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Lignes directrices sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des médicaments contre la COVID-19 : Exigences non cliniques et cliniques

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Exigences non cliniques

Certaines exigences en matière de données non cliniques et méthodes utilisées pour les essais non cliniques sont propres aux types de médicaments mis au point. Toutefois, certaines données non cliniques sont requises pour tous les médicaments. Il s'agit entre autres d'études de validation de principe et de l'innocuité portant sur la pharmacologie primaire, la pharmacologie secondaire, les interactions médicamenteuses et la toxicologie. Ces études doivent utiliser un degré et une durée d'exposition ainsi qu'une voie d'administration adéquats pour appuyer l'utilisation clinique du médicament contre la COVID-19.

Étude de validation de principe

Nous exigeons des essais ou des études non cliniques qui démontrent un mécanisme d'action pertinent pour prévenir ou traiter la COVID-19, comme des études sur l'activité antivirale contre le SRAS-CoV-2 ainsi que ses variants pertinents ou sur l'effet sur la réponse immunitaire hyperinflammatoire à l'infection par ce virus. Ces études devraient être effectuées avant les premiers essais cliniques chez l'humain.

Examen de la toxicité

Dans le cas de médicaments composés de petites molécules, des études non cliniques de toxicologie et de pharmacologie menées sur des modèles animaux ou in vitro pertinents doivent être réalisées pour évaluer les éléments suivants :

De plus, des études sur la reproduction et le développement ainsi que des études sur la cancérogénicité peuvent être exigées. Des facteurs comme la population cible, le type de produit, le mécanisme d'action, la force probante et la durée du traitement seront pris en compte.

Ces études peuvent également être exigées dans le cas des médicaments biologiques. Veuillez consulter le document ICH S6 (R1) (en anglais seulement) de l'Agence européenne des médicaments, car les études animales ou in vitro clées doivent être conformes aux normes internationales visant les bonnes pratiques de laboratoire.

Examen de la pharmacologie secondaire

Des études sur les propriétés pharmacologiques hors cible pourraient être exigées. Vous devriez évaluer le risque de facilitation de l'infection par des anticorps dans le cas de produits contenant des anticorps qui interagissent directement avec le virus.

Examen des interactions médicamenteuses

Des études in vitro ou in vivo pour caractériser le potentiel d'interactions entre médicaments sont exigées pour les médicaments composés de petites molécules. Le plus souvent, ces études ne sont pas requises lorsqu'il s'agit de médicaments biologiques.

Exigences en matière d'essais cliniques

Pour appuyer l'autorisation de mise en marché, les promoteurs sont invités à mener des essais cliniques aléatoires de supériorité, contrôlés par placebo ou par traitement actif, à double insu, et de phase 2 ou de phase 3. La norme de soins de base doit être respectée dans tous les groupes de traitement.

Ces essais doivent être assez longs et composés d'un échantillon suffisant pour permettre d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de façon fiable. Les essais par traitement actif devraient démontrer une efficacité cliniquement significative et une innocuité acceptable en ce qui a trait à la prévention et au traitement de la COVID-19. Les nouveaux indicateurs de résultats doivent être validés et s'avérer pertinents sur le plan clinique.

Examen de la pharmacologie clinique

Des données pharmacologiques cliniques sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments, ainsi que sur l'effet des facteurs intrinsèques et extrinsèques, sont exigées.

Des données probantes appuyant le régime posologique examiné dans les études sur l'innocuité et l'efficacité sont aussi requises.

Examen de la sécurité

Pour évaluer l'innocuité d'un médicament, Santé Canada exige :

Ces exigences servent à révéler les effets indésirables courants et prévus ainsi que les événements moins fréquents, mais potentiellement plus graves.

Les promoteurs doivent veiller à inclure un large éventail de personnes dans leurs essais cliniques afin de produire suffisamment d'information sur l'innocuité et l'efficacité du médicament. De plus, le groupe d'essai devrait comprendre des personnes présentant un risque élevé de complications, notamment :

Les femmes enceintes et les adolescents peuvent être inclus si l'innocuité du médicament est raisonnablement certaine.

La taille et la composition de la base de données sur l'innocuité exigée pour appuyer une indication contre la COVID-19 dépendent d'un certain nombre de facteurs. En voici des exemples :

Les calendriers des études sur l'innocuité (par exemple, signes vitaux, études de laboratoire, électrocardiogrammes) doivent tenir compte de la gravité de la maladie et du risque identifié du médicament à l'étude.

Dans le cas des médicaments composés de petites molécules, l'évaluation de l'innocuité doit inclure les données provenant d'études :

Dans le cas contraire, les promoteurs doivent avoir un plan sur la façon dont ils obtiendront ces données. Ces études ne sont généralement pas exigées dans le cas des médicaments biologiques.

Examen de l'efficacité

Le programme de développement consiste à comparer l'effet du médicament expérimental au placebo ou à la substance active de comparaison afin de produire des résultats cliniquement significatifs pour la COVID-19. Le choix des mesures des résultats cliniques doit tenir compte de la population étudiée.

Voici des exemples de mesures de résultats cliniques dans les essais sur les traitements :

La mortalité et les résultats portant sur les admissions aux unités de soins intensifs (USI) sont préférables aux résultats sur la durée de l'hospitalisation, la durée du rétablissement et d'autres analyses d'événements. Pour démontrer l'avantage potentiel du médicament soumis aux essais, le traitement devrait avoir lieu peu après la confirmation du diagnostic de COVID-19.

Dans les essais de phase 2, un paramètre d'évaluation virologique peut servir à soutenir une conclusion clinique prometteuse avant que l'efficacité ne soit établie par une étude clinique de phase 3. Toutefois, les paramètres d'évaluation virologique ne peuvent agir à titre de paramètres primaires dans les essais de phase 3. Il n'y a pas de relation prédictive établie entre l'amplitude et le moment où survient la réduction de la charge virale et la façon dont un patient se sent, fonctionne ou survit. La taille optimale de l'échantillon, le moment et les méthodes de prélèvement ainsi que les essais relatifs aux paramètres d'évaluation virologique pertinents sur le plan clinique n'ont pas non plus été établis.

Dans les essais de phase 3 sur les traitements, les paramètres d'évaluation virologique peuvent être évalués comme des paramètres secondaires.

Dans les essais sur la prévention, les paramètres de l'efficacité doivent établir l'occurrence d'une infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire avec ou sans symptômes. Ils doivent également tenir compte des visites à l'urgence et des hospitalisations.

Ces résultats sur l'efficacité doivent être évalués à un moment prédéterminé et pertinent sur le plan clinique. Au moment d'évaluer l'atténuation des symptômes, il est préférable d'intervenir dès que possible après le diagnostic. De plus, il doit y avoir suffisamment de patients inscrits pour tenir compte du fait que la plupart des gens ne deviennent pas gravement malades, qu'ils soient traités ou non.

Prise en compte des variants du SARS-CoV-2

Des souches du virus SRAS-CoV-2 (variants) émergent à mesure que celui-ci se propage et évolue. Ces variants sont identifiés par des différences (mutations) dans leur séquence génomique. Ces différences entraînent des substitutions, des insertions ou des suppressions d'acides aminés dans les protéines virales.

Les mutations génétiques qui affectent la protéine despicule ciblée par les agents thérapeutiques sont particulièrement préoccupantes, car elles peuvent en réduire l'efficacité.

Exigences non cliniques

Les essais ou études non cliniques suivants sont exigés :

Les promoteurs doivent surveiller continuellement les nouveaux variants de la protéine de spicule du SRAS-CoV-2 et évaluer le rendement du produit par rapport aux variants préoccupants identifiés.

L'efficacité établie lors de la délivrance de l'autorisation pourrait changer ou devenir incertaine en raison de l'émergence de variants du SRAS-CoV-2 et de leur prévalence dans différentes régions géographiques. Nous nous attendons à ce que cela ait un impact important sur les produits composés d'anticorps monoclonaux ciblant le SRAS-CoV-2, en particulier les thérapies faisant appel à des anticorps monoclonaux qui ciblent la protéine de spicule du SRAS-CoV-2 qui a connu d'importantes modifications des acides aminés.

Pour ces traitements, les promoteurs doivent :

Les promoteurs pourraient être tenus de mettre à jour la section sur les mises en garde et les précautions de la monographie de leur produit si des données étayent la réduction possible de l'efficacité contre les nouveaux variants du SRAS-CoV-2.

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