Recommandations pour la qualité de l’eau potable au Canada – bore : Considérations relatives à la santé et la valeur basée sur la santé

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Cinétique

Absorption

L'absorption gastro-intestinale des composés de bore est comparable chez les humains et les animaux de laboratoire (rats, lapins) et variait de 64 % à 98 % (Jansen et coll., 1984; Schou et coll., 1984; Vanderpool et coll., 1994; Hunt et coll., 1997; Dourson et coll., 1998). Les borates inorganiques sont rapidement hydrolysés en acide borique dans l'intestin (IOM, 2001; Pahl et coll., 2001) et assimilés presque exclusivement (> 98 %) sous forme d'acide borique non dissocié, qui est vraisemblablement absorbé par diffusion passive non facilitée (IOM, 2001; Pahl et coll., 2001). Des études sur l'exposition par voie cutanée montrent que l'absorption du bore par la peau intacte varie de 0,5 % à 10 % (ECCC et SC, 2016), mais il est plus facilement absorbé par une peau abîmée, en particulier lorsqu'il est dissout dans un milieu aqueux (Draize et Kelley, 1959; Friis-Hansen et coll., 1982; Stuttgen et coll., 1982; Murray, 1998; See et coll., 2010). Le bore peut aussi être absorbé par les tissus pulmonaires à la suite d'une exposition par inhalation chez l'humain et le rat (Culver et coll., 1994; Wilding et coll., 1959).

Distribution

La distribution du bore est similaire chez les humains et les animaux de laboratoire (rats, lapins), la substance étant distribuée uniformément par diffusion passive dans les liquides corporels et les tissus mous (foie, rein, muscle, côlon, cerveau, testicules, épididyme, vésicules séminales, prostate et surrénales) et atteignant un état stable en 3 à 4 jours (Ku et coll., 1991; Treinen et Chapin, 1991; Moseman, 1994; Murray, 1998; Bakirdere et coll., 2010). Chez les animaux et les humains, le bore ne s'accumule pas au-delà des concentrations plasmatiques dans les tissus mous, y compris les testicules, mais il s'accumule dans les os (concentrations de 2 à 3 fois plus élevées que dans les tissus mous) (Forbes et coll., 1954; Forbes et Mitchell, 1957; Ku et coll., 1991; Culver et coll., 1994; Moseman, 1994; Chapin et coll., 1998; Murray, 1998). En Alberta, les concentrations sanguines moyennes de bore de 0,034 μg/ml mesurées dans le cadre d'études de biosurveillance se sont révélées représentatives des niveaux observés dans la population canadienne et des niveaux d'exposition chez les enfants et les adultes (Alberta Health and Wellness, 2008; Government of Alberta, 2010; ECCC et Santé Canada, 2016). Les valeurs maximales de bore dans le sang (0,195 μg/ml) ont été mesurées en Allemagne et sont réputées représenter la limite supérieure des concentrations observées chez les Canadiens (Heitland et Köster, 2006; ECCC et Santé Canada, 2016). L'accumulation dans les os est dépendante de la dose, mais réversible lorsque l'exposition prend fin (Moseman, 1994; Chapin et coll., 1997). Le bore peut traverser le placenta chez l'humain et a été mesuré dans le sang placentaire et le sang de cordon ombilical (Grella et coll., 1976; Huel et coll., 2004; Caglar et coll., 2014). Par ailleurs, les concentrations sanguines et sériques maternelles de bore étaient fortement corrélées avec les concentrations de bore dans le sang de cordon ombilical chez l'humain (Caglar et coll., 2012, 2014).

Les taux sanguins résultant d'un apport donné de bore varient selon les espèces, et les humains semblent présenter des concentrations sanguines plus élevées pour un apport donné que les animaux (chiens, rats) (Culver et coll., 1994).

Métabolisme

Rien n'indique que les composés du bore soient métabolisés. Il semble en effet que l'acide borique ne soit pas métabolisé dans l'organisme, car une grande quantité d'énergie (523 kJ/mol) serait nécessaire pour briser la liaison bore-oxygène (Murray, 1998).

Excrétion

Le degré d'enlèvement de l'acide borique est, dans l'ensemble, comparable chez les humains et les rongeurs. Chez l'humain, environ 90 % du bore administré par voie orale sous forme d'acide borique sont excrétés inchangés dans l'urine (Kent et McCance, 1941; Jansen et coll., 1984; Schou et coll., 1984; Hunt et coll., 1997; Naghii et Samman, 1997; Murray, 1998; Samman et coll., 1998; Sutherland, 1998). Chez le rat, 95 % et 4 % de la dose administrée ont été respectivement récupérés dans l'urine et les matières fécales dans les 24 heures suivant l'exposition (Vanderpool et coll., 1994).

L'acide borique n'étant pas métabolisé, la clairance rénale devrait déterminer son taux d'excrétion, et il est établi que la clairance rénale est plus rapide chez le rat que chez l'humain. Chez le rat, le débit de filtration glomérulaire (DFG) (163 ml/h/kg ou 2,72 ml/min/kg) est environ 4 fois plus élevé que chez l'humain (41 ml/h/kg ou 0,68 ml/min/kg), lorsque comparé sur la base du poids corporel (Dourson et coll., 1998; Murray, 1998; Hasegawa et coll., 2013). Les écarts de DFG expliquent vraisemblablement les différences entre les taux sanguins de bore chez le rat et l'humain.

La clairance rénale augmente aussi pendant la gestation tant chez l'humain que chez le rat (Dourson et coll., 1998), bien que les augmentations observées ne soient pas nécessairement statistiquement significatives dans les études individuelles (Pahl et coll., 2001; Vaziri et coll., 2001). En regroupant les résultats de plusieurs études, Dourson et coll. (1998) ont constaté que la clairance sanguine moyenne du bore était 2,4 fois plus élevée chez les rates gravides (397 ml/kg/heure) que chez les rates non gravides (163 ml/kg/heure). Dans l'ensemble, pendant la gestation, la clairance rénale augmente de 50 % chez l'humain et de 21 % chez le rat (Cheung et Lafayette, 2013; Hasegawa et coll., 2013).

Modèles pharmacocinétiques à base physiologique

Aucun modèle applicable à l'évaluation actuelle des risques n'a été répertorié.

Effets sur la santé

La base de données sur la toxicité du bore par voie orale est bien caractérisée (par exemple carcinogénicité, reproduction, développement, effets sur les os, les reins, le foie, le système nerveux) tant chez l'animal que chez l'humain (voir ATSDR [2010] et U.S. EPA [2008] pour des examens détaillés) et identifie clairement les effets sur la reproduction et le développement comme les cibles les plus sensibles pour la toxicité du bore chez les animaux (U.S. EPA, 2008; OMS, 2009; ATSDR, 2010; EFSA, 2013). L'examen complet le plus récent sur le bore a été effectué par l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et porte sur la documentation publiée jusqu'en 2012. La présente évaluation tient compte des données antérieures ainsi que du matériel publié après cette période (de 2012 à 2018). Santé Canada a aussi déjà examiné la toxicité de l'acide borique, de ses sels et de ses précurseurs en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (ECCC et Santé Canada, 2016), de la Loi sur les produits antiparasitaires (Santé Canada, 2012, 2016) et du Règlement sur les produits de santé naturels (Santé Canada, 2007).

Effets bénéfiques

Un certain nombre d'études indiquent que le bore peut être bénéfique pour la santé humaine, mais le rôle essentiel de cet élément n'a pas été démontré (EFSA, 2004). Le bore a été utilisé pour traiter l'inflammation, l'arthrite, les douleurs menstruelles et les calculs rénaux (Scorei et coll., 2011; Naghii et coll., 2011; Naghii, 2013; Naghii, 2014) et pourrait avoir une action protectrice contre certains cancers, la perte osseuse et les lésions hépatiques (Cui et coll., 2004; Barranco et coll., 2007; Mahabir et coll., 2008; ATSDR, 2010; Hakki et coll., 2013; Balabanli et Balaban, 2015; Toker et coll., 2016). Certaines études indiquent également que le bore pourrait jouer un rôle bénéfique dans la reproduction masculine (Korkmaz et coll., 2011; Cortés et coll., 2017). Des effets bénéfiques sur les paramètres spermatiques ont été observés chez des hommes qui avaient consommé de l'eau potable présentant des concentrations de bore de 3,0 à 7,0 mg/L; des effets néfastes ont toutefois été constatés à des doses plus élevées et plus faibles, ce qui suggère une courbe dose-réponse en forme de U (Cortés et coll., 2017).

Toxicité aiguë

La documentation fait état de nombreux cas d'intoxication après une ingestion aiguë d'acide borique ou de ses sels ou l'exposition d'une peau abîmée à ces substances. La dose létale aiguë d'acide borique par voie orale varie de 15 à 280 g (3 à 49 g B) chez les adultes, de 1 à 3 g (0,2 à 0,5 g B) chez les nouveau-nés, de 5 à 6 g (0,9 à 1 g B) chez les nourrissons et de 15 à 20 g (3 à 4 g B) chez les enfants (Ishii et coll., 1993; Corradi et coll., 2010; Rani et Meena, 2013). Les symptômes d'une exposition aiguë sont variables et comprennent des effets cutanés comme l'érythème et la desquamation, des nausées, de la diarrhée, des douleurs abdominales, des maux de tête, des frissons, des convulsions, de la léthargie, une altération de l'état mental, le coma et des effets sur les reins (Culver et Hubbard, 1996). Bien que les renseignements fournis par les cas d'intoxication soient utiles pour l'identification des effets toxiques et des symptômes, leur utilité est limitée lorsqu'il s'agit d'établir les relations dose réponse (Culver et Hubbard, 1996).

Carcinogénicité et génotoxicité

Le bore et ses composés n'ont pas été classés par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) ou le National Toxicology Program (NTP) pour ce qui est de ses effets cancérogènes. L'Environmental Protection Agency des États-Unis (U.S. EPA) a déterminé que les données disponibles sur le bore et ses composés n'étaient pas suffisantes aux fins de l'évaluation de leur potentiel cancérogène chez l'humain (U.S. EPA, 2008). La documentation ne contenait aucune étude épidémiologique établissant un lien entre l'apport de bore et le développement de cancers chez les humains. Les études in vitro et les études sur des animaux n'ont trouvé aucune preuve de génotoxicité (Haworth et coll., 1983; Benson et coll., 1984; NTP, 1987; Arslan et coll., 2008; U.S. EPA 2008) ou de carcinogénicité (chez des souris ayant reçu jusqu'à 550 mg /kg p. c. par jour d'acide borique, soit 136 mg B/kg p. c. par jour, pendant 2 ans) (NTP, 1987; Dieter, 1994).

Effets sur le développement et la reproduction

Étant donné que la reproduction et le développement sont les cibles les plus sensibles pour la toxicité du bore (U.S. EPA, 2008; OMS, 2009; ATSDR, 2010; EFSA, 2013), la description des effets du bore sur la santé porte surtout sur ces effets. Les effets sur le développement et la reproduction d'une exposition au bore sont décrits ci-dessous, l'accent étant mis sur les études qui ont été considérées comme candidates en tant qu'étude clé aux fins de l'évaluation des risques. Les études jugées pertinentes pour l'évaluation des effets toxiques du bore sur le développement et la reproduction sont résumées au tableau 2. Elles comprennent des études sur l'exposition par voie orale chez des animaux de laboratoire qui ont évalué les effets d'une exposition prénatale et des études sur l'administration de doses répétées visant à évaluer les effets sur la reproduction.

Effets sur le développement chez l'humain

Les données épidémiologiques sur les effets sur le développement sont rares et peu concluantes, bien que des études sur la reproduction chez l'humain fassent état de certains effets, comme une fréquence accrue des avortements spontanés et un retard de grossesse (voir ci-après). Une étude de cohorte a montré une relation possible entre une exposition au bore et la longueur et le poids des petits à la naissance. Dans le cadre de cette étude, on a suivi 180 mères qui avaient été exposées à des quantités variables de bore dans l'eau potable et constaté que le poids et la longueur à la naissance étaient plus faibles chez les nouveau-nés dont la mère présentait des concentrations sériques de bore supérieures à 80 μg/L, bien que les taux sériques ne soient que faiblement corrélés avec les concentrations de bore dans l'eau potable (Igra et coll., 2016). En revanche, une étude transversale portant sur 30 femmes enceintes en Turquie n'a pas permis de dégager un lien entre le poids à la naissance et les concentrations de bore dans le sang maternel ou le sang de cordon ombilical (Caglar et coll., 2014). Une étude de cohorte plus récente n'a pas non plus été en mesure d'établir un effet sur l'issue de la grossesse (avortement spontané, fausse couche, mortalité infantile et néonatale, naissance prématurée, anomalies congénitales, rapport des sexes et poids à la naissance) chez les nourrissons dont la mère présentait des taux sanguins de bore supérieurs à 0,15 μg/L, malgré une forte corrélation entre les concentrations en bore de l'eau potable et les taux sanguins de bore (Duydu et coll., 2018a). Les études épidémiologiques sur le développement de Calgar et coll. (2014) et de Duydu et coll. (2018a) présentent des lacunes notables, notamment des échantillons de petite taille et le défaut de tenir compte de l'effet de confusion potentielle d'une exposition parallèle à d'autres contaminants présents dans l'eau potable. En outre, dans le cas de l'étude de Calgar et coll. (2014), on avait exclu les nourrissons qui présentaient des anomalies congénitales.

Effets sur le développement chez les animaux de laboratoire

Chez les animaux de laboratoire, des effets sur le développement (par exemple diminution du poids corporel des fœtus, malformations squelettiques et cardiovasculaires) ont été signalés à des doses non toxiques pour la mère (tableau 2). La dose minimale avec effet nocif observé (lowest observed adverse effect level ou LOAEL) recensée dans la documentation était de 13,3 mg B/kg p. c. par jour et la dose sans effet nocif observé (no adverse effect level ou NOAEL) la plus faible était de 9,6 mg B/kg p. c. par jour, les deux valeurs étant associées à une diminution du poids corporel et à des malformations squelettiques chez les rats dont la mère avait été exposée à du bore par le régime alimentaire (Price et coll., 1996). Les effets observés chez les rats sont aussi confirmés par des études menées sur des souris et des lapins (Heindel et coll., 1992, 1994). L'étude de Price et coll. (1996) est décrite ci-dessous, car elle a été considérée comme candidate en tant qu'étude clé aux fins de l'évaluation des risques.

Dans l'étude de Price et coll. (1996), on a évalué en deux phases la toxicité de l'acide borique pour le développement chez le rat : la phase I visait à évaluer les effets d'une exposition prénatale tandis que la phase II comportait un volet de suivi postnatal ayant pour but d'évaluer la réversibilité potentielle des effets. Au cours de la phase I, de l'acide borique a été administré par le régime alimentaire à des doses de 0, de 0,025, de 0,050, de 0,075, de 0,100 ou de 0,200 % (0; 3,3; 6,3; 9,6; 13,3 ou 25 mg B/kg p. c. par jour) à des rats Sprague-Dawley à accouplement daté (60/dose) du jour de gestation (JG) 0 au JG 20. Durant la phase II, les rats ont reçu 0, 3,2, 6,3, 9,8, 12,9, 25,3 mg B/kg p. c. par jour du JG 0 au JG 20 et ont été suivis jusqu'au jour postnatal (JPN) 21. Dans les deux phases de l'étude, aucun effet lié au traitement n'a été observé chez les femelles ayant mis bas; on a toutefois constaté des effets sur le développement (prénataux et postnataux), ce qui indique une sensibilité de la progéniture à une exposition au bore.

Dans la phase I (étude prénatale), le poids corporel des fœtus était sensiblement diminué dans les groupes qui avaient reçu des doses de 13,3 et de 25 mg B/kg p. c. par jour au JG 20. Au JG 20, on a remarqué une augmentation liée à la dose de l'incidence de malformations squelettiques (13e côte courte) chez les fœtus des groupes qui ont reçu ces doses. Une augmentation liée à la dose de l'incidence de côtes ondulées a également été observée au JG 20. En se fondant sur le poids corporel des fœtus et l'incidence accrue de malformations squelettiques, on a pu établir une NOAEL de 9,6 mg B/kg p. c. par jour pour le développement.

Dans la phase II (étude postnatale), l'exposition à l'acide borique a été interrompue à la naissance, et les mères ont pu élever leurs petits jusqu'au JPN 21. On n'a observé aucune diminution du poids corporel de la progéniture au JPN 21 ni augmentation de l'incidence de côtes ondulées. Une incidence accrue des malformations squelettiques (13e côte courte) n'a été constatée que chez les petits du groupe ayant reçu la dose la plus élevée (25,3 mg B/kg p. c. par jour). Cette étude donne à penser que les effets pourraient être réversibles lorsque l'exposition à l'acide borique est interrompue. Cette phase de l'étude a permis d'établir une NOAEL pour le développement de 12,9 mg B/kg p. c. par jour.

Effets sur la reproduction chez l'humain

Bien que, dans les études animales, le bore soit considéré comme toxique pour la reproduction, les preuves de toxicité pour la reproduction humaine ne sont pas aussi concluantes. Des examens récemment réalisés par Bonde (2013) et Pizent et coll. (2012) n'ont trouvé aucune preuve épidémiologique que l'acide borique avait un effet sur la fertilité masculine, comme l'indique la concentration, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes ou l'intégrité de l'ADN, même à des niveaux élevés d'exposition en milieu de travail. Néanmoins, certaines études menées auprès de travailleurs de l'industrie du bore ont indiqué divers effets sur la santé, dont des avortements spontanés, des retards de grossesse et une modification du ratio hommes/femmes (H:F).

Les études dignes de mention sur la reproduction humaine sont résumées ci-dessous; ces études présentent toutefois certaines limites et ne peuvent être utilisées dans une évaluation quantitative des risques. Les études épidémiologiques présentaient les limites suivantes : absence de point de départ clair nécessaire pour une analyse dose-réponse, manque de données sur les expositions individuelles, taille réduite des échantillons, confirmation insuffisante des cas de maladie et absence de contrôle des facteurs de confusion. Les résultats de ces études peuvent toutefois être utilisés qualitativement pour justifier le choix de l'effet principal devant servir à une évaluation quantitative chez les animaux.

Dans une série d'études menées sur des hommes turcs exposés en milieu de travail à du bore (4,46 à 106,8 mg B/jour, surtout par de l'eau potable contaminée au bore), aucun effet n'a été observé sur les paramètres spermatiques (morphologie, motilité et concentration des spermatozoïdes) ou les hormones sexuelles (hormone folliculostimulante [FSH], hormone lutéinisante [LH], testostérone totale et antigène prostatique spécifique [APS]) par rapport au groupe témoin (exposé à 4,68 mg B/jour), bien qu'il ait été établi que le bore s'accumule dans le sperme proportionnellement à la dose (Duydu et coll., 2011; Basaran et coll., 2012; Duydu et coll., 2012, 2015, 2016, 2018b). Des études turques antérieures ont aussi montré qu'une exposition au bore (0,04 à 29 mg/L dans l'eau potable) n'avait pas d'effet sur le taux de fertilité. Bien que des effets aient été observés sur le ratio H:F, ces effets n'étaient pas statistiquement significatifs (Sayli et coll., 1998a, 1998b). Dans une étude de suivi de certains participants, on n'a pas non plus observé de différence dans la fréquence de morts infantiles, de morts à la naissance, d'avortements spontanés ou de malformations congénitales (Tüccar et coll., 1998). Une étude semblable a toutefois montré une prévalence plus élevée d'avortements spontanés et de grossesses tardives chez les conjointes de travailleurs du secteur du bore que chez celles des travailleurs du groupe témoin (Liu et coll., 2005). Dans une étude par observation de travailleurs mâles de l'industrie du bore menée en Californie, on a aussi constaté une modification du ratio H:F; ces résultats n'étaient toutefois pas significatifs (Whorton et coll., 1994a, 1994b). L'importance toxicologique de la modification du ratio H:F n'est pas claire, mais celle-ci pourrait indiquer un effet néfaste sur la fertilité.

Plusieurs études épidémiologiques ont aussi été réalisées sur des hommes exposés en milieu de travail en Chine (par exemple Chang et coll., 2006; Robbins et coll., 2008, 2010; examinées par Scialli et coll., 2010). Dans ces études, l'exposition au bore (jusqu'à 51,1 mg B/jour) n'avait pas d'effet significatif sur les paramètres spermatiques, la fertilité ou les mesures d'intégrité de l'ADN du sperme (par exemple aneuploïdie, rupture des brins d'ADN et apoptose) et, bien que des effets sur le rapport des spermatozoïdes X et Y et le rapport des sexes chez les jeunes aient été observés, ils n'étaient pas statistiquement significatifs. L'étude de Chang et coll. (2006) a aussi montré un retard de grossesse (défini comme l'incapacité à concevoir un enfant dans l'année chez les femmes qui souhaitent donner naissance) chez les conjointes des travailleurs de l'industrie du bore par rapport au groupe témoin (bien que cet effet ne soit pas statistiquement significatif); aucun effet n'a toutefois été observé sur le nombre de naissances multiples ou d'avortements spontanés.

Les concentrations sanguines de bore mesurées chez les hommes suivis dans les études turques étaient beaucoup plus faibles que celles qui devraient causer des effets sur la reproduction et le développement chez les animaux de laboratoire. Les taux sanguins de bore chez les travailleurs ayant subi la plus forte exposition étaient de 1 100 ng B/g (Duydu et coll., 2018b), alors que les concentrations sanguines associées à une toxicité pour la reproduction chez les animaux s'établissent à 2 020 ng/g (ce qui correspond à une NOAEL de 17,5 mg B/kg p. c. par jour) (Bolt et coll., 2012; Duydu et coll., 2012, 2016).

Effets sur la reproduction chez les animaux de laboratoire

Chez les animaux de laboratoire, l'appareil reproducteur mâle est une cible systématique pour la toxicité du bore, comme l'indiquent les effets sur les testicules, le sperme et la fertilité observés chez les chiens et les rongeurs à des concentrations variant entre 23,7 et 94,2 mg B/kg p. c. par jour (tableau 2). La NOAEL la plus faible recensée dans la documentation était de 3,9 mg B/kg p. c. par jour, pour la diminution du rapport poids testiculaire/poids corporel, l'atrophie testiculaire et la dégénérescence de l'épithélium spermatogène chez les chiens après 90 jours (Weir et Fisher, 1972). La LOAEL la plus faible (23,7 mg/kg p. c. par jour) a été mesurée pour une diminution du poids des testicules et une altération de la spermatogenèse chez les rats après 70 jours (Seal et Weath, 1980).

Dans l'étude de Weir et Fisher (1972), les effets d'une exposition de 90 jours et de 2 ans à l'acide borique et au borax ont été évalués chez le rat et le chien. Cette étude est décrite ci-dessous, parce qu'elle est considérée comme l'étude la plus pertinente sur la reproduction en tant qu'étude clé aux fins de l'évaluation des risques.

Dans l'étude de 90 jours, on a administré à des rats Sprague-Dawley (10/sexe/dose/substance) du borax ou de l'acide borique dans les aliments à des concentrations de 52,5, 175, 525, 1 750 ou 5 250 ppm (correspondant à 0, 2,6, 8,8, 26,3, 87,5 et 262,5 mg B/kg p. c. par jour dans U.S. EPA, 2008) pendant 90 jours (Weir et Fisher, 1972). La dose la plus élevée était associée à un taux de mortalité de 100 %. Une atrophie complète des testicules a été observée chez les rats mâles du groupe ayant reçu une dose de 87,5 mg B/kg p. c. par jour, et une atrophie partielle a été constatée chez quatre mâles du groupe ayant reçu une dose de 26,3 mg B/kg p. c. par jour. Les effets observés à ces deux doses comprenaient une respiration rapide, une inflammation des yeux, une enflure des pattes et une desquamation (pelage) de la peau des pattes et de la queue. Aucun signe clinique de toxicité n'a été noté en deçà de la dose de 26,3 mg B/kg p. c. par jour. En se basant sur la toxicité systémique, on a établi une NOAEL de 8,8 mg B/kg p. c. par jour à partir de cette étude de 90 jours.

Dans l'étude de 2 ans sur les rats, des rats Sprague-Dawley (35/sexe/dose/substance dans les groupes traités; 70 rats témoins non exposés/sexe) ont été exposés à 0, 117, 350 ou 1 170 ppm par jour de bore sous forme de borax ou d'acide borique dans les aliments pendant 2 ans (Weir et Fisher, 1972). On a estimé les doses équivalentes de bore à 0, 5,9, 17,5 ou 58,5 mg B/kg p. c. par jour pour les deux sexes (U.S. EPA, 2008). Cinq rats/sexe/dose ont été sacrifiés à 6 et à 12 mois, et tous les animaux survivants ont été sacrifiés au bout de 2 ans. Aucun effet lié au traitement n'a été observé chez les rats ayant reçu 5,9 ou 17,5 mg B/kg p. c. par jour. Les signes de toxicité constatés chez les rats du groupe ayant reçu une dose de 58,5 mg B/kg p. c. par jour comprenaient une enflure et une desquamation des pattes, une queue squameuse, une inflammation des paupières et un écoulement sanguinolent des yeux. Par ailleurs, dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée, le scrotum semblait ratatiné chez les rats mâles. Chez les mâles et les femelles, on a remarqué une diminution de la consommation d'aliments et un arrêt de la croissance. Une diminution (p < 0,05) importante (80 % à 84 %) a été remarquée dans le poids des testicules et le rapport poids testiculaire/poids corporel au bout d'à peine 6 mois dans le groupe ayant reçu 58,5 mg B/kg p. c. par jour, et elle est demeuré significativement inférieure à 12 et 24 mois comparativement aux groupes témoins. Le rapport du poids du cerveau et de la glande thyroïde au poids corporel avait significativement augmenté (p < 0,05) chez les animaux ayant reçu 58,5 mg B/kg p. c. par jour, mais aucun changement microscopique n'a été décelé dans ces organes. Une atrophie grave des testicules a été observée chez tous les mâles ayant reçu une dose élevée à 6, 12 et 24 mois. L'épithélium séminifère était atrophié et la taille des tubes spermatiques avait aussi diminué chez les rats mâles. En se basant sur les effets systémiques et testiculaires, on a pu établir une NOAEL de 17,5 mg B/kg p. c. par jour à partir de cette étude de 2 ans sur les rats.

Weir et Fisher (1972) ont aussi évalué les effets d'une exposition à des doses répétées d'acide borique et de borax chez de jeunes chiens. Il convient toutefois de souligner que dans son évaluation, l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Santé Canada a recensé plusieurs divergences entre les études publiées sur les chiens et les données de l'étude d'origine (aussi coordonnée ou supervisée par Weir) (Santé Canada, 2012, 2016). Dans la mesure du possible, comme cela avait été fait dans l'évaluation de l'ARLA, cette évaluation s'appuie sur les données de l'étude d'origine. (Note : Les études de 90 jours correspondent aux études no 1237735 et 1249382, les études de deux ans correspondent aux études no 1249414 et 1249387, et l'étude de 38 semaines correspond aux études no 1249410 et 1249383 (citées dans Santé Canada, 2012).)

Dans l'étude de 90 jours, on a administré à de jeunes beagles (5/sexe/dose/substance) du borax ou de l'acide borique dans les aliments pendant 90 jours à des concentrations de 17,5, 175 et 1 750 ppm (doses calculées de 0, 0,33, 3,9 et 30,4 chez les mâles et de 0, 0,24, 2,5 et 21,8 mg B/kg p. c. par jour chez les femelles dans U.S. EPA, 2008). Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé, et tous les chiens semblaient normaux pendant 90 jours (sauf un mâle ayant reçu une forte dose qui est mort au jour 68 de complications de la diarrhée et d'une congestion grave des reins et de la muqueuse intestinale). Une diminution du rapport poids testiculaire/poids corporel a été mesurée chez deux chiens ayant reçu une dose intermédiaire (3,9 mg B/kg p. c. par jour), et une atrophie testiculaire a été notée chez tous les mâles du groupe ayant reçu la dose la plus élevée (30,4 mg B/kg p. c. par jour). Une exposition à 30,4 mg B/kg p. c. a aussi causé une dégradation des globules rouges et des effets sur la glande thyroïde chez les deux sexes. En se basant sur la toxicité pour la reproduction chez les mâles et la toxicité systémique chez les mâles et les femelles, on a pu établir des NOAEL de 3,9 et de 2,5 mg B/kg p. c. par jour pour les mâles et les femelles, respectivement. Dans son évaluation du bore, l'ARLA a combiné les résultats des études de 90 jours sur l'acide borique et le borax pour calculer une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la dose repère (BMDL) de 2,90 mg/kg p. c. par jour, en se fondant sur les effets sur les testicules (Santé Canada, 2012, 2016).

Dans l'étude de deux ans, de jeunes beagles (4/sexe/dose) ont été exposés à du borax ou de l'acide borique par le régime alimentaire à des concentrations de 0, 58, 117 et 350 ppm de bore (doses correspondant à 0, 1,4, 2,9 et 8,8 mg B/kg p. c. par jour dans U.S. EPA, 2008) pendant 104 semaines. On a effectué un sacrifice en cours d'étude à 52 semaines et alloué une période de rétablissement de 13 semaines à certains chiens après l'arrêt de l'exposition. On a sacrifié un chien mâle témoin à la semaine 52, deux chiens après 104 semaines et un chien après 104 semaines de traitement suivies d'une période de rétablissement de 13 semaines. Une atrophie testiculaire a été observée chez un chien témoin sacrifié au terme de la période d'exposition de 104 semaines suivie d'une période de rétablissement de 13 semaines et chez un chien du groupe ayant reçu une dose élevée, sacrifié après une exposition de 104 semaines. Une NOAEL de 8,8 mg B/kg p. c. par jour a pu être calculée à partir de cette étude.

On a administré à un autre groupe d'essai de chiens (n = 4/sexe/dose/substance) du borax ou de l'acide borique dans les aliments à raison de 0 et de 1 170 ppm (doses correspondant à 0 et à 29,2 mg B/kg p. c. par jour dans U.S. EPA, 2008) pendant 38 semaines. Le sacrifice en cours d'étude de deux chiens à 26 semaines a révélé une atrophie testiculaire et un arrêt de la spermatogenèse. Après une exposition de 38 semaines, un chien présentait une diminution de la spermatogenèse et un autre, une atrophie testiculaire. Au terme d'une période de rétablissement de 25 jours, la dégénérescence testiculaire était moins marquée que chez les chiens du groupe témoin. En se fondant sur l'atrophie testiculaire et l'arrêt de la spermatogenèse observés dans le cadre de cette étude de 38 semaines, on a établi une LOAEL de 29,2 mg B/kg p. c. par jour.

Mode d'action

Bien que de nombreuses études aient tenté d'expliquer le mode d'action toxique du bore, la littérature scientifique ne fait état d'aucun mécanisme unique unanimement admis. On suggère que le mécanisme qui intervient dans les effets du bore sur la reproduction est lié à un retard de la spermiation suivi d'une atrophie testiculaire à de fortes doses. Les études menées sur le rat indiquent que le bore a un effet sur les cellules de Sertoli en entravant la production d'énergie, ce qui finit par entraîner un retard de la spermiation et une interruption de la spermatogenèse (Fail et coll., 1998). Le mécanisme qui détermine les effets du bore sur le développement pourrait être lié à l'inhibition de la mitose par l'acide borique (Fail et coll., 1998) et/ou l'inhibition de l'histone-désacétylase (Di Renzo et coll., 2007). On a aussi avancé que le bore se lie à l'adénosine diphosphate ribose cyclique et l'inhibe de façon réversible, ce qui peut entraîner une diminution de la libération du calcium intracellulaire essentiel à de nombreux processus, dont la sécrétion d'insuline, la formation des os et le fonctionnement du cerveau (Nielsen, 2014).

Dans la littérature scientifique publiée à ce jour, rien n'indique qu'il existe une différence dans le mode d'action chez les animaux et chez les humains. Aucune analyse complète du mode d'action toxique du bore n'a été effectuée, car cet aspect n'est pas déterminant dans le choix d'un point de départ ou le calcul d'une VBS pour le bore.

Tableau 2. Résumé des études de longue durée sur la reproduction et le développement d'animaux de laboratoire exposés au bore par voie orale.

Espèce, sexe (nombre)	Exposition		Point de départ (mg B/kg p. c. par jour)	Effet(s) critique(s)	Principales forces ou faiblesses	Source
	Durée	Composé; dosesNote de bas de page a (mg B/kg p. c. par jour)
Études sur le développement
Souris, CD-1, F (29/groupe)	JG 0-17	Acide borique (régime alimentaire); 0, 43,4, 79, 175	NOAEL pour la mère = 43,4 NOAEL pour le développement = 43,4	Effets sur la mère : augmentation du poids des reins, incidence accrue de dilatation de tubules rénaux Effets sur le fœtus : baisse du poids corporel, fréquence accrue de résorption fœtale et malformations fœtales (le plus souvent une 13e côte courte)	Étude bien réalisée; évaluation limitée de la toxicité maternelle	Heindel et coll., 1992, 1994
Rats, Sprague-Dawley, F (29/groupe)	(i) JG 0-20 (ii) JG 6-15	Acide borique (régime alimentaire); (i) 0, 13,6, 28,5, 57,7 et (ii) 0, 94,2	NOAEL pour la mère = 13,6 NOAEL pour le développement = 13,6	Effets sur la mère : augmentation du poids du foie et des reins Effets sur le fœtus : baisse du poids corporel, augmentation des résorptions et des malformations fœtales (le plus souvent un agrandissement des ventricules du cerveau et une 13e côte courte)	Étude bien réalisée; évaluation limitée de la toxicité maternelle
Lapins, Nouvelle-Zélande, F (20-23/ groupe)	JG 6-19	Acide borique (gavage); 0, 10,9, 21,9, 43,7	NOAEL pour la mère = 21,9 NOAEL pour le développement = 21,9	Effets sur la mère : baisse du poids corporel, augmentation du poids des reins Effets sur le fœtus : fréquence accrue de résorption fœtale, fréquence accrue de portées sans fœtus vivants, malformations fœtales (principalement cardiovasculaires)	Étude bien réalisée; évaluation limitée de la toxicité maternelle	Heindel et coll., 1994
Rats, Sprague-Dawley, F (60/groupe)	(i) JG 0-20 (ii) JG 0-20, suivi jusqu'au JPN21	Acide borique (régime alimentaire); (i) 0, 3,3, 6,3, 9,6, 13,3 et (ii) 0, 3,2, 6,3, 9,8, 12,9, 25,3	NOAEL pour la mère > 25,3 NOAEL pour le développement = 9,6	Effets sur la mère : Aucun Effets sur le fœtus : Baisse du poids corporel (uniquement chez les rats exposés aux JG 0-20), malformations squelettiques (le plus souvent une 13e côte courte)	Étude bien réalisée; évaluation limitée de la toxicité maternelle	Price et coll., 1996
Études à doses répétées avec effets sur la reproduction
Chiens, beagles M et F (5/groupe)	90 jours	Acide borique, borax (régime alimentaire); M : 0, 0,33; 3,9, 30,4; F : 0, 0,24, 2,5 et 21,8	NOAEL(M) = 3,9 NOAEL(F) = 2,5	Effets sur la reproduction : Diminution du rapport poids testiculaire/poids corporel, atrophie testiculaire, dégénérescence de l'épithélium spermatogène Effets systémiques : Diminution du poids de la glande thyroïde, changements histopathologiques dans la glande thyroïde (par exemple présence de nids épithéliaux solides, de minuscules follicules), augmentation du rapport poids du cerveau/poids corporel, dégradation marquée des globules rouges	Utilisation de jeunes chiens; les mêmes animaux témoins ont été utilisés dans les études d'exposition à l'acide borique et au borax	Weir et Fisher, 1972
Chiens, beagles M et F (4/groupe)	(i) 2 ans (ii) 38 semaines	Acide borique, borax (régime alimentaire) : (i) 0, 1,4, 2,9 et 8,8 (ii) 0, 29,2	NOAEL(2 ans) = 8,8 LOAEL(38 semaines) = 29,2	Effets sur la reproduction : Étude de deux ans : changements histopathologiques dans la glande thyroïde. Étude de 38 semaines : atrophie et dégénérescence testiculaire (réversible après une période de rétablissement de 25 semaines chez 1 chien), diminution de la spermatogenèse Effets systémiques : Aucun	Utilisation de jeunes chiens; les mêmes animaux témoins ont été utilisés dans les études d'exposition à l'acide borique et au borax	Weir et Fisher, 1972
Rats, Sprague-Dawley, M et F (10/groupe)	90 jours	Acide borique, borax (régime alimentaire) : 0, 2,6, 8,8, 26,3, 87,5, 262,5	NOAEL = 8,8	Effets sur la reproduction : Atrophie testiculaire Effets systémiques : Mortalité, respiration rapide, inflammation des yeux, enflure des pattes, desquamation de la peau sur les pattes et la queue	Étude bien réalisée	Weir et Fisher, 1972
Rats, Sprague-Dawley, M et F (35/groupe)	2 ans	Acide borique, borax (régime alimentaire) : 0, 5,9, 17,5, 58,5	NOAEL = 17,5	Effets sur la reproduction : Augmentation du poids des testicules, atrophie testiculaire, atrophie de l'épithélium séminifère Effets systémiques : Enflure et desquamation des pattes, queue squameuse, inflammation des yeux, écoulement sanguinolent des yeux, diminution de la consommation d'aliments, arrêt de croissance, diminution du gain pondéral, augmentation du rapport poids du cerveau et de la thyroïde/poids corporel	Étude bien réalisée
Souris, B6C3F1, M et F (10/groupe)	90 jours	Acide borique (régime alimentaire); M : 0, 34, 70, 141, 281, 563; F : 0, 47, 97, 194, 388, 776	LOAEL = 34	Effets sur la reproduction : dégénérescence testiculaire, atrophie des tubules séminifères Effets systémiques : mortalité, hématopoïèse extramédullaire	Doses élevées	Dieter, 1994
Souris, B6C3F1, M et F (10/groupe)	2 ans	Acide borique (régime alimentaire); 0, 48, 96	LOAEL = 48	Effets sur la reproduction : atrophie testiculaire, hyperplasie cellulaire interstitielle Effets systémiques : mortalité (mâles seulement), diminution du gain pondéral, déplétion accrue des lymphoïdes spléniques	Seulement deux doses ont été testées
Rats, Evans, M (15/groupe)	70 jours	Borax (eau potable); 0, 23,7, 44,7	LOAEL = 23,7	Effets sur la reproduction : Diminution du poids des testicules, altération de la spermatogenèse Effets systémiques : Baisse du poids corporel	Exposition à l'eau potable	Seal et Weeth, 1980
F – femelles; JG – jour de gestation; JPN – jour postnatal; LOAEL – dose minimale avec effet nocif observé; M – mâles; NOAEL – dose sans effet nocif observé; p.c. – poids corporel. Note de bas de page a Toutes les doses sont exprimées en mg B/kg p. c. par jour, calculées en fonction de facteurs de conversion de 0,175 et de 0,113 pour l’acide borique et le borax, respectivement. Retour à la référence de la note de bas de page a

Étude clé retenue

Deux études clés ont été prises en compte aux fins de l'évaluation des risques du bore : une étude de Weir et Fisher (1972) sur la reproduction (effets testiculaires) chez le chien et le rat et une étude de Price et coll. (1996) sur les effets sur le développement (diminution du poids corporel des fœtus et malformations squelettiques) chez le rat.

L'appareil reproducteur mâle est la cible de la toxicité du bore chez les animaux, comme l'indiquent les effets sur les testicules, le sperme et la fertilité observés chez les chiens et les rongeurs, le chien étant l'espèce la plus sensible. De toutes les études à long terme chez les animaux répertoriées dans la documentation, l'étude de 90 jours menée sur des chiens par Weir et Fisher (1972) était celle dont le point de départ était le plus faible. En se fondant sur les résultats des études combinées de 90 jours sur les effets de l'acide borique et du borax, l'ARLA avait déjà établi une BMDL_1ÉT (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la dose repère causant une augmentation d'1 écart-type de la réponse d'un effet critique par rapport à la réponse des animaux du groupe témoin) de 2,90 mg/kg p. c. par jour (Santé Canada, 2012, 2016) en utilisant le modèle qui offrait le point de départ le plus prudent (c.-à-d. le modèle de Hill) dans le logiciel Benchmark Dose Software (BMDS) (U.S. EPA version 2.12). Le choix de l'étude de 90 jours menée sur des chiens par Weir et Fisher (1972) est compatible avec les autres évaluations canadiennes du bore, réalisées en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (ECCC et Santé Canada, 2016) et de la Loi sur les produits antiparasitaires (Santé Canada, 2012, 2016). Bien que cette étude présente certaines limites (par exemple les mêmes animaux témoins ont été utilisés dans les études d'exposition à l'acide borique et au borax, et il pourrait y avoir une différence entre les réponses des jeunes chiens et des chiens adultes), elle démontre clairement la présence d'effets sur la reproduction chez les mâles. Par ailleurs, alors que la documentation épidémiologique sur le bore est insuffisante pour établir un point de départ aux fins de l'évaluation des risques (voir la section Effets sur le développement et la reproduction, au-dessus), elle ne permet pas non plus de confirmer l'absence d'effets chez les humains (ECCC et Santé Canada, 2016), et les effets observés chez les travailleurs de l'industrie du bore soutiennent qualitativement le choix d'études toxicologiques sur la reproduction chez les animaux aux fins de l'évaluation des risques.

L'étude réalisée par Price et coll. (1996) sur les effets sur le développement chez les rats a aussi été considérée comme candidate en tant qu'étude clé. Cette étude a établi une NOAEL pour le développement de 9,6 mg/kg p. c. par jour, fondée sur la diminution du poids des fœtus, un effet qui a été observé en l'absence de toxicité maternelle, ce qui indique une sensibilité potentielle de la progéniture à une exposition au bore. La modélisation de la dose repère (BMD) des données sur le poids corporel des fœtus tirées de cette étude réalisée à l'aide du logiciel BMDS (U.S. EPA version 2.7) produit une BMDL₀₅ (limite de l'intervalle de confiance à 95% de la dose repère causant une augmentation de 5 % de la réponse d'un effet critique par rapport à la réponse des animaux du groupe témoin) de 10,6 mg B/kg p. c. par jour. Ce résultat est conforme à la BMD₀₅ de 10,3 mg B/kg p. c. par jour établie par Allen et coll. (1996) d'après le même ensemble de données.

Bien que, dans l'ensemble, cette étude sur les rats ait été bien réalisée, l'exposition in utero ne dépassait pas 20 jours. L'étude ne comprenait aussi que des évaluations limitées de la toxicité pour le fœtus et la mère, et la diminution du poids corporel des fœtus observée semblait réversible après la naissance (au JPN21).

L'étude de 90 jours menée par Weir et Fisher (1972) sur les chiens, qui présentait le point de départ le plus faible, est jugée plus prudente et toujours considérée comme offrant une protection adéquate contre les effets potentiels sur le développement.

Calcul de la valeur basée sur la santé (VBS)

Les effets sur la reproduction et le développement sont les effets les plus sensibles et les plus souvent et systématiquement observés chez diverses espèces animales après une exposition au bore. L'effet critique jugé le plus approprié pour la détermination d'un point de départ est la diminution du poids testiculaire mesurée dans une étude à doses répétées chez le chien, lequel est considéré comme l'espèce la plus sensible (Weir et Fisher, 1972).

Pour établir une VBS pour le bore, on a utilisé une BMDL_1ÉT de 2,90 mg/kg p. c. par jour (Santé Canada, 2012, 2016; ECCC et Santé Canada, 2016). On a calculé cette BMDL fondée sur les effets testiculaires, la plus faible, à l'aide de quatre modèles afin d'obtenir un ensemble de données continu. On a préféré utiliser la modélisation de la BMD plutôt que la démarche basée sur la NOAEL/LOAEL parce qu'elle permet de mieux caractériser la relation dose-réponse en tenant compte de toutes les données expérimentales pour déterminer les points de départ indépendamment des doses préétablies.

Un facteur d'incertitude totale de 300 a été jugé approprié pour l'évaluation du bore dans l'eau potable. Il comprend des facteurs d'incertitude de 10 pour la variabilité interspécifique, de 10 pour la variabilité intraspécifique et de 3 pour les incertitudes liées à la base de données.

Un facteur d'incertitude interspécifique par défaut de 10 a été employé parce qu'il n'existe que peu ou pas de données sur la toxicocinétique du bore chez le chien qui auraient permis de raffiner ce facteur d'incertitude.

Un facteur d'incertitude intraspécifique par défaut de 10 a été employé pour tenir compte de la variabilité au sein de la population humaine (par exemple différence dans la clairance pendant la grossesse, qui ne protège pas nécessairement le fœtus contre les effets sur le développement d'une exposition au bore et des différences individuelles de la toxicocinétique du bore).

Le facteur d'incertitude de 3 lié à la base de données a été choisi pour tenir compte de la qualité de la base de données et du fait que des changements histologiques des testicules surviennent vraisemblablement à des doses plus faibles que celles qui sont associées à une diminution du poids testiculaire (Fail et coll., 1998; Ku et coll., 1993; Santé Canada, 2012, 2016).

En se basant sur la BMDL de 2,90 mg B/kg p. c. par jour, on calcule comme suit l'apport quotidien tolérable (AQT) pour le bore :

Alt text

L’apport quotidien tolérable (AQT) pour le bore est de 0,01 mg/kg de poids corporel par jour. Cet AQT est obtenu en divisant la BMDL de bore de 2,90 mg/kg poids corporel par jour par le facteur d’incertitude de 300.

L'apport quotidien tolérable (AQT) pour le bore est de 0,01 mg/kg de poids corporel par jour. Cet AQT est obtenu en divisant la BMDL de bore de 2,90 mg/kg poids corporel par jour par le facteur d'incertitude de 300.

où :

• 2,90 mg/kg p. c. par jour est la BMDL, calculée en fonction de la diminution du poids testiculaire observée dans l'étude sur les chiens réalisée par Weir et Fisher (1972) (Santé Canada, 2012, 2016); et
• 300 est le facteur d'incertitude total, qui tient compte de la variabilité interspécifique (×10), de la variabilité intraspécifique (×10) et des lacunes de la base de données (×3).

La VBS est calculée comme suit à l'aide de cet AQT :

Alt text

La valeur basée sur la santé (VBS) pour le bore dans l’eau potable est de 0,1 mg/L. Cette valeur est calculée en multipliant l’AQT de 0,01 mg/kg de poids corporel par jour par le poids corporel moyen d’un adulte de 74 kg, puis par le facteur d’attribution pour l’eau potable de 0,2. Le résultat est divisé par 1,53L, soit le volume d’eau potable moyen ingéré quotidiennement par un adulte.

où :

• 0,01 mg/kg p. c. par jour est l'AQT calculée ci-dessus;
• 74 kg est le poids corporel moyen d'un adulte (Santé Canada, 2021);
• 0,2 est le facteur d'attribution pour l'eau potable. La contribution estimée de l'eau potable à l'apport quotidien au Canada se situant entre 3 et 16 % (voir la section Exposition dans Considérations relatives à l'exposition), une valeur plancher de 20 % pour l'eau potable est jugée appropriée (Krishnan et Carrier, 2013).
• 1,53 L/jour est la quantité d'eau potable consommée par un adulte (Santé Canada, 2021). Une évaluation de l'exposition par plusieurs voies (Krishnan et Carrier, 2008) a révélé que, d'après les propriétés physicochimiques, l'exposition par voie cutanée et par inhalation durant la douche ou le bain représente des voies d'exposition négligeables au bore par l'eau potable.

Une autre approche a été envisagée à l'aide des données de Price et coll. (1996) sur la diminution du poids corporel des fœtus chez le rat. En se basant sur la BMDL₀₅ de 10,6 mg/kg p. c. par jour, et sur un facteur d'incertitude approprié de 60 (6 pour les différences intraspécifiques, 10 pour les différences interspécifiques), on obtient un AQT de 0,18 mg/kg p. c. par jour. D'après les hypothèses formulées ci-dessus pour le poids corporel, la consommation d'eau potable et le facteur d'attribution par défaut donneraient alors une valeur de remplacement de 1,7 mg/L.