux-ci (les dispositions législatives applicables sont celles de la Loi sur les produits antiparasitaires). Le promoteur devrait communiquer avec l'ARLA lorsque la fabrication du médicament implique l'application de pesticides sur la culture ou la plante dont le médicament est dérivé.

En résumé, la DGPSA de SC et le Programme des substances nouvelles (c.-à-d. EC et la DGSESC de SC) s'intéressent au médicament dérivé d'une plante, qu'il s'agisse de cellules ou de tissus végétaux ou de plantes entières; l'ACIA s'intéresse aux organismes producteurs (c.-à-d. aux plantes entières) qui sont régis par la Loi sur les semences et le Règlement sur les semences, la Loi sur la protection des végétaux et le Règlement sur la protection des végétaux, ou par la Loi relative aux aliments du bétail et le Règlement sur les aliments du bétail; le Programme des substances nouvelles (c.-à-d. EC et la DGSESC de SC) s'intéresse aux organismes producteurs (c.-à-d. une lignée de cellules d'origine végétale) qui ne sont pas visés par la Loi sur les semences et le Règlement sur les semences; et l'ARLA s'intéresse aux pesticides appliqués sur l'organisme producteur.

Agriculture et Agroalimentaire Canada, Industrie Canada et Ressources naturelles Canada n'exercent aucun pouvoir direct en matière de réglementation des médicaments biologiques dérivés de plantes. Cependant, les promoteurs de médicaments biologiques dérivés de plantes sont invités à consulter ces ministères pour les raisons suivantes :

• Agriculture et Agroalimentaire Canada (AAC) offre des programmes, comme le Programme d'innovation en agriculture (PIA), auxquels les entreprises peuvent s'inscrire pour obtenir des fonds qui les aideront à financer la recherche et le développement (R-D) ou à trouver de nouveaux débouchés commerciaux. L'intérêt d'AAC émane d'une perspective d'innovation, liée à la R-D et aux aspects économiques de technologies nouvelles en agriculture comme la MCV; celles-ci sont un vecteur névralgique de l'innovation dans le secteur agricole au Canada.
• Industrie Canada (IC) œuvre à la transmission des points de vue et des incidences sur l'industrie en ce qui concerne les questions de politique et de réglementation qui se répercutent sur la compétitivité du secteur des sciences de la vie. Par ailleurs, le ministère agit comme centre de liaison afin d'aider les entreprises à mieux comprendre en quoi l'État peut les soutenir dans leurs initiatives. IC participe aux questions liées à la MCV, étant donné l'importance de cette nouvelle plateforme technologique au service de l'industrie pharmaceutique au Canada.
• Ressources naturelles Canada (RNCan) fournit des conseils sur l'utilisation possible de certaines espèces en forêt comme plateformes pour la MCV et leur impact sur le secteur forestier. Les intérêts de RNCan, plus précisément du Service canadien des forêts, reposent sur la compétitivité et la durabilité des ressources par l'innovation et la diversification sectorielles, en bâtissant une économie axée sur le biologique et en produisant des biens à valeur ajoutée à partir d'espèces forestières. RNCan détient des connaissances et des compétences dans les domaines de l'écologie, de la génétique et de la productivité des espèces forestières.

Voir l'information sur les personnes-ressources à la section 4.

2. Modalités de mise en œuvre

2.1. Renseignements généraux sur la présentation

Les promoteurs sont invités à consulter Santé Canada avant l'étape de demande d'essai clinique et avant l'étape de présentation de drogue nouvelle. Voir la section 3 pour savoir où s'adresser.

2.1.1. Présentation de drogue nouvelle et demande d'essai clinique

La ligne directrice porte sur les renseignements se rattachant à la présentation de drogue nouvelle (PDN). Une partie de ces renseignements sont à fournir pour la demande d'essai clinique (DEC). Se reporter aux principales lignes directrices de Santé Canada sur la DEC (voir la section 7 - annexe A).

• Les exigences générales de présentation de la DEC pour tous les médicaments biologiques sont énoncées sous les titres suivants de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues :
  • Titre 5 (dispositions relatives aux essais cliniques);
  • Titre 4 (dispositions relatives aux drogues d'origine biologique).
• Les exigences générales de la PDN pour tous les médicaments biologiques sont énoncées sous les titres suivants de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues :
  • Titre 1 (dispositions générales);
  • Titre 1A (dispositions concernant la licence d'établissement);
  • Titre 2 (bonnes pratiques de fabrication);
  • Titre 4 (dispositions relatives aux drogues d'origine biologique);
  • Titre 8 (dispositions relatives à l'autorisation d'une « drogue nouvelle »).
• Les processus de présentation, délais et frais de traitement, plans de gestion des risques (PGR), déclaration sur les effets indésirables aux médicaments (EIM), étiquetages y compris les monographies de produit (MP) qui s'appliquent aux médicaments biologiques s'appliquent aussi aux médicaments biologiques dérivés de plantes. Se reporter aux principales lignes directrices de Santé Canada (voir la section 7 - annexe A).

2.1.2. Format du Common Technical Document

Santé Canada recommande que les promoteurs présentent leurs renseignements dans le format Common Technical Document (CTD) tant dans le cas de présentations de DEC que de PDN. Pour aider les promoteurs, la présente ligne directrice explique quels renseignements présenter et où les faire figurer dans les modules du CTD.

• La section 2.3 « Renseignements sur la qualité » et la section 2.4 « Renseignements cliniques et non cliniques » de la ligne directrice indiquent dans quels modules du CTD peuvent être incorporées les informations exigées concernant la qualité et les informations cliniques et non cliniques. Il est également acceptable d'inscrire les informations spécifiques à la MCV dans d'autres modules.

  Pour faciliter la consultation, un tableau met en correspondance les sections de la ligne directrice concernant les renseignements sur la qualité et les renseignements cliniques et non cliniques avec les modules du CTD où il est proposé d'inclure ces informations (voir la section 8 - annexe B).

• Il est suggéré de remplir certaines sections du module 3 du CTD « Qualité » pour le matériel biologique de départ (soit du stock à la récolte - la production « en amont ») et la substance médicamenteuse (soit du matériel végétal récolté au produit fini - la production « en aval »). Dans la ligne directrice, la section 2.3 « Renseignements sur la qualité » recommande ces modules du CTD. Il est acceptable d'inscrire les informations spécifiques à la MCV dans d'autres modules que ceux recommandés.

  Pour faciliter la consultation, les sections du module 3 du CTD proposées pour la production en amont et celle en aval sont présentées dans un tableau (voir la section 9 - annexe C).

• Dans le cas de promoteurs qui ont également entrepris des démarches (présentation, demande, ouverture de dossier) auprès d'autres ministères ou organismes du gouvernement du Canada (p. ex., l'ACIA, EC) tel que recommandé à la section 1.4 « Encadrement des médicaments biologiques dérivés de plantes au Canada », il leur est conseillé d'en informer Santé Canada dans la section 1.2.8 du CTD « Autres renseignements sur la demande ».

2.2. Application des bonnes pratiques de fabrication

Les médicaments biologiques dérivés de plantes pourraient être fabriqués sous des conditions diverses, ce qui exigerait des applications spécifiques de bonnes pratiques de fabrication (BPF) et la supervision de Santé Canada à différentes étapes de production, soit :

• Dans un bioréacteur, par exemple la production dans les cellules végétales;
• En isolement, par exemple la production dans les tissus végétaux (p. ex. armoire de végétation) ou la production dans la plante entière cultivée à l'intérieur (p. ex. laboratoire de recherche ou serre);
• En conditions confinées, par exemple la production dans la plante entière cultivée dehors avec des restrictions (p. ex. un champ isolé). Les restrictions peuvent être générales ou viser des espèces en particulier. Elles comprennent des exigences concernant l'isolement reproductif, l'usage de la terre post-récolte, la surveillance du champ, la superficie du champ et l'élimination du matériel végétal.

2.2.1. Cellules végétales cultivées dans des bioréacteurs

Les lignes directrices reconnues et harmonisées à l'échelle internationale portant sur les principes de constitution de banques de cellules, et sur les tests d'innocuité et le contrôle de la qualité s'y rattachant pour la fabrication de médicaments biologiques à partir de substrats de cellules animales peuvent s'appliquer aux plateformes de MCV employant des cellules végétales (voir la section 5.1 - références n^os 1, 2, 3). Toutes les installations et les procédés devraient répondre aux normes de BPF et cette surveillance serait menée par l'IDGPSA et la DPBTG.

2.2.2. Tissus végétaux ou plantes entières cultivés en isolement ou en conditions confinées

La démarche réglementaire pour les plateformes de MCV employant des plantes entières divise le procédé de fabrication en trois grandes phases :

1. la phase de maintenance du stock;
2. la phase « en amont » (du stock à la récolte);
3. la phase « en aval » (du matériel végétal récolté au produit fini).

Aux fins de la présente ligne directrice, cette division en trois phases se fonde sur la façon dont les BPF s'appliquent aux procédés de fabrication de la MCV.

La figure 1 résume l'application des BPF et l'encadrement par Santé Canada des trois phases du procédé de fabrication de médicaments biologiques dérivés de plantes.

Phase de maintenance du stock

La première phase de production de la MCV peut comprendre le stockage et la conservation en banque et/ou en stock des plantes et des vecteurs transgéniques ou non transgéniques servant à amorcer la phase en amont, dans des systèmes d'expression soit transitoire, soit stable.

À cette phase, les matériaux de stock devraient, dans la mesure du possible, être correctement caractérisés et répondre aux normes de type « principes analogues aux BPF » (p. ex., pour l'hôte non transgénique dans des systèmes d'expression transitoire comme une matière première) ou aux normes de BPF (p. ex., pour le stock transgénique) comme elles sont décrites pour les médicaments biologiques fabriqués à l'aide de plateformes conventionnelles (p. ex. cultures cellulaires bactériennes ou animales).

Les lignes directrices reconnues et harmonisées à l'échelle internationale portant sur les considérations en matière de qualité et sur les principes de constitution de banques de cellules et les tests d'innocuité s'y rattachant pour la fabrication de médicaments biologiques à partir de substrats de cellules animales peuvent s'appliquer à la première phase des plateformes de MCV employant des plantes entières (voir la section 5.1 - références n^os 1, 2, 3).

Lorsque possible, la maintenance du stock de matériel de la banque primaire et/ou de la banque de travail s'applique tant aux procédés de production de matériel transgénique stable qu'aux procédés de production de matériel transformé de façon transitoire.

Phase de production « en amont »

Au cours de la deuxième phase de production de la MCV, la plante transgénique est considérée comme du matériel biologique de départ pour le produit intermédiaire en vrac. La phase en amont comprend toutes les opérations de fabrication incluant la culture de végétaux, la récolte et dans certains cas, les étapes de l'extraction initiale. Pour la plupart des systèmes d'expression transitoire, cette phase comprend également la transfection de la plante hôte.

Santé Canada s'attend à ce que les promoteurs encadrent adéquatement ces étapes, conformément à un système de qualité défini fondé sur les notions fondamentales de l'assurance et du contrôle de la qualité et des BPF (p. ex. notions qui sous-tendent le titre 2 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues).

Santé Canada propose d'adapter les exigences de base des BPF (voir la section 5.1 - référence nº 4), lorsque possible, aux procédés en amont de la MCV de façon à obtenir un système qualité défini faisant appel à des « principes analogues aux bonnes pratiques de fabrication ».

Les principes de la surveillance des procédés et de la traçabilité du matériel à chaque étape (assurance de la qualité), de la surveillance du matériel au moyen de tests validés (contrôle de la qualité) et de la production et du contrôle uniformes des matériaux permettant de satisfaire aux normes de qualité (BPF) devraient être mis en application, si possible, dans les procédés de fabrication en amont. Voici des exemples d'application des BPF :

• L'exigence de base des BPF selon laquelle les procédés de fabrication sont clairement définis et contrôlés, de manière à être uniformes et conformes aux spécifications approuvées peut être adaptée à la production en amont en prévoyant des procédés contrôlés pour l'utilisation de pesticides, de mélange terreux, d'eau ou d'engrais ainsi que pour la détermination de la santé des plantes, de leur hauteur, de leur poids ou de toute autre caractéristique associée au développement
• Les concepts de base des BPF peuvent s'appliquer à la phase en amont en adaptant, par exemple, les définitions de « lot de fabrication » et d'« insalubre » (non salubre ou non hygiénique) au contexte de la MCV. Le nettoyage et la construction d'installations dans une serre ne peuvent pas être vus comme une BPF conventionnelle, dans son sens strict, dans un établissement de production de matières biologiques. Cependant, la zone occupée par la serre pourrait être « réglementée, mais non classifiée », expression qui est déjà employée dans les contextes de BPF.
• L'exigence de base des BPF selon laquelle les étapes essentielles des procédés de fabrication et les modifications importantes de ces procédés doivent être validées devrait s'appliquer à la production en amont, c'est-à-dire aux attributs de qualité et aux paramètres critiques des procédés de fabrication.
• Il se peut que les notions entourant les locaux ne puissent être adaptées aux conditions au champ de la production en amont (p. ex. l'article C.02.004 du Règlement sur les aliments et les drogues et les dispositions connexes des lignes directrices et de l'annexe des BPF de Santé Canada [voir la rubrique « Orientation sur les bonnes pratiques de fabrication » à la section 7]).
• L'approche de type « principes analogues aux BPF » s'applique aux banques de semences qui sont maintenues pour les plantes employées dans des systèmes d'expression transitoire. Ces banques de semences ne sont pas entreposées ni soumises à des épreuves comme le sont les semences bactériennes ou virales, mais peuvent être réputées à la hauteur de type « principes analogues aux BPF » en ce qui a trait au contrôle de la qualité.

Les promoteurs devraient démontrer de quelle façon les systèmes de qualité de la production en amont permettent de produire du matériel biologique de départ bien défini pouvant servir à la production en aval selon les BPF. Les méthodes fondées sur des principes analogues aux BPF pour la production en amont devraient être justifiées adéquatement d'un point de vue scientifique et elles devraient respecter les dispositions de l'article C.02.009 du titre 2, partie C, du Règlement sur les aliments et les drogues.

Phase de production « en aval »

La troisième phase de la production de MCV, la phase en aval, comprend tous les procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Elle comprend toutes les étapes de fabrication réalisées dans une installation de fabrication respectant les BPF, de l'extraction de l'ingrédient actif à partir du matériel végétal récolté au produit fini.

Au cours de la phase en aval, les BPF s'appliquent à la fabrication de n'importe quelle forme de produit intermédiaire en vrac du médicament biologique dérivé de plantes ainsi qu'à la fabrication du produit médicamenteux final.

2.3. Renseignements sur la qualité

Les systèmes de production servant à l'expression de la protéine d'intérêt peuvent comprendre des cultures de cellules végétales transgéniques en fermenteur, de tissus végétaux ou de plantes transgéniques entières. Cette section porte sur les médicaments produits dans des plantes entières modifiées par des techniques de bio-ingénierie afin de produire une protéine recombinante. Les principes décrits dans ce document peuvent également s'appliquer aux systèmes de production de cellules ou de tissus génétiquement modifiés provenant de plantes.

Peu importe la méthode d'expression génétique utilisée ou la nature du produit médicamenteux, Santé Canada exige que les présentations de médicaments biologiques fabriqués à l'aide de tels systèmes d'expression d'origine végétale soient bien appuyées par une quantité suffisante de données pour permettre d'évaluer et de déterminer adéquatement la qualité du produit.

2.3.1. Identification et description des plantes

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Une brève description de la plante hôte devrait être fournie, c.-à-d. le nom scientifique, le genre, l'espèce, la sous espèce, le cultivar ou la souche généalogique, le nom commun, ainsi que le nom de l'organisme ayant fait le classement et l'information sur l'identité de l'espèce végétale, y compris les données sur les techniques moléculaires appliquées comme l'analyse des isoenzymes et l'analyse d'empreinte de l'ADN.

Un petit résumé de la biologie reproductive de la plante non modifiée et de ses caractéristiques de croissance devrait être inclus afin d'indiquer au moins le type de plante selon son cycle de croissance (annuelle, pérenne ou bisannuelle), le système de reproduction, le matériel de récolte et le moment de la récolte.

Au cours des étapes de développement du produit, un élément clé pourrait être la sélection de l'espèce végétale employée comme hôte pour la production du produit médicamenteux désiré. Des arguments et des justifications scientifiques devraient être fournis quant à cette sélection. De plus, une évaluation des risques devrait être fournie pour toutes les caractéristiques potentiellement actives sur le plan pharmacologique chez les humains ou nocives pour les humains. Les espèces végétales devraient être évaluées, s'il y a lieu, pour les critères pertinents suivants :

• caractéristiques de croissance et méthode de multiplication des plantes;
• adaptation à la culture routinière;
• susceptibilité ou résistance aux infections par des agents exogènes (p. ex. phytovirus ou viroïdes et champignons);
• modifications post-traductionnelles (p. ex. sites de glycosylation, structure des chaînes de glycanes, absence de modification post-traductionnelle pertinente et spécifique aux cellules animales);
• possibilité d'expression de composés allergènes ou toxiques;
• présence de composés endogènes de la plante hôte ou exogènes pouvant être actifs sur le plan pharmacologique chez les humains ou nocifs pour les humains;
• existence de gènes dans la plante hôte reconnus pour avoir des caractéristiques homologues à celles de gènes pouvant être nocifs pour les humains. Par exemple, les gènes codant des enzymes métaboliques produisant des alcaloïdes, des toxines ou des facteurs antinutritionnels, celles codant des allergènes ayant le pouvoir de provoquer une réponse auto-immune;
• possibilité d'accumulation de n'importe quel contaminant, p. ex. métaux lourds et pesticides.

Toutes les informations relatives à l'évaluation, y compris les données spécifiques et les références bibliographiques, devraient être fournies.

2.3.2. Systèmes d'expression

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Le médicament biologique d'intérêt peut être produit par un système d'expression stable ou transitoire dans la plante entière, dans des cellules ou tissus particuliers de la plante transgénique.

2.3.2.1. Systèmes d'expression stable

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Les systèmes d'expression stables sont généralement créés par le transfert unidirectionnel et l'incorporation d'ADN étranger dans des cellules végétales par la recombinaison de séquences d'ADN spécifiques dans le génome de la cellule, avec persistance du gène et son expression constante dans l'hôte.

Les transformants primaires sont des plantes-mères créés par la première transformation. Les transformants primaires sont généralement le produit d'une série de générations, assurant ainsi une production stable de transformants avec une expression optimale. Les transformants de production sont des plantes transgéniques qui sont cultivées durant le processus de production afin de générer la biomasse dont sera extrait l'ingrédient actif.

Les informations concernant les vecteurs d'expression et les vecteurs utilisés pour élaborer le système de transformation sont fournies selon la ligne directrice Q5B de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 5). Cela devrait inclure l'information détaillée sur le promoteur et le schéma de l'expression du gène d'intérêt qui résulte (p. ex., constitutive par opposition à inductible; expression spécifique au tissu ou à une ou plusieurs phases de développement par opposition à expression ubiquitaire).

Il convient de fournir une description complète de la transformation, sélection, préparation et établissement du ou des transformants primaires et/ou du ou des transformants de production. La description devrait comprendre les informations suivantes :

• renseignements sur le matériel génétique modifié ou incorporé, le cas échéant, nombre de copies, nombre de sites d'intégration (les locus, s'ils sont connus) et la confirmation des séquences nucléotidiques attendues;
• profil de transmission et stabilité de l'hérédité et de l'expression du ou des gènes d'intérêt. Il convient d'appliquer une nomenclature cohérente aux générations de plante et de l'expliquer (p. ex. T1, T2, etc.);
• renseignements concernant les résidus de la transformation (p. ex. des constituants d'Agrobacterium).

2.3.2.2. Systèmes d'expression transitoire

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.6. Élaboration du procédé de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Les systèmes d'expression transitoire n'exigent pas l'intégration stable d'un gène étranger dans le génome de l'hôte. Le matériel génétique inséré n'est habituellement pas intégré dans le génome du récepteur et il est dégradé ou il est dilué par la division cellulaire.

Les informations concernant les vecteurs d'expression et les vecteurs utilisés pour élaborer le système de transfection devraient être produites selon la ligne directrice Q5B de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 5). Cela devrait inclure l'information détaillée sur le promoteur et le schéma de l'expression du gène d'intérêt qui résulte (p. ex., constitutive par opposition à inductible; expression spécifique au tissu ou à une ou plusieurs phases de développement par opposition à expression ubiquitaire).

Il convient de fournir une description complète du mode de transfection et du matériel employés pour établir les procédés aux échelles de développement, clinique et commerciale. La description devrait :

• identifier tout transformant pour l'identification de tout vecteur utilisé pour l'expression transitoire;
• localiser la protéine exprimée avant extraction (y compris le ciblage infracellulaire);
• déterminer l'efficacité de la transfection dans les plantes de production (p. ex. contrôles en cours de fabrication);
• déterminer et qualifier la période d'expression transitoire (en guise de mesure de la constance du procédé);
• préciser la constance du procédé de transfection (qui peut être démontrée par les mesures au point terminal 'du matériel transfecté);
• identifier et quantifier les résidus de la transformation (p. ex. des constituants d'Agrobacterium);
• maintien (p. ex. stockage, limites de la stabilité et requalification) du matériel de transfection (p. ex. vecteurs d'expression).

2.3.2.3. Expression et stabilité génétique à la fin de la phase de croissance

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Il convient, au besoin, de surveiller (par l'évaluation de la morphologie des plantes, des caractéristiques biochimiques, etc.) la fidélité du transgène et son expression durant la production (p. ex. séquence particulière et rendement). Aux étapes ultérieures de la mise au point du produit, tant dans des systèmes d'expression stable que transitoire, le cas échéant, il est conseillé de produire des ensembles complets des données des mesures d'analyse de la stabilité génétique pendant la phase de production en amont.

Il devrait y avoir une corrélation suffisante entre, d'une part, les résultats des analyses de contrôle (activité fonctionnelle ou autre caractéristique déterminante) sur les lots produits à la fin de la phase de développement ou les lots de production et, d'autre part, la stabilité génétique et les spécifications établies pour assurer le contrôle de la qualité.

Les principes généraux énoncés dans la ligne directrice Q5B de l'ICH peuvent être appliqués avec adaptation au système d'expression de la MCV (voir la section 5.1 - référence nº 5).

2.3.3. Création de systèmes de banque

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Les pratiques acceptables de fabrication de médicaments biologiques, quelle que soit la plateforme de production, supposent généralement la création de banques primaires et de banques de travail, pour disposer de matériaux uniformes en quantité suffisante.

Aux fins de la présente ligne directrice, les termes banque primaire (BP) et banque de travail (BT) sont utilisés pour indiquer les sources parentales référencées. Différents matériaux sont mis en banque selon le système d'expression, stable ou transitoire. Par exemple, un système d'expression stable génère des banques composées de matériaux provenant de végétaux transgéniques alors qu'un système d'expression transitoire génère des banques composées de la plante hôte ainsi que de la banque de gènes recombinants et/ou du vecteur recombinant.

Lorsque la plante source (c.-à-d. hôte) est conservée dans d'autres formats (p. ex., semence ou cultures), il pourrait être nécessaire de procéder à une requalification du matériel avant de l'employer dans la production; cela comprend l'identité, la qualité et la stabilité, en indiquant les paramètres.

Ces matériaux devraient être archivés et correctement stockés, afin de maintenir la continuité de l'approvisionnement de matériaux identiques sur plusieurs cycles de production, et afin de disposer du matériel de référence lors du développement du produit.

Il convient de définir les récipients, les lieux et conditions de stockage, la durée de stockage et/ou la date de réanalyse en fonction de la stabilité du matériel en banque.

Il faut mettre en place les mesures de contrôle appropriées (p. ex. les BPF, les analyses en cours de fabrication et, s'il y a lieu, des mesures spécifiques aux plantes) pour la BP et la BT, car ces mesures étayent la plateforme de production et en confortent l'utilité. La pertinence des mesures est démontrée par la constance de la croissance, l'uniformité de la production et l'assurance de la qualité du produit.

Les principes généraux énoncés dans la ligne directrice Q5D de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 3) peuvent être appliqués avec adaptation au système de production de la plante.

2.3.4. Phase de production « en amont » (pré-récolte et récolte)

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

La pré-récolte et la récolte englobent toutes les étapes de culture, de collecte et, dans certains cas, d'extraction initiale effectuées avant réception du matériel biologique de départ à l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse et/ou du produit médicamenteux. Il convient de fournir une description complète et un diagramme annoté décrivant l'enchaînement des étapes de production. On peut se reporter au glossaire de la présente ligne directrice (voir la section 6) ou à la directive de l'ACIA (voir la section 5.1 - référence nº 6).

Il convient de décrire les étapes de propagation et les techniques culturales. Selon la stratégie de culture, la durée du stade de croissance des végétaux devrait être bien définie.

Il convient d'indiquer les facteurs biotiques et abiotiques pouvant être essentiels pour maîtriser la production de l'ingrédient actif prévu et de les étudier au cours de la mise au point du procédé. Il est recommandé de fournir des données sur autant de ces facteurs que possible et de discuter tout effet potentiel qu'ils pourraient engendrer sur les attributs de qualité essentiels du produit. Il faudrait effectuer la surveillance voulue en cours de fabrication et créer, et justifier, les limites et/ou plages opérationnelles. Il est recommandé de produire un énoncé clair, appuyé d'une justification scientifique, si aucun effet n'est attendu ou si aucun effet ne peut être démontré pour les facteurs abiotiques en jeu.

2.3.4.1. Preuve d'un système qualité assurant un contrôle adéquat

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.A.1. annexe - Installations et équipements (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.A.1. annexe - Installations et équipements (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Il est recommandé d'établir un système qualité approprié s'appuyant sur les notions fondamentales d'assurance de la qualité, de BPF et de contrôle de la qualité pour la phase de production en amont. Les promoteurs devraient fournir la preuve que les principes analogues aux BPF sont respectés et précisent les mesures qui ont été mises en œuvre pour produire un matériel biologique de départ bien défini.

Essentiellement, il convient de décrire adéquatement les étapes de la pré-récolte et de la récolte du procédé de fabrication et de les contrôler suffisamment (p. ex. par l'application des contrôles voulus en cours de fabrication et des spécifications).

Cette disposition vise à l'établissement d'un matériel de départ bien défini, caractérisé et bien documenté qui se prête au reste du traitement conformément aux BPF et à la production d'un produit médicamenteux. Les opérations et la documentation devraient être disponibles pour une éventuelle inspection.

2.3.4.2. Stratégie de culture

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Les promoteurs devraient produire une description du stade de croissance des végétaux, y compris l'échelle, la présence d'amendements de terre (p. ex. vermiculite) ou d'autres additifs (p. ex. engrais, facteurs de croissance), les principaux équipements utilisés, les cycles lumière/noirceur, la température, l'humidité et tout autre paramètre important. Il faudrait aussi fournir les contrôles de production, y compris les analyses en cours de fabrication et les paramètres opérationnels, avec les critères d'acceptation des étapes du procédé et les temps de rétention des produits intermédiaires.

2.3.4.3. Transfection (systèmes d'expression transitoire seulement)

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Pour les systèmes d'expression transitoire, il convient de décrire l'étape de la transfection du procédé de fabrication commerciale, y compris la préparation du matériel de transfection et les critères de lancement de la transfection. Il faudrait exercer la surveillance voulue en cours de fabrication et fixer les plages et/ou limites opérationnelles acceptables.

Il est recommandé de quantifier les résidus de la transfection (p. ex. des constituants d'Agrobacterium) et de fixer les plages et/ou limites opérationnelles acceptables, le cas échéant, en indiquant les justifications qui s'imposent.

2.3.4.4. Surveillance et protection de la santé des végétaux

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Les maladies des cultures peuvent non seulement entraîner une quantité importante d'agents phytopathogènes dans un matériel récolté, et donc générer des contaminants, mais aussi altérer l'expression et la structure du produit médicamenteux. Les conditions de stress auxquelles sont soumises les plantes peuvent aussi altérer la qualité de la protéine d'intérêt.

Le système de contrôle de la qualité devrait comprendre des procédures pour suivre l'état de santé des plantes, pour déclencher des investigations et pour définir les mesures prises pour régler ces problèmes.

2.3.4.5. Récolte (critères de lancement de la récolte, et contrôles du personnel, des équipements et des installations)

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

La récolte suppose des critères bien définis pour son lancement, par exemple le stade de développement ou la maturité des végétaux. Il est recommandé d'employer un équipement réservé à cette fin pour récolter le matériel végétal. Si l'équipement sert à d'autres usages, il faudrait documenter ceux-ci et indiquer s'il y a contact avec d'autres matières végétales. Il convient de bien nettoyer l'équipement à l'aide de techniques validées.

Il est recommandé de bien définir et justifier la taille des lots du matériel récolté et de produire une description du système de numérotation des lots, y compris tout groupement de récoltes ou de produits intermédiaires.

La traçabilité de chaque lot de fabrication au matériel originellement utilisé de la BP ou la BT est essentielle, et il faudrait décrire le mécanisme établi pour l'assurer.

Les promoteurs sont invités à faire l'extraction initiale à partir du matériel végétal conformément aux BPF. Quel que soit l'endroit où s'effectue l'extraction initiale, il faudrait enlever tous les produits chimiques employés durant le lavage et/ou l'extraction, comme les désinfectants ou les composés organiques volatils, au cours des étapes de la production en aval, conformément à la ligne directrice Q3C(R5) de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 7).

2.3.4.6. Stratégie d'isolement, nettoyage et procédures de conversion

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.A.1. Installations et équipements (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

Il convient de s'attaquer au risque de la contamination croisée des ingrédients actifs et de le limiter au moyen de stratégies adéquates. Pour autant que des procédures de conversion validées soient mises en œuvre, il est possible de cultiver d'autres végétaux à des endroits ou avec un équipement servant à la production de médicaments biologiques dérivés de plantes. Il faudrait démontrer l'efficacité des procédures de nettoyage des résidus, y compris les contaminants de traitement des récoltes, les sous-produits et/ou les agents de nettoyage, ainsi que la maîtrise des contaminants microbiens potentiels.

2.3.4.7. Système récipient-fermeture et conditions et durée de stockage du matériel biologique de départ

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.6. Système récipient-fermeture (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.7. Stabilité (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

S'il est prévu de stocker les matières premières récoltées avant de poursuivre le traitement, d'autres informations sont requises :

• pour montrer que le système récipient-fermeture et ses composants conviennent à l'usage prévu;
• pour décrire les conditions de stockage (température, humidité, volume, densité, durée, etc.);
• pour indiquer la maîtrise voulue des facteurs pouvant altérer la stabilité, y compris la capacité de soutenir la croissance de microorganismes, la teneur résiduelle en terre, la présence de matières étrangères, d'insectes, de vermine, etc.;
• validation des temps de rétention en fonction (i) des propriétés physicochimiques générales du médicament et (ii) de toutes les propriétés du médicament dont il est raisonnable de croire qu'elles joueront sur la stabilité et la qualité du matériel.

Il est recommandé de stocker les matières premières dans des conditions garantissant que les processus de décomposition n'élèvent pas la concentration de contaminants au-dessus des limites fixées ni n'altèrent la substance médicamenteuse, le produit intermédiaire ou le produit fini.

2.3.5. Phase de production « en aval » (post-récolte)

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.6. Élaboration du procédé de fabrication (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

La stratégie post-récolte globale devrait viser au contrôle régulier de la qualité de chaque lot d'ingrédient actif produit, et garantir l'uniformité d'un lot de fabrication à l'autre. Elle devrait tenir compte des variations inhérentes à la production fondée sur des végétaux.

2.3.5.1. Transport du matériel en vue du traitement

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Il est conseillé d'établir les conditions de transport qui préviennent toute altération des caractéristiques physiques du matériel récolté et/ou de la puissance et/ou de la pureté de l'ingrédient actif, selon le cas. Des procédures opératoires normalisées et des registres relatifs à l'expédition et à la réception devraient être disponibles, conformément aux lignes directrices des BPF de Santé Canada. Il convient de vérifier la correspondance entre les quantités de matériel après la récolte ou l'extraction initiale et à l'arrivée à l'installation de traitement.

2.3.5.2. Définition du lot de fabrication

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Il est recommandé de fournir la définition des lots de fabrication et de décrire les dispositions pour assurer la traçabilité de chaque lot jusqu'au matériel d'origine mis en banque. Il faudrait définir les critères et les dispositions pour tout groupement de récoltes, de produits intermédiaires (p. ex. extrait initial, extrait final, produit intermédiaire, substance médicamenteuse) ou de produits finaux.

Le cas échéant, il faudrait fixer les limites des contrôles en cours de fabrication et établir les spécifications pour les attributs essentiels de qualité qui ont été choisis.

2.3.5.3. Procédé de purification et contrôles en cours de fabrication

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.2. Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.3. Contrôle des matériaux (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Le matériel récolté, l'extrait initial ou l'extrait final employé pour amorcer les étapes post-récolte à l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse est considéré comme le matériel biologique de départ. Il convient d'analyser chaque lot du matériel biologique de départ, qui respecte les spécifications établies, avant de l'utiliser dans la transformation et la purification ultérieures en substance médicamenteuse. Par exemple, on peut faire la preuve de la constance de la phase de fabrication en amont par la récupération du matériel (détermination du rendement).

Il convient de fournir une description complète et un diagramme annoté décrivant l'enchaînement des étapes de production qui comprennent les méthodes de fabrication actuelles pour l'extraction, la concentration, la purification, la formulation et le remplissage.

Il est recommandé aux promoteurs de fournir une description de tout substitut ou de toute variante de la méthode de fabrication, notamment le contexte d'utilisation et la justification (y compris les renvois aux documents pertinents). Les rapports de développement et de validation du procédé de fabrication, de comparabilité du produit, etc., devraient être fournis le cas échéant.

Compte tenu de la possibilité d'une variabilité inhérente à la culture de plantes entières, il faudrait accorder une attention particulière à démontrer la robustesse des procédés de production. Comme dans le cas des produits médicamenteux issus de la biotechnologie, il convient de décrire dans le détail, de justifier et de valider les méthodes employées pour purifier le produit, les contrôles en cours de fabrication (plage de rendement à prévoir) et les spécifications (p. ex., pureté, puissance, mycoplasme, charge microbienne et virus adventice).

Il est recommandé d'évaluer les possibles impuretés ou contaminants provenant de la plante et du procédé de production (p. ex. protéines de la cellule hôte, ADN, métabolites végétaux, endotoxines, herbicides, engrais et mycotoxines). Il faudrait prendre soin de documenter les contaminants pouvant copurifier avec le matériel voulu, et tous éléments susceptibles de mettre en péril l'innocuité de celui-ci (p. ex., de susciter une hypersensibilité, une immunogénicité et une toxicité).

Il convient de mettre en évidence la capacité du procédé de purification d'éliminer les impuretés et les contaminants et d'établir les facteurs globaux de réduction des impuretés, ainsi que les facteurs de réduction pour chaque étape de la purification. Lorsque cela est nécessaire, il faudrait augmenter les concentrations d'impuretés et de contaminants (c.-à-d. dopage) par rapport à celles attendues en cours de production normale afin d'étudier la robustesse du procédé pour éliminer ces impuretés et contaminants.

2.3.5.4. Uniformité de la production

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4.4. Analyses des lots de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.S.4.4. Analyses des lots de fabrication (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Il convient de faire la preuve de l'uniformité d'un lot de fabrication à un autre. Pour ce faire, il faudrait obtenir des résultats qui respectent les critères d'acceptation établis et qui sont statistiquement justifiés des lots de matériel de récolte, de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux fabriqués de façon consécutive en employant des cultures consécutives ou toute autre méthode acceptable de validation du procédé (voir la section 5.1 - références n^os 8, 9, 10, 11).

Les mesures d'analyse des lots de fabrication devraient mettre suffisamment en évidence la sécurité et la constance des procédés de culture et de purification pour la production d'un médicament biologique dérivé de plantes.

2.3.6. Impuretés et le potentiel pour l'allergénicité

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4. Contrôle de la substance médicamenteuse (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Il est recommandé de caractériser la substance médicamenteuse pour établir un profil complet de qualité selon les méthodes qui conviennent et conformément aux lignes directrices et pharmacopées actuelles et aux exigences en vigueur de Santé Canada.

2.3.6.1. Impuretés potentielles liées au produit

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.3. Caractérisation (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.7. Stabilité (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

La caractérisation des impuretés liées au produit devrait s'effectuer au moyen des méthodes appropriées.

Par exemple, la caractérisation devrait comprendre la détermination de la composition en monosaccharides, l'analyse des oligosaccharides libérés de la protéine (p. ex. détermination des structures antennaires, cartographie) et des oligosaccharides associés à la protéine (p. ex. glycosylation par site, répartition des glycoformes). Il convient de déterminer l'effet de la glycosylation de la protéine sur l'immunogénicité, l'activité, et la demi-vie in vivo de la protéine d'intérêt.

La caractérisation comprend aussi l'analyse des modifications post-traductionnelles autre que la glycosylation (p. ex. acétylation, phosphorylation et ajout de lectines, lipides, polyphénols). Il y a lieu d'accorder une attention particulière aux fractions ou motifs inconnus dans les protéines humaines naturelles. Lorsqu'on observe ces fractions ou motifs, il convient de les mettre en évidence, de documenter les stratégies appliquées pour les surveiller ou les éliminer au cours de la purification et de présenter des résultats adéquats.

S'il y a un degré inhérent d'hétérogénéité structurelle, par exemple en raison de la présence de formes ayant subi des modifications post-traductionnelles, il est recommandé de définir le profil d'hétérogénéité. Il est aussi recommandé de définir l'effet de la culture, de la récolte, du traitement post-récolte et du stockage sur le profil d'hétérogénéité de l'ingrédient actif. Cet effet décidera de l'ensemble de contrôles et de spécifications à établir pour le produit médicamenteux, y compris des paramètres de stabilité.

2.3.6.2. Impuretés potentielles liées au procédé

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4.1. Spécifications (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

La caractérisation des impuretés liées au procédé s'effectue au moyen des méthodes appropriées. Les impuretés comprennent entre autres ce qui suit :

• protéines végétales autres que la protéine qu'exprime le transgène (p. ex. lectines);
• protéines fonctionnelles spécifiques (p. ex. protéases);
• ADN de la plante et du vecteur d'expression transitoire;
• métabolites secondaires comme les alcaloïdes ou les glycosides endogènes chez les plantes de production transgénique.

En particulier, il convient de vérifier la présence d'impuretés liées au procédé provenant des matières suivantes :

• des matières employées dans la production et la purification (y compris la terre, les engrais, les pesticides, les solvants, les matières associées à la chromatographie qui sont lessivées des colonnes, etc.);
• des matières (chimiques, biochimiques, microbiennes et/ou biologiques) pouvant avoir été introduites accidentellement au cours de la production et de la purification (endotoxines, aflatoxines et autres mycotoxines, métaux toxiques, etc.).

Il est conseillé aux promoteurs de déterminer la quantité résiduelle des impuretés potentielles liées au procédé dans le matériel végétal quand il est récolté et qui pourraient se retrouver dans le produit médicamenteux final. Les estimations quantitatives touchant le procédé de production devraient se fonder sur des conditions réalistes et les scénarios les plus défavorables.

2.3.6.3. Allergénicité potentielle des impuretés liées au produit ou au procédé

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation du procédé (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4.1. Spécifications (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Les systèmes de production des végétaux peuvent contenir un certain nombre de métabolites secondaires (caroténoïdes, phytostérols, saponines, glucosinolates, flavonoïdes, phytoestrogènes, inhibiteurs de protéases, terpènes, sulfures et acides phytiques) ainsi que des protéines de la cellule hôte, des graisses et des glucides variés pouvant affecter le produit médicamenteux d'un risque potentiel d'allergénicité ou d'autre effet nocif.

Le procédé de purification devrait permettre d'éliminer suffisamment d'impuretés pour en abaisser la teneur à un niveau acceptable. Lorsque les méthodes de production ne permettent pas d'éliminer toutes les impuretés (présence déterminée quantitativement ou avérée) dans le produit final, il convient d'effectuer une analyse d'évaluation des risques. Pour tout allergène possible, il faudrait en estimer la quantité par dose thérapeutique du produit médicamenteux. Il y a lieu d'accorder une attention particulière aux composés dont la structure glycanique présente des différences particulières causées par des différences dans l'élaboration des N-glycanes humains et végétaux (présence de résidus de β(1,2)-xylose en position bissectrice et de α(1,3)-fucose du noyau). Il faut étayer le profil des effets bénéfiques par des données cliniques et/ou non cliniques qui permettent de juger de l'incidence et de la gravité de la présence de ces impuretés.

La pertinence des tests pour la détection des composés allergènes possibles et l'analyse quantitative des impuretés est déterminée en fonction du choix des paramètres et de la validation des méthodes qui sont soumis.

2.3.6.4. Gestion des risques

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.3.2. Impuretés (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Si nécessaire, les quantités de toutes les impuretés résiduelles liées au produit ou au procédé devraient être contrôlées au moyen des critères d'acceptation spécifiés en cours de fabrication et au moment de libérer les lots, et on les surveille pour définir les tendances.

Il faut effectuer une analyse des risques pour déterminer l'innocuité, lorsque nécessaire.

Les promoteurs devraient par ailleurs préciser la quantité maximale de résidus de pesticides ou de résidus majeurs de métabolites de pesticides présents dans le produit médicamenteux final, et justifier l'innocuité de ces limites dans le contexte de l'usage indiqué du médicament. D'autres études précliniques peuvent être nécessaires quand un résidu d'impureté dans le produit médicamenteux final en menace l'innocuité.

2.3.7. Élaboration du processus de fabrication

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.6. Élaboration du procédé de fabrication (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)

La description de la ou des modifications apportées à la fabrication des lots de substance médicamenteuse fournie à l'appui de la présentation (p. ex. études cliniques ou non cliniques) comprend les modifications apportées à la production en amont ou en aval ou aux équipements essentiels. Les modifications apportées à la phase de production en amont concernent, par exemple, la technique de culture des plantes, les amendements de terre ou l'échelle de fabrication. Il convient d'expliquer la raison de la modification et d'apprécier l'importance de la modification par l'évaluation de son incidence possible sur la qualité (p. ex. activité biologique, profil des impuretés) de la substance médicamenteuse (et/ou du produit intermédiaire, le cas échéant). S'il s'agit d'une modification jugée importante, il est recommandé de fournir les données d'analyses comparatives des lots de fabrication pertinents de la substance médicamenteuse pour déterminer l'effet sur la qualité de la substance médicamenteuse (pour obtenir des précisions, voir la ligne directrice Q6B de l'ICH, section 5.1 - référence nº 13). Il convient d'expliquer les données, notamment de justifier le choix des analyses et d'évaluer les résultats. Le cas échéant, les analyses employées pour évaluer l'effet des modifications de la fabrication de la ou des substances médicamenteuses et du ou des produits médicamenteux correspondants peuvent comprendre aussi des études cliniques et non cliniques, au cas par cas.

2.3.8. Essais pour mise en circulation et limites spécifiées

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4.1. Spécifications (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.S.4.5. Justification des spécifications (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)
  • 3.2.P.4.1. Spécifications
  • 3.2.P.5.6. Justification des spécifications

Le profil de qualité complet, avec les essais pour mise en circulation et les limites spécifiées, devrait respecter les lignes directrices actuelles, les pharmacopées et les exigences en vigueur de Santé Canada, p. ex. la ligne directrice Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (produits biologiques) (voir la section 5.1 - référence nº 12).

Le choix des essais à inclure dans les spécifications devrait être fait conformément à la ligne directrice Q6B de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 13) et se fonder sur la caractérisation complète du médicament biologique.

Il est conseillé de décrire la justification retenue pour établir les critères d'acceptation. Chaque critère devrait être justifié d'après les données de caractérisation et les données obtenues des lots utilisés dans les études cliniques et/ou non cliniques.

2.3.9. Contrôle des agents contaminants adventices et endogènes

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 3 du CTD :
  • 3.2.A.2. Évaluation de l'innocuité des agents adventices (sous-section - en amont - matériel biologique de départ)
  • 3.2.A.2. Évaluation de l'innocuité des agents adventices (sous-section - en aval - substance médicamenteuse)

Les promoteurs devraient présenter une analyse des risques de la présence potentielle d'agents viraux et non viraux endogènes et adventices, y compris ceux issus du système d'expression végétale, dans l'ingrédient actif. Lorsque cela est pertinent, d'après cette analyse, les promoteurs proposent une stratégie intégrée par étapes qui garantit de façon fiable l'innocuité de chaque lot de fabrication du produit médicamenteux.

Le cas échéant, les stratégies efficaces comprennent entre autres les mesures qui suivent :

• contrôles et tests du matériel de départ, des matières premières, des réactifs et des excipients;
• barrières (isolement) dressées aux étapes agricoles (culture, récolte, traitement post-récolte) et destinées à prévenir l'entrée accidentelle du matériel ou d'agents exogènes;
• essais in vitro et in vivo pour démontrer l'absence d'agents endogènes et adventices aux étapes critiques de production (p. ex. matériel récolté et vrac traité);
• procédures validées d'élimination ou d'inactivation des virus et viroïdes. Pour plus de précisions, se reporter à la ligne directrice Q5A(R1) de l'ICH (voir la section 5.1 - référence nº 14).

Questions relatives à l'encéphalopathie spongiforme transmissible

Il est conseillé aux promoteurs d'employer du matériel exempt d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) lors de la production du médicament biologique dérivé de plantes.

Si les substances médicamenteuses ou produits médicamenteux sont fabriqués à l'aide de réactifs obtenus de sources susceptibles de transmettre des agents d'EST (p. ex. de ruminants), il y a lieu de fournir les informations et preuves disponibles de tout risque potentiel d'EST (p. ex. nom du promoteur, espèce et tissus dont est le matériel est un dérivé, pays d'origine des animaux sources, usage du matériel et acceptation antérieure) (voir la section 5.1 - référence nº 15). Pour l'instant, l'emploi du certificat de conformité de la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM) est acceptable à l'égard des matières premières, matériaux auxiliaires et réactifs susceptibles de transmettre des agents d'EST (voir la section 5.1 - référence nº 16). Les promoteurs sont invités à communiquer avec Santé Canada pour obtenir plus de précisions.

2.4. Renseignements non cliniques et cliniques

2.4.1. Renseignements non cliniques

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 4 du CTD :
  • 4.2. Rapports des études
  • 4.2.3. Toxicologie
  • 4.2.3.7. Autres études de toxicité (si disponibles)

L'évaluation non clinique joue un rôle important dans la mise au point des médicaments biologiques dérivés de plantes. Les lignes directrices qui existent concernant la mise au point et l'évaluation précliniques de médicaments biologiques fabriqués par d'autres systèmes de production peuvent s'appliquer aux médicaments biologiques dérivés de plantes (voir la section 5.2 - références n^os 17, 20, 21, 23). En général, il y a lieu de faire la démonstration des données de validation de principe in vitro et/ou in vivo. Les études d'innocuité devraient définir les effets pharmacologiques et toxicologiques, non seulement avant le lancement des études humaines, mais durant la mise au point clinique. La portée des études non cliniques est déterminée par les attributs connus du produit médicamenteux, dont le matériel génétique du donneur, la plante hôte et l'étendue de l'expérience clinique de produits médicamenteux comparables. Il est recommandé aux promoteurs de communiquer rapidement avec Santé Canada pour convenir des besoins et du type d'essais non cliniques.

Parmi les autres aspects à prendre en considération concernant l'étude non clinique des médicaments biologiques dérivés de plantes, il y a l'évaluation de l'allergénicité, l'immunogénicité et les impuretés potentiellement nocives.

2.4.1.1. Toxicité

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 4 du CTD :
  • 4.2.3. Toxicologie

L'évaluation non clinique de la toxicité de médicaments biologiques dérivés de plantes devrait être analogue à celle des médicaments biologiques fabriqués par d'autres systèmes de production. Les promoteurs sont invités à consulter les lignes directrices pertinentes concernant les renseignements non cliniques qui sont indiquées à la section 2.4.1 plus haut. Cela dit, il faudrait accorder une attention particulière aux toxiques, agents pathogènes, pesticides (insecticides, herbicides et fongicides), métabolites de pesticide dans la plante, engrais, métaux lourds, facteurs antinutritionnels et allergènes.

D'autres études précliniques peuvent être nécessaires quand un résidu d'impureté (p. ex. pesticides et leurs métabolites) dans le produit médicamenteux final en menace l'innocuité, en particulier dans les médicaments administrés par voie parentérale, et pour ceux qui peuvent inclure administration à doses répétées et à long terme. Si on sait que la plante hôte contient des toxiques (p. ex. inhibiteurs de la protéase, agents hémolytiques, neurotoxines et cancérogènes), il est fortement recommandé d'effectuer des essais in vitro et des essais chez les animaux pour démontrer que les concentrations de toxiques dans le produit médicamenteux final sont dans les plages sans danger. Dans les études animales, les modèles animaux appropriés devraient être choisis. L'insertion du transgène peut influer sur l'expression de toxines végétales ou d'autres protéines de l'hôte. Cet aspect devrait faire l'objet d'études de toxicité. Les promoteurs devraient également évaluer la présence et la quantité de métaux lourds (voir la section 2.3 au sujet des renseignements sur la qualité à présenter), et tout risque potentiel pour la santé humaine.

Il convient de mener des études d'immunotoxicité pour évaluer le potentiel immunotoxique des médicaments biologiques dérivés de plantes, si une cause de préoccupation est décelée.

2.4.1.2. Immunogénicité

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans les sections suivantes du module 4 du CTD :
  • 4.2.3.7. Autres études de toxicité (si disponibles)

L'analyse de l'immunogénicité des médicaments biologiques dérivés de plantes devrait être menée conformément aux orientations établies (voir la section 5.2 - référence nº 17). Les promoteurs devraient accorder une attention particulière aux modifications post-traductionnelles propres aux systèmes d'expression végétale, par exemple, la présence de xylose dans les glycoprotéines, et à leur effet sur l'immunogénicité.

2.4.1.3. Allergénicité

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans la section suivante du module 4 du CTD :
  • 4.2.3.7. Autres études de toxicité (si disponibles)

Il peut s'introduire dans le produit médicamenteux final des allergènes provenant de la plante hôte ou du procédé de production (p. ex. la contamination accidentelle par des moisissures, par les squames ou déjections des animaux ou par les acariens détriticoles imputable aux conditions au champ ou aux conditions de stockage). Les promoteurs devraient évaluer le besoin d'analyser l'allergénicité de chaque produit au cas par cas. Ainsi, si un vaccin est produit dans la plante hôte susceptible de contenir un allergène potentiel et que le vaccin est adjuvanté dans le but de renforcer la réaction immunitaire, le risque que le produit soit allergène pourrait être plus grand.

Si la plante hôte est une source connue d'allergènes, il est recommandé aux promoteurs d'effectuer les analyses d'allergénicité appropriées. Il faudrait évaluer les effets éventuels des modifications spécifiques au végétal sur l'allergénicité du produit médicamenteux prévu.

Les promoteurs devraient évaluer les déterminants allergènes du produit médicamenteux final. Par exemple, l'allergénicité du médicament peut être défini par des essais faisant appel à des sérums tirés de patients allergiques aux matières premières.

2.4.2. Renseignements cliniques

• Recommandation - Faire figurer les renseignements dans le module 5 du CTD :
  • 5. Rapports d'études cliniques

Pendant la mise au point de médicaments biologiques dérivés de plantes, il est fortement recommandé aux promoteurs de consulter la ou les lignes directrices actuelles touchant l'innocuité et l'efficacité qui ont déjà été établies pour d'autres systèmes de production (voir la section 5.2 - référence nº 24). L'activité pharmacologique des médicaments biologiques dérivés de plantes devrait être adéquatement caractérisée dans les études cliniques.

Il est fortement recommandé au promoteur de communiquer rapidement avec Santé Canada pour convenir des renseignements à présenter pour un produit donné.

Les glycoprotéines produites dans les plantes ont des déterminants glucidiques particuliers, comme le xylose et l'α(1,3)-fucose, qui ne se trouvent pas chez les mammifères. L'immunogénicité des glycoprotéines dérivées de MCV devraient être abordée dans les études chez l'humain, y compris les études d'immunogénicité et de pharmacocinétique/pharmacodynamique (PC/PD), lorsqu'il y a lieu.

La constance du produit fini, des doses et le régime posologique particulier devraient être établis.

Comme c'est le cas avec d'autres médicaments biologiques nouveaux, il est recommandé de présenter un plan de gestion des risques (PGR) après commercialisation, incluant des plans pour un suivi à plus long terme de l'efficacité et de l'innocuité des médicaments chez les patients.

3. Pour nous joindre - Demandes de renseignements au sujet des présentations de médicaments, d'effets indésirables aux médicaments et aux inspections

Prière de communiquer les questions et demandes de renseignements concernant la ligne directrice aux services suivants de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada (DGPSA-SC) :

3.1. Exigences relatives à la présentation

• Bureau des affaires réglementaires

3.2. Déclaration des effets indésirables aux médicaments

• Programme Canada Vigilance

3.3. Licences d'établissement et inspections BPF

• Unité d'inspection des bonnes pratiques de fabrication des médicaments

3.4. Questions ou commentaires d'ordre général au sujet de la présente ligne directrice

• Bureau de la politique et de la collaboration internationale

Veuillez prendre note que les informations étaient exactes au moment de la rédaction, mais que des changements ont pu se produire depuis.

4. Pour nous joindre - Autres demandes de renseignements

4.1. Environnement Canada et Santé Canada - Programme des substances nouvelles

• Programme des substances nouvelles

4.2. Agence canadienne d'inspection des aliments

• Bureau de la biosécurité végétale
• Section des aliments du bétail

4.3. Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire

• Service de renseignements sur la lutte antiparasitaire

4.4. Agriculture et Agroalimentaire Canada

• Agriculture et Agroalimentaire Canada

4.5. Industrie Canada

• Direction du secteur pharmaceutique

4.6. Ressources naturelles Canada

• Ressources naturelles Canada
  Service canadien des forêts
  Division des sciences forestières
  Direction du programme des sciences
  580, rue Booth
  Ottawa (Ontario)
  K1A 0E4
• Téléphone : 613-947-9024
  Télécopieur : 613-947-9035

Veuillez prendre note que les informations étaient exactes au moment de la rédaction, mais que des changements ont pu se produire depuis.

5. Références

1. International Conference on Harmonisation (ICH); Q7 Guideline - Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients
2. Santé Canada; Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, drogues biologiques (GUI-0027)
3. ICH; Q5D Guideline - Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for the Production of Biotechnological/Biological Products
4. Santé Canada; Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001)
5. ICH; Q5B Guideline - Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products
6. Agence canadienne d'inspection des aliments; Directive Dir2000-07 : La conduite d'essais de recherche au champ en conditions confinées de végétaux à caractères nouveaux au Canada
7. ICH; Q3C(R5) Guideline - Impuretés: Guideline for Residual Solvents
8. ICH; Q8(R2) Guideline - Pharmaceutical Development
9. ICH; Q9 Guideline - Quality Risk Management
10. ICH; Q10 Guideline - Pharmaceutical Quality System
11. ICH; Q11 Guideline - Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)
12. Santé Canada; Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (produits biologiques)
13. ICH; Q6B Guideline - Spécificationss: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products
14. ICH; Q5A(R1) Guideline - Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin
15. Organisation mondiale de la santé (OMS / WHO); WHO Guidelines on Transmissible Spongiform Encephalopathies in relation to Biological and Pharmaceutical Products
16. Agence européenne des médicaments (EMA); Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMA/410/01 rév. 3 - juillet 2011)
17. ICH; S6(R1) Guideline - Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
18. Santé Canada, site Web, Sécurité des produits de consommation - Pesticides et lutte antiparasitaire
19. Santé Canada, site Web, Sécurité des produits de consommation - Pesticides et lutte antiparasitaire - Pour le public - Protéger votre santé et l'environnement - Pesticides et aliments - Limites maximales de résidus pour pesticides
20. ICH; M3 Guideline - Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals
21. Organisation mondiale de la santé (OMS / WHO); WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines
22. Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) sur le site Web de Santé Canada
23. Lignes directrices de l'ICH de la série Innocuité (préfixée S pour Safety) sur le site Web de Santé Canada
24. Lignes directrices de l'ICH de la série Efficacité (préfixée E pour Efficacy) sur le site Web de Santé Canada

5.1. Références concernant les renseignements sur la qualité

Ce groupe de références comprend les références 1 à 16.

5.2. Références concernant les renseignements non cliniques et cliniques

Ce groupe de références comprend les références 17 à 24.

6. Glossaire

6.1. Acronymes

AAC

Agriculture et Agroalimentaire Canada

ACIA

Agence canadienne d'inspection des aliments

ARLA

Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire

BBV

Bureau de la biosécurité végétale

BECSN

Bureau de l'évaluation et du contrôle des substances nouvelles

BP

banque primaire

BPF

bonnes pratiques de fabrication

BT

banque de travail

CTD

Common Technical Document

DEC

demande d'essai clinique

DGSESC

Direction générale de la santé environnementale et de la sécurité des consommateurs

DPBTG

Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques

DPSC

Direction des produits de santé commercialisés

EC

Environnement Canada

EIM

effets indésirables aux médicaments

EMA

Agence européenne des médicaments

ESP

évaluation sur place

EST

encéphalopathie spongiforme transmissible

FDA

Food and Drug Administration aux États Unis

IC

Industrie Canada

ICH

International Conference on Harmonisation

IDGPSA

Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments

LAD

Loi sur les aliments et drogues

MCV

moléculture végétale

MP

monographie de produit

PC/PD

pharmacocinétique/pharmacodynamique

PDN

présentation de drogue nouvelle

PGR

plan de gestion des risques

PIA

Programme d'innovation en agriculture

PIV

produit intermédiaire en vrac

PSN

produit de santé naturel

RAD

Règlement sur les aliments et drogues

R-D

recherche et développement

RNCan

Ressources naturelles Canada

SC

Santé Canada

UEE

Unité d'évaluation environnementale

USP

United States Pharmacopoeia

VCN

végétal à caractère nouveau

6.2. Définitions

Agent adventice ( adventitious agent)

Microorganisme (p. ex. bactéries, champignons, mycoplasmes, rickettsies, protozoaires, parasites, agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), particules virales) ou substitut étranger tel que défini par le United States Food and Drug Administration (FDA) et le United States Pharmacopoeia (USP) (p. ex. contaminant chimique ou biochimique) ayant été introduit par inadvertance dans le procédé de fabrication d'un médicament biologique, et exigeant donc des tests in vivo non spécifiques, des tests in vitro non spécifiques, des tests biochimiques et moléculaires non spécifiques ou des tests moléculaires spécifiques.

Agent endogène ( endogenous agent)

Agent inhérent à la cellule hôte, qui d'origine, est produit ou se développe dans une cellule, un tissu ou un organisme, qui a intégré de l'ADN dans le chromosome de la cellule hôte, exprimé dans la lignée cellulaire (transmis) ou non (pouvant inclure des virus à ARN, etc.).

Agent exogène ( extraneous agent)

Agent qui devrait être extérieur au traitement d'un matériel ou d'un composé, ou étranger au produit final, et qui est lié à ou provient d'un autre matériel ou composé vraisemblablement introduit par des moyens auxiliaires.

Banque de travail (BT) ( working bank)

Multiplication des cellules d'une partie de la banque primaire et qui sert à amorcer la fabrication de chacun des lots de production.

Banque primaire (BP) ( master bank)

Collection de semences de végétaux, de plantes entières ou de parties de celles-ci, de tissus, de cellules ou de vecteurs dont la composition génétique est homogène et qui peuvent renfermer un génome modifié à la suite de l'insertion d'un ou de plusieurs gènes (c.-à-d., une plante hôte transgénique) ou ne pas renferme un génome modifié (c.-à-d., une plante hôte nontransgénique).

Conditions confinées ( confinement)

Restrictions destinées à minimiser l'exposition du végétal génétiquement modifié à l'environnement. Par exemple, ces conditions confinées incluent, mais ne sont pas limitées à un isolement reproductif, une surveillance du lieu, et des restrictions d'utilisation du sol après la récolte. (Définition légèrement modifiée d'après la directive Dir2000-07 : La conduite d'essais de recherche au champ en conditions confinées de végétaux à caractères nouveaux au Canada de l'Agence canadienne d'inspection des aliments.)

Contaminant ( contaminant)

Substance ordinairement absente d'un matériel, d'un composé ou de l'environnement; impureté ou agent adventice, mais non un agent endogène, qui peut avoir un effet indésirable.

En amont (phase de production) ( upstream)

S'entend des étapes de fabrication de la MCV qui comprennent la culture et la croissance des plantes. Ces premières étapes englobent toutes les étapes de pré-récolte et de récolte, sauf pour la production des stocks (matériel en banque).

En aval (phase de production) ( downstream)

S'entend des étapes de fabrication des substances médicamenteuses et produit médicamenteux, du matériel végétal récolté et de l'extrait initial au produit médicamenteux final, qui s'effectuent dans une installation de fabrication astreinte aux BPF.

Encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ( transmissible spongiform encephalopathies (TSE))

Terme qui regroupe les maladies neurodégénératives causées par des prions chez les humains et les animaux qui produisent une dégénérescence spongieuse du cerveau. Par exemple, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), la maladie débilitante chronique (MDC), l'encéphalopathie spongiforme féline, l'encéphalopathie transmissible du vison et la tremblante sont les maladies à prion qui attaquent les animaux. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, l'insomnie familiale fatale et le kuru sont les maladies à prion qui attaquent les humains.

Génétiquement modifié ( genetically engineered)

S'entend d'une plante ou partie de celle-ci qui contient une construction d'acide nucléique recombinant (ARN ou ADN) exprimée de façon stable ou transitoire.

Impurité ( impurity)

Substance pouvant apparaître au cours de la synthèse, de la purification et du stockage, considérée comme étant étrangère à la composition chimique du matériel ou du composé voulu et comme altérant celui-ci (p. ex. formes polymorphes, impuretés énantiomériques). Consulter aussi la ligne directrice Q3A(R2) de l'ICH ( Impuretés in New Drug Substances), qui explique les aspects de chimie et d'innocuité des impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses, les impuretés étant (1) des impuretés organiques, liées soit au procédé soit au médicament (matériel de départ, sous-produits, intermédiaires, produits de dégradation, réactifs, ligands, catalyseurs), (2) des impuretés inorganiques (réactifs, ligands, catalyseurs, métaux lourds et autres métaux résiduels, sels et autres matériaux de procédé) ou (3) des solvants résiduels (liquides organiques ou inorganiques employés dans le cadre de la fabrication de substances médicamenteuses ou d'excipients).

Isolement ( containment)

Dispositif qui empêche le matériel génétique de se disséminer dans l'environnement et/ou qui isole une ou plusieurs étapes du procédé de fabrication (y compris les étapes de la culture des plantes et de la récolte) afin d'empêcher la contamination du produit, ou du personnel, à partir des autres étapes du procédé de fabrication.

Locus ( locus, plural - loci)

Endroit précis de l'insert dans l'ADN de la plante hôte.

Maintenance du stock ( stock maintenance)

Mise en banque, stockage et analyse du matériel biologique utilisé pour lancer la phase en amont, p. ex. les plantes hôtes (pour les systèmes transitoires), les plantes hôtes transgéniques (pour les systèmes stables), les vecteurs (pour les systèmes transitoires).

Matériel biologique de départ ( biological starting material)

Matière première d'origine biologique utilisée dans la fabrication de la drogue et de laquelle provient l'ingrédient actif, soit directement (par exemple, dérivés plasmatiques, liquide d'ascites, tissu pulmonaire bovin, etc.) ou indirectement (par exemple, substrats cellulaires, cellules hôte-vecteur, oeufs, souches virales, etc.). (D'après l'Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, drogues biologiques (GUI-0027) de Santé Canada.)

Matière première ( raw material)

Toute substance, autre qu'une drogue semi-finie ou du matériel d'emballage, destinée à être utilisée dans la fabrication de drogues, y compris les substances qui apparaissent dans la formule-type mais qui sont absentes dans le produit fini, tel que les solvants et les agents accessoires de production. (D'après les Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001) de Santé Canada)

Matériel récolté ( harvested material)

Plantes hôtes ou parties de celles-ci, pouvant contenir l'ingrédient actif, utilisées comme matériel biologique de départ, qui sont recueillies et conservées aux fins d'extraction.

Médicament (biologique) de l'annexe D ( Schedule D (biologic) drug)

Voir la définition de « médicament biologique ».

Médicament biologique ( biologic drug)

Drogue qui figure à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues. L'annexe D contient le nom de produits particuliers (p. ex. « insuline ») et de classes de produits (p. ex. « agents immunisants ») et des renvois à des sources particulières (p. ex. « drogues, sauf les antibiotiques, préparées à partir de microorganismes ») ainsi qu'à des méthodes (p. ex. « drogues obtenues par des procédures de recombinaison de l'ADN »). Les drogues biologiques sont dérivées de l'activité métabolique d'organismes vivants. Leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier davantage que les drogues synthétisées par voie chimique. (D'après les Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU) de Santé Canada.)

Médicament biologique dérivé de plantes ( plant-derived biologic drug)

Médicament (biologique) figurant à l'annexe D fabriqué au moyen de la moléculture végétale.

Moléculture végétale (MCV) ( plant molecular farming (PMF))

Utilisation de cellules végétales, tissus végétaux ou plantes entières génétiquement modifiés pour la production de médicaments biologiques.

Pesticide ou produit antiparasitaire ( pesticide or pest control product)

1. Produit, substance ou organisme -- notamment ceux résultant de la biotechnologie -- constitué d'un principe actif ainsi que de formulants et de contaminants et fabriqué, présenté, distribué ou utilisé comme moyen de lutte direct ou indirect contre les parasites par destruction, attraction ou répulsion, ou encore par atténuation ou prévention de leurs effets nuisibles, nocifs ou gênants;
2. tout principe actif servant à la fabrication de ces éléments;
3. toute chose désignée comme tel par règlement.

(D'après la Loi sur les produits antiparasitaires)

Principes analogues aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) ( good manufacturing practices (GMP)-like principles)

Application des notions fondamentales de l'assurance de la qualité, des BPF et du contrôle de la qualité à la moléculture végétale. Pour connaître les principes directeurs, consulter « les exigences de base des BPF » dans les lignes directrices sur les BPF à la section 7 - annexe A.

Plante hôte ( host plant)

Plante parente ou d'origine ou source (y compris un tissu ou une semence) utilisée pour la production de médicaments biologiques dérivés de plantes, avant l'introduction, l'insertion ou l'intégration de gènes codant l'expression du médicament biologique.

Plante transgénique ou parties de celle-ci ( transgenic plant(s) or parts thereof)

Plante ou partie d'une plante qui a été transformée et qui renferme une construction d'ADN recombinant.

Produit intermédiaire en vrac (PIV) ( bulk process intermediate (BPI))

Forme intermédiaire d'une drogue de l'annexe C ou D (p. ex., produit intermédiaire en vrac final, matériel en vrac, concentré en vrac, substance médicamenteuse) qui doit subir d'autres traitements avant de devenir le produit final. Celui-ci est généralement caractérisé par une période d'attente, des conditions d'entreposage et l'exécution d'analyses en cours de fabrication. (D'après les Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF), édition 2009, version 2 (GUI-0001) de Santé Canada.)

Produit médicamenteux (forme posologique, produit fini, produit du contenant final) ( drug product (dosage form, finished product, final container product))

Un type de produit pharmaceutique qui contient une substance médicamenteuse biologique, généralement associée à des excipients. Il correspond à la forme posologique qui se trouve dans le matériel d'emballage immédiat destiné à la mise en marché. (D'après l'annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, drogues biologiques (GUI-0027) de Santé Canada)

Spécifications (Spécifications)

Description détaillée d'une drogue, des matières premières utilisées dans la fabrication d'une drogue, ainsi que du matériel d'emballage de la drogue, y compris :

1. La liste des propriétés et des qualités de la drogue, des matières premières ou du matériel d'emballage qui ont trait à la fabrication, à l'emballage et à l'emploi de la drogue, y compris l'identité, l'activité et la pureté de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage,
2. une description détaillée des méthodes d'analyse et d'examen de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage;
3. une indication des tolérances relatives aux propriétés et aux qualités des la dogue, de la matière première ou du matériel d'emballage.

(D'après les Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001) de Santé Canada, où la définition est identique à celle de l'article C.02.002 du Règlement sur les aliments et drogues).

Substance médicamenteuse ( drug substance)

Un produit intermédiaire défini contenant l'ingrédient actif lequel est ultérieurement associé à des excipients pour produire le produit médicamenteux. (D'après l'annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, drogues biologiques (GUI-0027) de Santé Canada)

Système d'expression stable ( stable expression system)

Système d'expression dans lequel l'ADN recombinant est incorporé dans la cellule hôte et est porté et exprimé par plusieurs générations de la plante hôte.

Système d'expression transitoire ( transient expression system)

Système d'expression dans lequel l'ADN recombinant peut ou ne peut pas être intégré à l'ADN de la cellule hôte, et qui est exprimé dans une seule génération de la plante hôte et non dans plusieurs.

Transformant ( transformant)

Cellule, tissu ou plante qui a été modifié par l'adjonction d'un acide nucléique étranger.

Transformation ( transformation)

Processus de modification dirigée (en tant que changement qualitatif ou quantitatif) du contenu ou du caractère de l'information génétique d'une cellule ou d'une bactérie par le transfert, l'apport et l'incorporation ou intégration, d'une information génétique (comme ADN non indigène, exogène), par différents modes (introduction, substitution, infection virale, transplantation de noyau entier, transplantations d'hybridation cellulaire, etc.)

Végétal à caractère nouveau (VCN) ( plant with novel traits (PNT))

Végétal dans lequel on a intentionnellement introduit un caractère nouveau pour des végétaux de la même espèce cultivés au Canada et qui est susceptible de compromettre l'utilisation spécifique et l'innocuité de la plante sur le plan de l'environnement et de la santé humaine. (Tiré de la Directive Dir2000-07 : La conduite d'essais de recherche au champ en conditions confinées de végétaux à caractères nouveaux au Canada de l'Agence canadienne d'inspection des aliments)

7. Annexe A : Principales lignes directrices de Santé Canada

Nous conseillons aux promoteurs de se reporter aux versions les plus récentes des principales lignes directrices suivantes de Santé Canada. La liste est proposée comme point de départ pour aider les promoteurs. Elle n'est pas exhaustive.

Orientation générale

• Ligne directrice de l'industrie : Gestion des présentations de drogues
• La ligne directrice : Préparation des activités réglementaires de drogues en format Common Technical Document (CTD)
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation de présentations de drogues en format Electronic Common Technical Document (eCTD)

Orientation au sujet des demandes d'essais cliniques

• Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques : Demandes d'essais cliniques
• Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036)

Orientation sur les bonnes pratiques de fabrication

• Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001)
• Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D (drogues biologiques) (GUI-0027)
• Guide sur les preuves de conformité aux BPF des médicaments provenant de sites étrangers (GUI-0080)
• Document d'orientation sur les licences d'établissement et le prix à payer pour les licences d'établissement (GUI-0002)
• Formulaire et instructions pour la licence d'établissement pour les produits pharmaceutiques (FRM-0033)

Orientation au sujet des présentations de drogue nouvelle

• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Examen de noms de médicaments - Noms des produits de santé à présentation et à consonance semblables (PSPCS)
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit Annexe I - Modèle de monographie de produit - Annexe D
• Ligne directrice : Frais pour l'examen des présentations et des demandes de drogue
• Avis concernant la mise en œuvre de la planification de gestion des risques, y compris l'adoption des lignes directrices « Planification de la pharmacovigilance » - thème E2E de l'International Conference on Harmonisation (ICH)

Orientation relative à la qualité

• Ligne directrice à l'intention de l'industrie sur la préparation des données sur la qualité pour les présentations de drogues dans le format CTD : Produits biothérapeutiques et sanguins.
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des données sur la qualité pour les présentations de drogues dans le format CTD - Vaccins

Orientation post-commercialisation

• Ligne directrice : Changements survenus après l'avis de conformité (AC) - Document-cadre
• Ligne directrice : Changements survenus après l'avis de conformité (AC) - Document sur la qualité
• Ligne directrice : Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur l'innocuité et l'efficacité
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Examen de noms de médicaments - Noms des produits de santé à présentation et à consonance semblables (PSPCS)
• Document d'orientation à l'intention de l'industrie : Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés
• Ligne directrice : Frais pour l'examen des présentations et des demandes de drogue
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit
• Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit Annexe I - Modèle de monographie de produit - Annexe D

8. Annexe B : Correspondances avec les modules du Common Technical Document

Pour faciliter la consultation, voici un tableau des correspondances entre toutes les sections de la ligne directrice portant sur les aspects qualité, cliniques et non cliniques, et les modules du Common Technical Document (CTD) où il est proposé de faire figurer les informations pertinentes. Il est acceptable d'inscrire les informations spécifiques à la MCV dans d'autres modules.

9. Annexe C : Module 3 du Common Technical Document - production en amont et en aval

Pour faciliter la consultation, les sections du module 3 du Common Technical Document (CTD) où il est proposé de faire figurer les renseignements concernant la production en amont (matériel biologique de départ) et en aval (substance médicamenteuse) sont en caractères gras dans la liste qui suit. Il est acceptable d'inscrire les informations spécifiques à la MCV dans d'autres modules.

• 3 Qualité
• 3.1 Table des matières du module 3
• 3.2 Présentation des données
• 3.2.S Substance médicamenteuse
• 3.2.S.1 Renseignements généraux
• 3.2.S.1.1 Nomenclature
• 3.2.S.1.2 Structure
• 3.2.S.1.3 Propriétés générales
• 3.2.S.2 Fabrication
• 3.2.S.2.1 Fabricant(s)
• 3.2.S.2.2 Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours de fabrication
• 3.2.S.2.3 Contrôle des matériaux
• 3.2.S.2.4 Contrôles des étapes critiques et des produits intermédiaires
• 3.2.S.2.5 Validation et/ou évaluation du procédé
• 3.2.S.2.6 Élaboration du procédé de fabrication
• 3.2.S.3 Caractérisation
• 3.2.S.3.1 Élucidation de la structure et d'autres caractéristiques
• 3.2.S.3.2 Impuretés
• 3.2.S.4 Contrôle de la substance médicamenteuse
• 3.2.S.4.1 Spécifications
• 3.2.S.4.2 Méthodes d'analyse
• 3.2.S.4.3 Validation des méthodes d'analyse
• 3.2.S.4.4 Analyses des lots de fabrication
• 3.2.S.4.5 Justification des spécifications
• 3.2.S.5 Étalons ou substances de référence
• 3.2.S.6 Système récipient-fermeture
• 3.2.S.7 Stabilité
• 3.2.P Produit médicamenteux
• 3.2.P.1 Description et composition du produit médicamenteux
• 3.2.P.2 Élaboration du produit pharmaceutique
• 3.2.P.3 Fabrication
• 3.2.P.4 Contrôle des excipients
• 3.2.P.5 Contrôle du produit médicamenteux
• 3.2.P.6 Étalons ou substances de référence
• 3.2.P.7 Système récipient-fermeture
• 3.2.P.8 Stabilité
• 3.2.A Annexes
• 3.2.A.1 Installations et équipements
• 3.2.A.2 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
• 3.2.A.3 Excipients
• 3.2.R Informations régionales
• 3.2.R.1 Documentation sur la production
• 3.2.R.2 Dispositifs médicaux
• 3.2.R.3 Documentation sur la mise en circulation des lots
• 3.2.R.4 Données d'établissement de transfusion sanguine
• 3.3 Bibliographie