Exposé de principes de Santé Canada– Produits de thérapie cellulaire autologue

Objectif

De nombreux produits de thérapie cellulaire autologue^{note de bas de page 1} émergents pourraient s’avérer sûrs et efficaces. Toutefois, la plupart de ces produits sont actuellement au stade expérimental de développement et on doit encore recueillir des preuves scientifiques à leur appui. De plus, certains intervenants ne savent pas très bien comment ces produits sont réglementés au Canada et, en particulier, comment les cadres de réglementation actuels en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (la Loi) peuvent assurer une surveillance adéquate de l’innocuité, de l’efficacité et de la qualité des produits, tout en permettant aux patients d’accéder à de nouveaux traitements potentiellement prometteurs.

Le présent document fournit des renseignements généraux sur les produits de thérapie cellulaire autologue, ainsi que sur le contexte réglementaire canadien et international. Il aborde des questions de politique précises liées à la réglementation des thérapies cellulaires autologues, notamment : 1) les risques posés par les thérapies cellulaires autologues; 2) les règles fédérales applicables en matière de sécurité des produits et la façon de s’y conformer et 3) les mesures prises par l’organisme de réglementation pour aider au développement de ces thérapies.

Contexte

La thérapie cellulaire autologue implique le prélèvement, un certain degré de manipulation ou de transformation, et la réintroduction des cellules d’une personne pour traiter ou prévenir une maladie, un trouble ou un état pathologique. Cette intervention peut être réalisée dans une grande variété de milieux (p. ex. en milieu clinique, en milieu hospitalier ou dans un milieu plus typique de fabrication de médicaments), en utilisant un grand nombre d’activités de transformation, en vue d’une myriade d’utilisations. Le procédé va du lavage et de la séparation, à la modification et à la culture des cellules. Les utilisations peuvent varier d’une application éprouvée en clinique, comme la greffe de cellules souches lymphohématopoïétiques ayant fait l’objet d’une manipulation minimale pour traiter des cancers du sang dans un centre hospitalier de transplantation, ou d’études autorisées par Santé Canada dans le cadre d’essais cliniques, à l’utilisation de traitements non autorisés et non éprouvés pour le traitement d’une myriade de troubles. Cependant, c’est la capacité d’utiliser le matériel biologique d’une personne pour son propre avantage thérapeutique qui distingue les produits de thérapie cellulaire autologue des produits de thérapie cellulaire allogénique^{note de bas de page 2}.

Étant donné que les thérapies cellulaires autologues reposent sur l’utilisation des propres cellules d’un patient, on peut présumer que ces thérapies présentent un risque minimal ou nul pour les receveurs, ou qu’elles ne seraient pas assujetties à la surveillance réglementaire accordée aux médicaments ou aux autres traitements. Certains médecins peuvent présumer que les thérapies cellulaires autologues ne sont pas régies par le Règlement sur les aliments et drogues, en particulier lorsqu’un produit de thérapie cellulaire comporte des étapes de manipulation moins complexes, comme ceux qui sont préparés en clinique au moyen d’instruments médicaux autorisés. Davantage d’incertitude plane autour des moyens pratiques de satisfaire aux exigences réglementaires fédérales en matière de sécurité des produits destinés aux thérapies cellulaires qui ne sont pas produits en série et, pour cette raison, quant à la façon dont les Canadiens peuvent avoir accès à des produits sûrs et efficaces.

Dans le cadre de son engagement à travailler avec les intervenants en thérapie cellulaire en vue de faire progresser ces technologies, Santé Canada s’attaque à ces enjeux dans une perspective réglementaire fédérale.

Contexte réglementaire canadien :

Le pouvoir de Santé Canada de réglementer les produits de santé découle de la Loi qui a été adoptée par le Parlement afin de protéger les Canadiens contre les pratiques dangereuses et trompeuses relatives aux produits thérapeutiques. Les produits de thérapie cellulaire recueillis et manipulés pour le diagnostic et le traitement de maladies ou pour le rétablissement de fonctions organiques répondent à la définition de drogue dans la Loi. Entre autres choses, la Loi interdit la vente d’une drogue qui a été fabriquée dans des conditions qui pourraient la rendre dangereuse, ainsi que les fausses déclarations sur la sécurité ou l’efficacité d’une drogue. La Loi autorise également les règlements régissant la transformation (fabrication), la distribution, l’étiquetage, la vente (y compris la distribution et l’administration) et la publicité d’une drogue.

Trois ensembles différents de règlements d’application de la Loi comportent des exigences réglementaires particulières qui s’appliquent aux thérapies cellulaires. Le Règlement sur les aliments et drogues (« RAD ») comporte les exigences relatives à l’étude clinique et à l’autorisation des médicaments au Canada, y compris les normes de qualité, de sécurité et d’efficacité qui doivent être respectées. Un autre règlement, le Règlement sur la sécurité des cellules, tissus et organes humains destinés à la transplantation (« Règlement sur les CTO »), comporte des exigences semblables visant les produits utilisés dans la pratique de la transplantation. Bien que les thérapies cellulaires autologues et les produits expérimentaux soient exclus de la portée du Règlement sur les CTO, les principes relatifs au dépistage et à l’analyse des maladies infectieuses, à l’étiquetage ainsi qu’aux systèmes de contrôle de la qualité prévus dans le Règlement s’appliquent à toutes les thérapies intéressant les cellules humaines. Enfin, le Règlement sur les instruments médicaux (« RIM ») est pertinent, car de nouvelles technologies de transformation et de fabrication sont de plus en plus utilisées pour traiter les cellules, y compris les cellules autologues, et que certaines de ces technologies ont été classées comme étant des dispositifs.

Contexte réglementaire international :

D’autres organismes de réglementation nationaux, comme la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) disposent de lois semblables à celles du Canada qui leur permettent de réglementer la distribution des produits de thérapie cellulaire dans leurs territoires respectifs. Cependant, il existe d’importantes différences. En particulier, l’Union européenne (UE) a adopté des règlements visant spécifiquement les produits de thérapie cellulaire, tandis que la FDA américaine, tout comme Santé Canada, applique les cadres réglementaires existants en matière de drogues. Certaines autorités réglementaires nationales prévoient des exemptions spéciales pour certains produits de thérapie cellulaire, y compris ceux qui sont préparés au chevet du patient au cours de la « même intervention chirurgicale », ou des « exemptions hospitalières » lorsque la transformation et l’administration des tissus ont lieu dans le même établissement. Bien qu’une discussion sur les défis et les avantages réglementaires de ces exemptions spéciales dépasse la portée du présent document, il est important de souligner qu’il n’existe aucune exemption de ce genre au Canada.

Énoncés de position

1.Risques associés aux thérapies cellulaires autologues :

À l’exception des infections provenant des donneurs et des réponses immunitaires anti-donneur, les produits de thérapie cellulaire autologue présentent les mêmes risques pour les patients que leurs homologues allogéniques, notamment :

• l’introduction potentielle de bactéries ou de virus;
• la contamination croisée entre patients, par exemple si l’équipement n’est pas correctement stérilisé;
• les risques résultant des activités de transformation et de l’exposition aux réactifs de traitement;
• la stimulation de réactions immunitaires indésirables, la formation de tissus ectopiques ou de tumeurs.

Sur le plan clinique, les produits de thérapie cellulaire ont des caractéristiques d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination uniques, comparativement à d’autres médicaments, et ils peuvent persister chez les receveurs pendant une période prolongée. Cette exposition prolongée, par rapport à la durée d’exposition à la plupart des médicaments, comporte des avantages et des risques à long terme. En effet, un certain nombre d’effets indésirables graves ont été associés à l’utilisation de thérapies cellulaires autologues, et des stratégies pour atténuer ces risques sont nécessaires.

Les risques de nocuité associés à l’utilisation de thérapies cellulaires dont l’efficacité n’a pas été établie sont également préoccupants. Il n’est pas rare que des interventions thérapeutiques réalisées sur la base de preuves anecdotiques s’avèrent finalement inefficaces ou nocives lorsqu’elles sont étudiées dans des essais bien contrôlés. Le paragraphe c.08.002(1) et l’alinéa c.08.002(2)g) du RAD sur les « nouvelles drogues » interdisent la vente et la publicité d’une drogue si son efficacité n’a pas été établie. Les allégations selon lesquelles les thérapies cellulaires sont sûres et efficaces doivent être fondées sur des données probantes issues d’études cliniques bien contrôlées. Ces exigences contribuent à prévenir l’utilisation de thérapies dangereuses ou inefficaces, tout en permettant l’accès à des thérapies présentant un rapport risques-avantages favorable.

2.Accès aux produits de thérapie cellulaire autologue :

Toutes les thérapies cellulaires sont des « drogues » au sens de la Loi et, à ce titre, sont assujetties aux dispositions particulières de la Loi. Si une thérapie cellulaire autologue est effectuée dans des conditions qui pourraient la rendre dangereuse ou potentiellement nocive parce qu’elle est inefficace, quiconque la manipule ou la distribue (l’administre) aura enfreint la Loi.

À l’exception de cellules souches lymphohématopoïétiques qui ont fait l’objet d’une manipulation minimale et qui sont destinées à une utilisation^{note de bas de page 3} homologue en transplantation, les thérapies cellulaires autologues sont assujetties au titre 5 (Essais cliniques) et au titre 8 (Drogues nouvelles) de la partie C du RAD. En tant que drogues nouvelles fabriquées, les produits de thérapie cellulaire autologue « de pointe » doivent être homologués pour la vente et la publicité dans le cadre du processus d’autorisation de mise en marché, sauf lorsqu’ils sont destinés à la recherche clinique. Une « présentation de drogue nouvelle » comportant des renseignements et des données sur la sécurité, l’efficacité et la qualité de la drogue doit être déposée. Cette présentation comprend les résultats des études précliniques et cliniques, qu’elles aient été menées au Canada ou à l’étranger, les renseignements sur la production de la drogue, les renseignements sur les allégations thérapeutiques et les effets secondaires et les mesures de gestion des risques proposées.

Si les données probantes relatives à la sécurité et à l’efficacité sont insuffisantes pour appuyer l’autorisation de mise en marché par Santé Canada, l’autorisation de vendre (d’administrer) des médicaments expérimentaux est obtenue par le processus de demande d’essai clinique de Santé Canada décrit au titre 5 de la partie C du RAD. Les essais cliniques autorisés par Santé Canada sont le mécanisme par lequel les patients peuvent avoir accès aux produits thérapeutiques expérimentaux au sujet desquels très peu de données sur l’innocuité et l’efficacité sont encore disponibles. Ces études chez l’être humain permettent de s’assurer que l’intérêt supérieur des patients est protégé et que le produit est administré conformément aux normes éthiques, médicales et scientifiques nationales et internationales. Un fabricant ou un autre promoteur (p. ex. un médecin ou un centre de traitement) peut présenter une demande d’essai clinique à Santé Canada en tout temps. Un essai peut être de grande envergure ou porter sur un seul patient. La demande est examinée dans un court délai de 30 jours ou moins suivant sa date de réception par Santé Canada. Une fois qu’il détient suffisamment de données probantes à l’appui de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité d’une drogue, tout promoteur de médicament peut déposer une présentation de drogue nouvelle. Santé Canada est disposé à travailler avec les promoteurs de médicaments pour les guider dans le processus de la demande d’essai clinique ou de la présentation de drogue nouvelle.

Il est important de souligner que des homologations d’instruments médicaux ont été accordées pour de l’équipement utilisé dans la préparation de certains produits de thérapie cellulaire autologue. L’homologation d’un instrument médical ne signifie pas que Santé Canada a déjà examiné et approuvé la sécurité, la qualité et l’efficacité des résultats de la thérapie cellulaire produite par l’instrument. Bien qu’un instrument autorisé par Santé Canada puisse présenter certains avantages quant à la qualité d’un produit, à moins que l’instrument n’ait reçu l’approbation de Santé Canada pour des indications thérapeutiques spécifiques liées au résultat de la thérapie cellulaire, le fabricant de la thérapie cellulaire doit respecter les exigences du RAD.

3.Conformité aux exigences réglementaires des produits individualisés

Comme c’est le cas de nombreux traitements de précision et étant donné la nature individualisée des produits de thérapie cellulaire autologue, la conformité réglementaire de ces derniers peut présenter des défis, en raison de leur variabilité inhérente, du coût de fabrication, des coûts de stockage et d’analyse des échantillons, du transport et du mode de fabrication (reposant parfois sur un modèle décentralisé et plusieurs lieux de fabrication). De nombreux médicaments biologiques sont soumis à des procédés de fabrication complexes qui doivent être caractérisés et normalisés afin d’obtenir un produit pharmaceutique final homologué de haute qualité et uniforme. À cet égard, « le processus est le produit », et Santé Canada a fait la preuve de sa capacité à réglementer des produits à haute variabilité. Bien que chaque receveur puisse, en effet, être traité avec un lot différent d’un même produit, une fabrication de produits qui respecte des contrôles de procédé appropriés augmente la probabilité que les produits soient de qualité, de pureté et de concentration uniformes.

Les difficultés liées aux produits individualisés peuvent être surmontées, et Santé Canada a publié un document d’orientation destiné à aider les promoteurs d’essais cliniques à se conformer au titre 5 du RAD concernant l’utilisation des produits de thérapie cellulaire chez l’homme^{note de bas de page 4}. En effet, des essais cliniques peuvent être et ont été approuvés par Santé Canada pour recueillir d’autres données probantes à l’appui de l’utilisation sûre et efficace des thérapies cellulaires autologues.

Les promoteurs de produits de thérapie cellulaire autologue peuvent également être invités à suivre les voies établies de commercialisation des médicaments, une caractéristique qu’ils ont en commun avec les fabricants de certains autres types de médecine de précision. Santé Canada est conscient que les promoteurs de thérapies cellulaires ont besoin de savoir avec certitude que le Ministère sera en mesure d’examiner les produits de thérapie cellulaire autologue lorsqu’ils seront prêts pour une distribution à grande échelle au Canada.

Santé Canada possède l’expertise scientifique et réglementaire nécessaire pour relever les défis posés par ces produits individualisés. En particulier, les promoteurs de thérapies cellulaires autologues peuvent se heurter à des difficultés dans la fabrication des produits uniformes à partir d’un vaste échantillonnage de patients dans différents laboratoires ou en milieu hospitalier. Ils peuvent discuter avec Santé Canada des défis liés à l’uniformisation de la fabrication (p. ex. validité et fiabilité des données d’étude) ainsi qu’au respect des bonnes pratiques de fabrication (BPF) en vertu du titre 2 du RAD et des règles sur les licences d’établissements du titre 1A du RAD, relativement aux demandes d’autorisation de commercialisation dans le contexte du développement de produits.

4.Soutien continu pour l’accès des patients à des thérapies sûres et efficaces

Le mandat de réglementation de Santé Canada consiste à réduire au minimum les risques associés aux produits de santé, tout en maximisant leurs avantages et en aidant les Canadiens à faire des choix sains. Comme c’est le cas aux premiers stades du développement de nombreuses technologies novatrices, il n’est pas rare que les créateurs connaissent peu la réglementation concernant les produits de thérapie cellulaire émergents. La réglementation vise à assurer un équilibre adéquat entre les avantages et les risques des produits de santé, et l’accès des patients à de nouveaux traitements sûrs et efficaces est d’une importance primaire. Toutefois, les Canadiens pourraient ne pas être en mesure d’accéder aux produits les plus appropriés si les promoteurs de ces produits supposent qu’ils sont incapables de se conformer au cadre réglementaire canadien ou s’ils ne sont pas disposés à le faire.

Santé Canada est également conscient que certaines sections du RAD peuvent poser des défis à l’administration de certains produits, en particulier ceux préparés au chevet du patient. Santé Canada a l’habitude des situations où des produits sont fabriqués sur place et est prêt à fournir des conseils aux promoteurs pour les aider à se conformer aux exigences réglementaires. Le Ministère surveille de près les développements dans le domaine des thérapies cellulaires autologues et est prêt à travailler avec les promoteurs pour les aider à se conformer aux exigences réglementaires. S’il est démontré, au moyen d’essais cliniques autorisés, qu’un produit est sûr et efficace, Santé Canada prendra les mesures nécessaires pour en favoriser l’accès aux patients du Canada. Les intervenants peuvent être assurés que Santé Canada abordera les défis présentés par certains titres du RAD, par exemple les licences établissements, les BPF et l’étiquetage, s’ils doivent être adaptés afin d’approuver des thérapies qui se sont avérées sûres et efficaces.

Santé Canada entreprendra des travaux en collaboration avec les promoteurs de thérapies cellulaires, les médecins spécialistes et les gouvernements provinciaux en vue d’appuyer la recherche sur ce genre de produits pour faciliter le développement de produits novateurs sûrs et efficaces. Santé Canada continue d’accorder la priorité à la collaboration avec le milieu canadien et international des thérapies cellulaires afin d’élaborer des stratégies qui soutiennent les chercheurs en thérapie cellulaire et d’appuyer les demandes d’homologation de thérapies cellulaires.

Énoncés de politique consolidés

À la lumière des précisions fournies ci-dessus, l’approche stratégique de Santé Canada à l’égard des produits de thérapie cellulaire autologue est décrite dans les cinq énoncés suivants :

Énoncé 1 : Les produits de thérapie cellulaire autologue répondent à la définition de « drogue », et les personnes qui les préparent (fabriquent) et les administrent (distribuent) doivent respecter les articles 8 et 11 de la Loi sur les aliments et drogues.

Énoncé 2 : À l’exception des cellules souches lymphohématopoïétiques ont fait l’objet d’une manipulation minimale et qui sont destinés à une utilisation homologue en transplantation, les produits de thérapie cellulaire autologues sont, comme les autres drogues nouvelles, réglementés par le Règlement sur les aliments et drogues et doivent être autorisés par Santé Canada. En tant que nouvelles drogues, ils sont assujettis au titre 8 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues, et en tant que médicaments expérimentaux, ils sont assujettis aux exigences relatives aux essais cliniques en vertu du titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues. Les essais cliniques autorisés par Santé Canada sont le mécanisme par lequel les patients peuvent avoir accès aux produits expérimentaux au sujet desquels très peu de données sur la sécurité et l’efficacité sont encore disponibles.

Énoncé 3 : Santé Canada considère que les thérapies cellulaires autologues qui n’ont pas été élaborées et étudiées conformément à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement sur les aliments et drogues sont susceptibles de changer le cours d’une vie, voire de la mettre en danger.

Énoncé 4 : Il y a confusion quant à l’homologation des produits de thérapie cellulaire autologue qui sont traités au moyen d’un équipement médical homologué. Des éclaircissements sont nécessaires, et Santé Canada prévoit définir des critères distincts pour régler cette question. Quoi qu’il en soit, l’homologation d’un instrument médical pour un appareil de fabrication ne constitue pas par défaut une autorisation pour les produits de thérapie cellulaire qui sont traités au moyen d’un instrument médical homologué. À moins qu’un instrument ait été homologué par Santé Canada pour des indications thérapeutiques spécifiques au résultat de la thérapie cellulaire, le fabricant de la thérapie cellulaire doit respecter les exigences pertinentes du Règlement sur les aliments et drogues.

Énoncé 5 : Santé Canada s’efforce de cerner et de surmonter les défis propres au respect des exigences réglementaires relatives à la fabrication et à la vente de produits de thérapie cellulaire autologue, y compris ceux qui sont préparés au chevet du patient. On poursuivra l’interprétation des politiques des règlements existants jusqu’à ce que des modifications réglementaires soient clairement nécessaires, et on peut s’attendre à ce que les produits de thérapie cellulaire soient homologués lorsque des données probantes qui démontrent qu’un produit est sûr, de bonne qualité et efficace seront présentées à Santé Canada.