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Chapitre 4 : Prévention - régimes de chimioprophylaxie : Recommandations canadienne pour la prévention et le traitement du paludisme

Dernière révision complète du chapitre : mai 2025

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Préambule

Le Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV) fournit à l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) des conseils médicaux, scientifiques et de santé publique continus et opportuns concernant les maladies infectieuses tropicales et les risques pour la santé associés aux voyages internationaux. L'ASPC reconnaît que les conseils et les recommandations formulés dans la présente déclaration sont fondés sur les meilleures connaissances scientifiques et pratiques médicales actuellement disponibles, et diffuse ce document à titre d'information à la communauté médicale qui s'occupe des voyageurs.

Les personnes qui administrent ou utilisent des médicaments, des vaccins ou d'autres produits doivent également connaître le contenu des monographies de produits ou d'autres normes ou instructions d'utilisation approuvées de manière similaire. Les recommandations d'utilisation et les autres informations contenues dans le présent document peuvent différer de celles figurant dans les monographies de produits ou dans d'autres normes ou instructions d'utilisation approuvées par le(s) fabricant(s) agréé(s). Les fabricants ont demandé l'approbation et fourni des preuves de la sécurité et de l'efficacité de leurs produits uniquement lorsqu'ils sont utilisés conformément aux monographies de produits ou à d'autres normes ou instructions d'utilisation approuvées de la même manière.

Points clés pour le professionnel de la santé

  • Le paludisme est une maladie fébrile potentiellement mortelle causée par des parasites Plasmodium transmis par les piqûres de moustiques Anophèles femelles.
  • Les professionnels de la santé sont encouragés à utiliser l'approche ci-dessous lorsqu'ils conseillent les patients et leur prescrivent une chimioprophylaxie antipaludique pour la prévention du paludisme (voir l'annexe 2 pour plus d'informations) :
  • Dans la plupart des régions où le paludisme est présent, les options de chimioprophylaxie antipaludique comprennent l'atovaquone-proguanil (AP), la doxycycline et la méfloquine. Lorsque les parasites sont considérés comme sensibles, la chloroquine (ou l'hydroxychloroquine) est une option de chimioprophylaxie antipaludique. La primaquine est aussi parfois une option appropriée pour les voyageurs lorsque les autres options de chimioprophylaxie antipaludique sont contre-indiquées ou ne sont pas tolérées. Il convient de noter que la primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les personnes ayant une faible activité G6PD, déterminée par un test sanguin.
  • Pour le petit sous-groupe de patients qui voyagent dans des régions où les formes récurrentes de paludisme sont endémiques, par exemple en Océanie, dans certaines parties de l'Afrique de l'Est, les cliniciens doivent revoir les conseils fournis au chapitre 7 concernant l'utilisation d'un traitement anti-rechute présomptif avec de la primaquine.
  • La tafenoquine, un agent chimioprophylactique du paludisme, n'est pas autorisée au Canada et n'est donc pas abordée dans ce chapitre. Elle est autorisée aux États-Unis comme option chimioprophylaxie antipaludique en plus de l'AP, de la doxycycline et de la méfloquine. Il est important de noter que ce médicament présente des contre-indications et des exigences spécifiques en matière de dépistage liées au métabolisme des médicaments et à l'activité de la G6PD. Ces questions sont abordées dans les lignes directrices américaines pertinentesNote de bas de page 1 Note de bas de page 2.
  • Les combinaisons thérapeutiques orales à base d'artémisinine ne sont pas autorisées au Canada et ne sont pas recommandées comme traitement prophylactique chez les voyageurs.
Figure 1. Étapes à suivre pour conseiller les patients sur les agents chimioprophylactique du paludisme et les prescrire
Figure 1
Figure 1 : Texte descriptif
  1. Itinéraire
    • Examiner l'itinéraire à la lumière des recommandations nationales en matière de prévention du paludisme figurant à l'annexe 1.
  2. Type de voyageur
    • Examiner les caractéristiques des voyageurs, en particulier celles qui peuvent influer sur le choix d'un GPE (voir chapitre 2).
  3. Adéquation
    • Examiner les options de MCP en fonction de leur adéquation et en discuter avec le patient afin de l'aider à prendre une décision éclairée quant au choix de la MCP (voir le tableau 1).
  4. MPI
    • Discuter de l'importance des mesures de protection individuelle (MPI) (voir chapitre 3).
  5. Pendant et après le voyage
    • Discuter de l'importance de compléter le MCP comme prescrit avant, pendant le voyage et après le départ de la zone d'endémie palustre.

Recommandations

1. Si plusieurs agents chimioprophylactique du paludisme sont considérés comme médicalement appropriés pour le patient, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) par rapport à la méfloquine ou à la doxycycline.

(Recommandation discrétionnaire, certitude modérée)

Remarques :

  • Ces trois médicaments sont efficaces pour la prévention du paludisme.
  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine ou la doxycycline en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que la PA est contre-indiquée dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline et la méfloquine peuvent fournir un niveau élevé similaire de protection contre le paludisme (preuves de certitude modérée), mais la
  • L'AP a probablement un taux plus faible d'abandon pour cause d'effets indésirables que la méfloquine ou la doxycycline (preuves de certitude modérée);
  • L'AP a probablement un taux plus faible d'effets indésirables neuropsychiatriques non graves et concomitants par rapport à la méfloquine (preuves de certitude très faible à modérée); et,
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (preuves de très faible certitude).

2. Lorsque les parasites sont considérés comme sensibles à l'hydroxychloroquine (ou à la chloroquine), le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) plutôt que la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine).

(Recommandation discrétionnaire, preuves de très faible certitude)

Remarques :

  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que l'AP est contre-indiqué dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).
  • Il convient de noter que la recommandation est basée sur des preuves de certitude très faible par rapport aux preuves de certitude modérée de la recommandation 1. Cela reflète en particulier le manque de preuves récentes concernant l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) (voir la justification ci-dessous).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline, la méfloquine et l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) peuvent fournir un niveau de protection élevé similaire contre le paludisme (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine).
  • Le comité note qu'il n'y a pas de preuves récentes de l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport aux comparateurs et qu'il existe une inquiétude théorique quant à l'émergence d'une résistance cliniquement pertinente à l'hydroxychloroquine dans les régions où le paludisme est actuellement présumé sensible, qui pourrait être difficile à détecter. Le comité a donc accordé plus de poids à l'efficacité bien établie de l'AP.
  • L'AP a probablement un taux d'interruption pour cause d'effets indésirables inférieur à celui de la méfloquine et de la doxycycline (preuves de certitude modérée pour l'AP par rapport à la méfloquine) et peut avoir un taux inférieur à celui de l'hydroxychloroquine (ou de la chloroquine) (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine);
  • L'AP a probablement un taux plus faible d'effets indésirables neuropsychiatriques non graves et concomitants que la méfloquine (certitude très faible à modérée);
  • L'AP peut avoir un taux plus faible d'effets indésirables non graves par rapport à l'hydroxychloroquine (preuves de certitude très faible à faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine), et
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options (très faible niveau de certitude pour la méfloquine par rapport à la chloroquine).

3. Lorsque la chimioprophylaxie antipaludique est recommandée et que d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur, le CCMTMV recommande d'utiliser la primaquine pour la chimioprophylaxie antipaludique.

(Recommandation forte, preuves peu sûres)

Remarques :

  • L'utilisation de la primaquine pour la chimioprophylaxie fait l'objet de considérations importantes et spécifiques (voir le chapitre 8 et le tableau 1). L'utilisation de la primaquine dans le cadre d'un régime préventif, quel qu'il soit, doit être évitée chez les personnes présentant une activité anormale détectée lors d'un test qualitatif de dépistage de la G6PD (voir figure 2) et est contre-indiquée dans certaines populations, quels que soient les résultats du dépistage de la G6PD (par exemple, en cas de grossesse).
  • La primaquine a une activité prophylactique causale et ne nécessite donc qu'une prophylaxie de 7 jours après le départ de la zone d'endémie.

Justification :

  • La primaquine peut fournir un niveau élevé de protection contre le paludisme clinique par rapport à un placebo ou à une multivitamine (preuves de faible certitude).
  • Compte tenu du mécanisme d'action et de l'efficacité moindre des études contrôlées par placebo par rapport aux estimations des études utilisant d'autres agents, on ne sait pas si la primaquine est aussi efficace pour prévenir le paludisme à P. falciparum que les agents chimioprophylactique du paludisme de première intention.
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou la multivitamine en ce qui concerne les effets indésirables gastro-intestinaux ou neuropsychiatriques (niveau de certitude très faible à faible).
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou les multivitamines en ce qui concerne les arrêts de traitement liés aux effets indésirables, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (données probantes de très faible certitude).
  • L'échec clinique du traitement curatif radical par la primaquine du paludisme à Plasmodium vivax a été documenté chez des personnes présentant des polymorphismes du gène du cytochrome P-450 2D6.

4. Les valeurs et les préférences des voyageurs en matière de choix de chimioprophylaxie antipaludique sont variées. Les cliniciens doivent permettre la discussion de cette variabilité dans le cadre du processus de prise de décision conjointe (déclaration de bonne pratique).

5. Les cliniciens doivent conseiller aux voyageurs de respecter les mesures de protection individuelle contre les piqûres d'insectes lorsqu'ils sont exposés à des moustiques dans des zones où le paludisme est endémique (déclaration de bonne pratique).

6. Les cliniciens doivent insister auprès des voyageurs sur le fait qu'il est essentiel de terminer leur chimioprophylaxie antipaludique telle qu'elle a été prescrite avant, pendant et après leur départ de la zone d'endémie palustre (déclaration de bonne pratique).

Tableau 1 : Résumé des considérations susceptibles d'influencer le choix d'un agent pour un voyageurNote de bas de page a
Considération Options primaires de chimioprophylaxie antipaludique Options alternatives : Circonstances particulières
Atovaquone-proguanil Méfloquine Doxycycline Primaquine Hydroxychloroquine (ou chloroquine)

Dosage

(Voir le chapitre 8 pour plus d'informations sur le dosage)

Adulte

250 mg d'atovaquone plus 100 mg de chlorhydrate de proguanil par jour avec des aliments gras

250 mg une fois par semaine

100 mg par jour avec de la nourriture et des quantités adéquates de liquide

30 mg de base (52,6 mg de sel) par jour avec de la nourriture

310/300 mg base une fois par semaine

Pédiatrie

Dose basée sur le poids quotidienne avec des aliments gras

Atovaquone 62,5 mg

Proguanil 25 mg

5 mg/kg une fois par semaine (max. 250 mg/dose)

2 mg base/kg une fois par jour (max. 100 mg par jour)

0,5 mg base/kg par jour (max. 30 mg par jour)

5 mg base/kg une fois par semaine

Quand commencerNote de bas de page b

(durée avant l'arrivée dans la zone d'endémie palustre)

1-2 jours avant

Au moins 1 semaine avant

La dose de charge peut être administrée 3 jours avant si le voyageur part dans moins d'une semaine.

1-2 jours avant

1-2 jours avant

1 semaine avant

Quand s'arrêter (durée après avoir quitté la zone d'endémie palustre)

7 jours après

4 semaines après

4 semaines après

7 jours après

4 semaines après

Adéquation des médicaments

Contre-indications

(voir le chapitre 8 et la monographie de produit accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada pour plus d'informations)
  • Insuffisance rénale sévère
  • Grossesse - manque de données de sécurité disponibles en tant qu'agent chimioprophylactique du paludisme
  • Dépression active
  • Antécédents de troubles psychiatriques
  • Troubles épileptiques
  • Grossesse
  • L'allaitement
  • Grossesse
  • Déficit en G6PD
  • Déficit en NADH méthémoglobine réductase
  • Patients souffrant d'une maladie systémique se manifestant par une tendance à la granulocytopénie
  • Prise d'autres médicaments potentiellement hémolytiques ou de dépresseurs des éléments myéloïdes de la moelle osseuse.
  • Utilisation de la quinacrine
  • Psychose antérieure
  • Epilepsie
  • Myasthénie grave
  • Rétinopathie
  • Psoriasis

Précautions

(voir le chapitre 8 et la monographie de produit accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada pour plus d'informations)
  • Nourrissons de moins de 5 kg qui allaitent
  • Enfant pesant moins de 5 kg
  • Warfarine - surveiller l'INR ou adapter la dose
  • Maladie cardiaque sous-jacente ou anomalies de la conduction cardiaque ou arythmie
  • Enfant pesant moins de 5 kg
  • Piloter des avions
  • Plongée en haute mer
  • Jeunes enfants de moins de 8 ans pour une durée <21 jours
  • L'allaitement
  • Maladie cardiaque
  • Antécédents de dysrythmie ventriculaire
  • Hypokaliémie non corrigée
  • Hypomagnésémie
  • Bradycardie (<50 bpm)
  • Administration concomitante d'agents allongeant l'intervalle QT
  • Polymorphisme CYP2D6
  • Utilisation concomitante avec le vaccin antirabique intradermique à cellules diploïdes humaines

Valeurs et préférences des patients

Coût

Généralement plus élevé que les autres solutions

Généralement moins élevé que les autres solutions

Généralement inférieur à l'AP, supérieur à la méfloquine

Le coût peut être comparable à celui d'autres solutions

Généralement moins élevé que les autres solutions

Prestations non liées au paludisme

Sans objet

Sans objet

Peut conférer une protection contre les maladies/agents infectieux sensibles à la doxycycline (par exemple, infections rickettsiennes, leptospirose, maladies sexuellement transmissibles).

Sans objet

Sans objet

Durée du voyage / prise en compte de l'exposition

Période de rodage (1-2 jours) plus courte (pré-exposition)

Période de rodage (au moins 1 semaine) plus longue (pré-exposition)

Période de rodage (1-2 jours) plus courte (pré-exposition)

Période de rodage (1-2 jours) plus courte (pré-exposition)

Période de rodage (1 semaine) plus longue (pré-exposition)

Sécurité et efficacité telles qu'évaluées dans les revues systématiquesNote de bas de page c

(Voir la section « Résumé des éléments de preuve » sous la section Résultats ci-dessous)

Niveau de protection contre le paludisme

Niveau élevé de protection contre le paludisme probablement similaire (>90 %) (preuves d'une certitude modérée)

Niveau élevé de protection contre le paludisme par rapport au placebo.

Peut être un niveau élevé similaire de protection contre le paludisme dans les régions sensibles à la chloroquine par rapport à l'AP, la méfloquine et la doxycycline.

Taux d'abandon pour cause d'effets indésirables

Probablement plus faible que la méfloquine (certitude modérée)

Probablement plus élevé que l'AP (certitude modérée)

Peut être similaire à la méfloquine (preuves de très faible certitude)

Peut être similaire à un placebo ou à une multivitamine (preuves de très faible certitude)

Peut être plus élevé que l'AP (preuves de très faible certitude)

Taux d'effets indésirables gravesNote de bas de page d

Peut être similaire à un faible taux d'effets secondaires graves (preuves de très faible certitude)

Non évalué

Peut être similaire à un faible taux d'effets secondaires graves (preuves de très faible certitude)

Taux d'effets indésirables gastro-intestinaux, nerveux et psychiatriques non graves

(Voir les monographies des produits pour une liste complète des effets indésirables potentiels)

Probablement plus faible que la méfloquine

(certitude très faible à modérée)

Effets neuropsychiatriques probablement plus élevés que ceux de l'AP et de la doxycycline (certitude très faible à modérée) :

  • Rêves anormaux
  • Insomnie
  • Anxiété
  • Humeur dépressive
  • Vertiges

Peut avoir moins d'effets neuropsychiatriques mais plus d'effets secondaires gastro-intestinaux que la méfloquine et l'AP (preuves de très faible certitude) :

  • Nausées
  • Vomissements
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Dyspepsie

Pas de différence possible entre le placebo et les effets indésirables gastro-intestinaux et neuropsychiatriques.

Non évalué par rapport à d'autres agents

Peut avoir moins d'effets neuropsychiatriques mais des taux similaires d'effets gastro-intestinaux par rapport à la méfloquine (niveau de certitude très faible à faible).

Utilisation recommandée

Si plusieurs agents chimioprophylactique du paludisme sont considérées comme médicalement appropriées pour le patient, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) plutôt que la méfloquine ou la doxycycline (recommandation discrétionnaire, certitude modérée)Note de bas de page e.

Lorsque la chimioprophylaxie antipaludique est recommandée et que d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur, le CCMTMV recommande d'utiliser la primaquine pour la chimioprophylaxie antipaludique (recommandation forte, preuves peu sûres)Note de bas de page f.

Lorsque les parasites sont considérés comme sensibles, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) plutôt que la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine), (recommandation discrétionnaire, preuves à très faible degré de certitude)Note de bas de page g
Note de bas de page a

Pour une discussion complète sur la prévention du paludisme dans des populations particulières telles que les voyageuses enceintes et/ou allaitantes et les enfants, voir le chapitre 8.

Retour à la référence de la note de bas de page a

Note de bas de page b

Pour permettre le développement de niveaux de protection adéquats, des périodes de rodage plus longues pour tester l'adéquation du médicament au patient peuvent être envisagées, par exemple jusqu'à plusieurs semaines pour un dosage hebdomadaire et jusqu'à une semaine pour un dosage quotidien.

Retour à la référence de la note de bas de page b

Note de bas de page c

Une étude CochraneNote de bas de page 20 a servi de base à l'évaluation GRADE, qui comprenait 20 ECR (11 470 participants), 35 études de cohorte (198 493 participants) et quatre grandes analyses rétrospectives de dossiers médicaux (800 652 participants). D'autres études ne répondaient pas aux critères d'inclusion de l'étude Cochrane et n'ont donc pas été ajoutées aux méta-analyses, mais elles ont été prises en compte dans l'examen des données probantes et l'élaboration des recommandationsNote de bas de page 21 Note de bas de page 22 Note de bas de page 23 Note de bas de page 24.

Retour à la référence de la note de bas de page c

Note de bas de page d

Comprend les effets indésirables graves qui mettent la vie en danger, nécessitent une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, ou entraînent une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou constituent une anomalie congénitale ou un défaut de naissance.

Retour à la référence de la note de bas de page d

Note de bas de page e

Un résumé des données probantes pour la prise de décision figure à l'annexe 3.

Retour à la référence de la note de bas de page e

Note de bas de page f

Un résumé des données probantes pour la prise de décision est fourni à l'annexe 5.

Retour à la référence de la note de bas de page f

Note de bas de page g

Un résumé des données probantes pour la prise de décision figure à l'annexe 4.

Retour à la référence de la note de bas de page g

Contexte

Le paludisme est une maladie potentiellement mortelle causée par des parasites Plasmodium qui sont transmis par les piqûres de moustiques Anophèles femelles. En plus d'une maladie grave, le paludisme peut entraîner des dépenses importantes si la personne touchée a besoin de soins médicaux alors qu'elle voyage (ou vit) dans un pays endémique.

Il existe toute une série d'interventions pour réduire le risque de paludisme, notamment la chimioprophylaxie antipaludique (abordée dans ce chapitre) et/ou l'utilisation de mesures de protection personnelle contre les piqûres de moustiques (voir le chapitre 3). Pour chaque individu et chaque situation, l'approche recommandée en matière de prévention dépend du risque estimé et de l'impact de l'infection par le paludisme, des valeurs et des préférences des voyageurs, de la pertinence des médicaments disponibles, y compris leur coût, des antécédents médicaux, des allergies, etc.

L'objectif de ce chapitre est de fournir aux professionnels de la santé des recommandations pour l'utilisation de différents agents chimioprophylactique du paludisme, ainsi que des informations sur les avantages, les inconvénients et les incertitudes liés à leur utilisation, en particulier pour la grande majorité des régions où le paludisme est endémique et où les principales options de chimioprophylaxie antipaludique (au Canada) sont l'AP, la doxycycline et la méfloquine.

Caractéristiques cliniques et épidémiologiques

Cinq parasites apparentés sont associés au paludisme humain. Deux d'entre eux, Plasmodium falciparum (P. falciparum) et Plasmodium vivax (P. vivax), sont responsables de la grande majorité des infections paludéennes liées aux voyages. P. falciparum prédomine en Afrique subsaharienne et est responsable de la majorité des décès dus au paludisme lié aux voyages. Chez les voyageurs d'agrément non immunisés, le taux de létalité global peut dépasser 1 %Note de bas de page 3 Note de bas de page 4 et atteint environ 10 à 20 % chez les personnes gravement atteintesNote de bas de page 3 Note de bas de page 5 Note de bas de page 6. P. vivax est souvent le parasite le plus courant dans les pays endémiques en dehors de l'Afrique subsaharienne. Bien que moins fréquente que pour P. falciparum, la maladie grave survient également avec P. vivaxNote de bas de page 7 Note de bas de page 8.

Tous les Canadiens qui se rendent dans des régions où le paludisme est endémique risquent de contracter une infection palustre. Le risque varie en fonction de la destination, de l'itinéraire et d'une série d'autres facteurs, y compris les sous-populations de voyageurs. Par exemple, les voyageurs nés dans des régions où le paludisme est endémique qui s'installent en dehors de la zone d'endémie mais reviennent ensuite rendre visite à des amis et à des parents courent un risque d'exposition/de paludisme relativement plus élevéNote de bas de page 9 que les voyageurs en vacances/loisirsNote de bas de page 9 Note de bas de page 10. En revanche, si une maladie clinique se développe, le risque de décès semble plus élevé chez les voyageurs de loisirs que chez les voyageurs qui rendre visite à des amis et à des parentsNote de bas de page 4. Parmi les autres groupes préoccupants figurent les femmes enceintes, qui présentent un risque relativement accru de maladie grave, et les voyageurs à long terme, car ils présentent souvent un risque cumulé d'exposition et d'infection plus élevé et pourraient être moins enclins à respecter les recommandations relatives à l'utilisation de chimioprophylaxie antipaludique que les voyageurs d'agrément à court terme.

Médicaments de chimioprophylaxie

Pour les voyages dans la majorité des pays où le paludisme est endémique, les principales options de chimioprophylaxie antipaludique sont l'AP, la doxycycline ou la méfloquine. Des P. falciparum résistants à la méfloquine ont été identifiés dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est et la méfloquine n'est donc pas recommandée pour les voyages dans ces régions. L'hydroxychloroquine (ou chloroquine) est également disponible sous forme de chimioprophylaxie antipaludique pour les personnes voyageant dans des régions où les parasites sont considérés comme sensibles, principalement dans certaines régions des Amériques. Voir l'annexe 1 pour des informations détaillées sur les recommandations de chimioprophylaxie antipaludique par destination.

La primaquine peut également être un agent chimioprophylactique du paludisme approprié, mais ce n'est pas un médicament de première intention. Elle est active contre le stade schizonte hépatique en développement de tous les parasites du paludisme et contre le stade hypnozoïte de P. vivax et P. ovale, ce qui la distingue des autres agents chimioprophylactique du paludisme. Cependant, comme il ne présente pas d'activité puissante contre les parasites pathogènes au stade sanguin aux doses généralement utilisées pour les agents chimioprophylactique du paludisme, il pourrait être moins efficace contre les infections à P. falciparum, généralement plus gravesNote de bas de page 11 Note de bas de page 12 Note de bas de page 13 Note de bas de page 14. Voir le chapitre 8 pour plus d'informations sur les médicaments utilisés pour la prévention du paludisme.

Méthodes

Général

Un examen du champ d'application a été réalisé afin d'identifier les questions clés potentielles à traiter dans ce chapitre. Après avoir pris en compte les résultats de l'examen de la portée, le comité CCMTMV a identifié six questions clés. Un processus complet, systématique ou rapide a été utilisé pour rechercher, sélectionner, analyser et évaluer les données probantes afin d'étayer les recommandations et les déclarations de ce chapitre. Le niveau de certitude des preuves concernant les avantages et les inconvénients a été évalué à l'aide du système GRADE pour les recommandations formelles et est présenté comme élevé, modéré, faible ou très faible lorsqu'il est utilisé. Le comité CCMTMV a élaboré les recommandations et les déclarations en tenant compte des avantages et des inconvénients, ainsi que d'autres facteurs tels que les valeurs et les préférences des patients, les ressources, l'acceptabilité, la faisabilité et l'équitéNote de bas de page 15. Un cadre « des preuves à la décision » a été utilisé pour évaluer les preuves et formuler des recommandationsNote de bas de page 16.

Des déclarations de bonnes pratiques ont également été élaborées dans les cas où les avantages l'emportaient sans équivoque sur les inconvénients (voir l'annexe 6)Note de bas de page 17 Note de bas de page 18.

Questions clés et analyse des données

Les questions clés PICO (Population d'intérêt, Intervention, Comparaison et Résultat) suivantes ont été identifiées pour examen, dont trois ont été traitées sous forme de déclarations de bonnes pratiques. Pour les autres questions, les résultats ont été sélectionnés et classés selon l'approche GRADE comme critiques ou importants (voir la question 1 pour les résultats spécifiques)Note de bas de page 19.

Questions clés

  1. Faut-il privilégier l'AP, la méfloquine et/ou la doxycycline pour les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des zones d'endémie palustre présentant une résistance à l'hydroxychloroquine (ou à la chloroquine) et pour lesquels un agent chimioprophylactique du paludisme est recommandé?
    1. Quelle est l'efficacité de la méfloquine par rapport à l'AP ou à la doxycycline pour prévenir le paludisme associé aux voyages? Le comité a estimé que l'issue des cas cliniques de paludisme était essentielle pour la prise de décision clinique.
    2. Quels sont les inconvénients de la méfloquine par rapport à l'AP ou à la doxycycline lorsqu'elle est utilisée comme chimioprophylaxie par les voyageurs? Nous avons attribué l'importance des inconvénients comme suit :
      • Les effets indésirables graves étaient initialement considérés comme des résultats critiques, mais ont été remplacés par des résultats importants en raison du petit nombre d'événements. Ils étaient spécifiés dans les données probantes examinées et incluaient les effets indésirables qui mettent la vie en danger, nécessitent une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, ou entraînent une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou constituent une anomalie congénitale ou une malformation de naissance.
      • Les arrêts de traitement liés à des effets indésirables, un résultat critique.
      • EI non grave pré-spécifié en tant que résultat important mais non critique, tel que troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux, troubles psychiatriques.
  2. Dans les régions où les parasites du paludisme sont considérés comme sensibles, l'hydroxychloroquine (chloroquine), l'atovaquone-proguanil (AP), la méfloquine et/ou la doxycycline devraient-elles être préférées pour les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des régions où le paludisme est endémique, et pour lesquels un agent chimioprophylactique du paludisme est recommandé?
    1. Quels sont les avantages et les inconvénients?
  3. La primaquine doit-elle être recommandée comme alternative à la chimioprophylaxie antipaludique chez les voyageurs se rendant dans des régions où le paludisme est endémique?
    1. Quels sont les avantages et les inconvénients?
  4. Les cliniciens doivent-ils discuter des valeurs et des préférences du patient dans le cadre du processus de prise de décision conjointe lié au choix de chimioprophylaxie antipaludique (déclaration de bonne pratique)?
  5. Les prestataires doivent-ils conseiller aux voyageurs de respecter les mesures de protection individuelle contre les piqûres d'insectes (déclaration de bonne pratique)?
  6. Les prestataires doivent-ils insister auprès des voyageurs pour qu'ils achèvent leur traitement chimioprophylactique antipaludique tel que prescrit avant, pendant et après leur départ de la zone d'endémie palustre (déclaration de bonne pratique)?

Une recherche documentaire systématique de revues systématiques et d'études primaires a été effectuée jusqu'en septembre 2019 pour les questions 1 à 4 (voir l'annexe 1 pour la stratégie). Dans le cadre de cette recherche, nous avons identifié une revue systématique et une méta-analyse Cochrane de 2017 intitulée « Mefloquine for preventing malaria during travel to endemic areas »Note de bas de page 20. La qualité de cette étude a été évaluée comme modérée à l'aide de l'outil AMSTAR IINote de bas de page 21 (voir l'annexe 2) et nous l'avons jugée d'une qualité et d'une pertinence suffisantes pour être utilisée pour les questions 1 et 2.

Pour les déclarations de bonnes pratiques, nous avons appliqué l'approche recommandée par le groupe de travail GRADENote de bas de page 17.

Résultats

Chimioprophylaxie primaire (l'AP, la doxycycline et la méfloquine)

Recommandation

1. Si plusieurs agents chimioprophylactique du paludisme sont considérés comme médicalement appropriés pour le patient, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) par rapport à la méfloquine ou à la doxycycline.

(Recommandation discrétionnaire, certitude modérée).

Remarques :

  • Ces trois médicaments sont efficaces pour la prévention du paludisme.
  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine ou la doxycycline en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que la PA est contre-indiquée dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline et la méfloquine peuvent fournir un niveau élevé similaire de protection contre le paludisme (preuves de certitude modérée), mais la
  • L'AP a probablement un taux d'abandon pour cause d'effets indésirables inférieur à celui de la méfloquine ou de la doxycycline (preuves de certitude modérée);
  • L'AP a probablement un taux plus faible d'effets indésirables neuropsychiatriques non graves et concomitants que la méfloquine (preuves de certitude très faible à modérée); et,
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (preuves de très faible certitude).
Littérature

La revue Cochrane de 2017Note de bas de page 20 comprenait 20 ECR (11 470 participants), 35 études de cohorte (198 493 participants) et quatre grandes analyses rétrospectives de dossiers médicaux (800 652 participants). La recherche documentaire du CCMTMV a permis d'identifier une seule étude supplémentaire intéressanteNote de bas de page 22, une revue systématique des décès et des parasuicides associés à la chimioprophylaxie à la méfloquine. Une deuxième étudeNote de bas de page 23, identifiée séparément, a évalué rétrospectivement les associations possibles entre l'utilisation autodéclarée d'antipaludiques et les effets sur la santé mentale parmi le personnel militaire américain. Deux autres études réalisées après l'achèvement de l'examen systématique et portant sur l'observance ont également été identifiées et évaluées en vue de leur inclusionNote de bas de page 24 Note de bas de page 25. Ces études ne répondaient pas aux critères d'inclusion de la revue Cochrane et n'ont donc pas été ajoutées aux méta-analyses. L'efficacité des trois agents chimioprophylactique du paludisme étant bien établie sur la base d'études historiques, ces preuves indirectes ont également été incluses dans l'évaluation GRADE de l'efficacité.

L'attention s'est portée de plus en plus sur le risque d'effets indésirables neuropsychiatriques persistants résultant de l'utilisation de la chimioprophylaxie antipaludique, en particulier chez les vétérans de l'armée. En réponse, plusieurs rapports politiques ont été élaborés, notamment au CanadaNote de bas de page 26, en AustralieNote de bas de page 27 et au Royaume-UniNote de bas de page 28 Note de bas de page 29. La mise à jour de la recherche documentaire systématique a permis d'identifier une étude portant sur les effets « à long terme » des antipaludiques chez les militaires américainsNote de bas de page 30, ainsi qu'un rapport des National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (NASEM) de 2020 sur ce sujetNote de bas de page 31. Nous pensons que l'étude NASEM fournit des informations pertinentes et importantes, et nous l'avons donc prise en compte dans notre examen des données probantes (voir ci-dessous) ainsi que dans l'élaboration des recommandations.

Résumé des éléments de prevue

Les données probantes incluses dans les méta-analyses Cochrane peuvent ne pas avoir inclus d'importantes sous-populations de voyageurs, par exemple ceux qui prévoient rendre visite à des amis et à des parents. En outre, relativement peu de voyageurs canadiens ont été inclus dans les essaisNote de bas de page 32, et la plupart des données évaluées pour la comparaison entre la méfloquine et l'AP concernaient des voyages de durée relativement courte. Nous avons donc jugé que les données probantes étaient gravement indirectes et nous avons abaissé d'un niveau la certitude des données probantes pour les résultats suivants : effets indésirables graves, abandons dus à l'utilisation de la méfloquine et de l'AP : effets indésirables graves, abandons pour cause d'effet indésirable et d'effet indésirable non graves.

La certitude des preuves provenant des études de cohortes a été automatiquement abaissée de deux niveaux pour le risque de biais, car elles présentaient toutes des problèmes méthodologiques susceptibles d'entraîner des confusions ou des biais. Par exemple, plusieurs études ont été menées auprès de militaires de longue date et l'attribution des médicaments peut avoir été influencée par des antécédents de troubles neuropsychiatriques. Les participants à l'étude et les cliniciens peuvent également être plus enclins à attribuer les effets indésirables à la méfloquine, en raison de son importance dans les médias.

Efficacité (résultat critique) : L'AP, la doxycycline et la méfloquine offrent probablement un niveau de protection similaire et élevé contre le paludisme (preuves d'une certitude modérée). Deux ECRNote de bas de page 32 Note de bas de page 33 (1 293 participants) ont comparé la méfloquine directement à l'AP chez des voyageurs internationaux non immunisés se rendant dans des zones endémiques pour une période de 28 jours ou moins. Aucun cas clinique de paludisme n'est survenu dans l'un ou l'autre des groupes de traitement, ce qui suggère que ces médicaments ont une efficacité similaire (preuves de certitude modérée, annexe 3). Quatre ECRNote de bas de page 33 Note de bas de page 34 Note de bas de page 35 Note de bas de page 36 impliquant 744 participants ont comparé la méfloquine à la doxycycline chez des voyageurs internationaux non immunisés effectuant des séjours de courte durée. Quatre cas de paludisme sont survenus chez les personnes recevant de la méfloquine contre trois chez celles recevant de la doxycycline, soit un rapport de risque calculé de 1,35, IC à 95 % de 0,35 à 5,19 (preuves de certitude modérée, annexe 3). Ces données sont également étayées par des preuves historiques indirectes comparées à un placebo ou à d'autres alternatives, qui montrent que les trois régimes de chimioprophylaxie antipaludique ont une efficacité de plus de 90 % contre P. falciparum dans les régions sensiblesNote de bas de page 37 Note de bas de page 38 Note de bas de page 39 Note de bas de page 40 Note de bas de page 41.

Abandons pour cause d'effets indésirables (résultat critique) : Dans trois ECR, les abandons pour cause d'effets indésirables étaient probablement plus nombreux avec la méfloquine qu'avec l'AP (risque relatif (RR) 2,86, IC à 95 % 1,53 à 5,31; 1 438 participants; 4/100 abandons de plus avec la méfloquine; données probantes de certitude modérée). Les données de neuf autres études de cohorte ont donné des résultats similaires (RR 2,73, IC à 95 % 1,83 à 4,08). Sur la base de quatre ECR, les arrêts de traitement dus à des effets indésirables pourraient être similaires pour la méfloquine par rapport à la doxycycline (RR 1,08, IC à 95 % 0,41 à 2,87; 763 participants; 2/100 arrêts de traitement; preuves de certitude très faible). Les données provenant de dix études de cohortes n'ont pas non plus démontré de différence substantielle entre les médicaments (RR 0,92, IC à 95 % 0,54 à 1,55). L'étude Cochrane n'a pas comparé directement l'AP à la doxycycline. Cependant, sur la base d'une comparaison indirecte, nous estimons qu'il y a 4/100 moins d'arrêts de traitement liés à des effets indésirables avec l'AP qu'avec la doxycycline.

Effets indésirables graves (résultat important) : L'AP, la doxycycline et la méfloquine peuvent entraîner peu ou pas de différence en termes d'effets indésirables graves (preuves à très faible degré de certitude). Dans trois études de cohorteNote de bas de page 42 Note de bas de page 43 Note de bas de page 44 (3 693 participants) comparant la méfloquine et l'AP, 15 effets indésirables graves ont été signalés chez 2 651 utilisateurs de méfloquine et aucun n'a été signalé parmi les 940 participants ayant pris de l'AP. Trois études de cohorteNote de bas de page 43 Note de bas de page 45 Note de bas de page 46 (3 722 participants) ont révélé des taux similaires d'effets indésirables graves entre la méfloquine (19 sur 2 125 participants) et la doxycycline (10 sur 1 597), rapport de risque de 1,53, IC à 95 % de 0,23 à 10,24.

Effets indésirables non graves (résultat important) : La méfloquine entraîne probablement plus d'effets indésirables neuropsychiatriques non graves que l'AP (niveau de certitude très faible à modéré), comme l'indiquent un ECR et huit études de cohorte (tableau 2). En ce qui concerne les effets indésirables non graves, la méfloquine peut entraîner relativement plus d'effets neuropsychiatriques et relativement moins d'effets sur le système gastro-intestinal que la doxycycline (tableau 2) (voir l'annexe 3; degré de certitude très faible).

Tableau 2. Estimation du nombre de personnes par centaine recevant l'agent chimioprophylactique du paludisme qui arrêteraient le médicament en raison d'effets indésirables ou qui subiraient un effet indésirable grave ou non grave
Effet indésirable Méfloquine (risque absolu estimé) AP (risque absolu estimé) Doxycycline (risque absolu estimé) Hydroxychloroquine (risque absolu estimé) Estimation de la différence absolue entre l'AP et la méfloquine (pour 100 personnes)

AE grave

1/100

0/100

1/100

0/100

1 moins

Abandon pour cause d'effets indésirables

6/100

2/100

6/100

4/100

4 moins

Rêves anormaux

14/100

7/100

1/100

5/100

7 moins

Insomnie

13/100

3/100

3/100

11/100

10 moins

Anxiété

6/100

1/100

0/100

1/100

5 moins

Humeur dépressive

6/100

1/100

0.5/100

2/100

5 moins

Pensées ou perceptions anormales

1/100

0/100

0/100

0/100

1 moins

Vertiges

8/100

2/100

2/100

11/100

6 moins

Maux de tête

7/100

4/100

6/100

8/100

3 moins

Nausées

8/100

3/100

22/100

8/100

5 moins

Vomissements

1/100

1/100

6/100

1/100

Aucune différence

Douleur abdominale

5/100

5/100

17/100

7/100

Aucune différence

Diarrhée

8/100

8/100

29/100

10/100

Aucune différence

Dyspepsie

4/100

8/100

14/100

pas disponible

4 plus

Les estimations absolues ont été calculées à l'aide des estimations ponctuelles issues de la revue systématique de Tickell-Painter et al. (2017)Note de bas de page 20. L'intervalle de confiance n'a pas été calculé en raison de la très faible certitude des preuves pour certaines comparaisons.

Les données des études de cohorte ont été utilisées lorsque les données des ECR n'étaient pas disponibles.

Préjudices neuropsychiatriques persistants : Une étude NASEM de 2020, citée ci-dessus mais non incluse dans les méta-analyses, a conclu pour la méfloquine : « ...les preuves d'une association entre l'utilisation de la méfloquine pour la prophylaxie du paludisme et les événements psychiatriques persistants ou latents, y compris le SSPT, sont insuffisantes ou inadéquates. Les données actuelles suggèrent qu'une étude plus approfondie de cette association est justifiée, compte tenu des données relatives à la plausibilité biologique, aux effets indésirables associés à l'utilisation concomitante ou aux données des études épidémiologiques existantes »Note de bas de page 31. Bien que les auteurs de l'étude n'aient pas appliqué un cadre GRADE, ils ont procédé à une collecte et à un examen systématiques des données. Nous suggérons que leur conclusion soit interprétée comme signifiant que la méfloquine peut ne pas être associée à une probabilité élevée d'événements psychiatriques persistants ou latents (preuves de très faible certitude).

Valeurs et préférences des voyageurs : Nous avons identifié un certain nombre d'études qui prenaient en compte, directement ou indirectement, les valeurs et les préférences des voyageurs dans le contexte des agents chimioprophylactique du paludisme, mais qui ne répondaient pas aux critères d'inclusion de la revue Cochrane. En résumé, divers facteurs sont susceptibles d'influencer les décisions relatives aux agents chimioprophylactique du paludisme, notamment les effets secondaires de la chimioprophylaxie, la durée du voyage, les sous-populations de voyageurs (par exemple, ceux rendant visite à des amis et à des parents), l'âge, la probabilité perçue de contracter le paludisme et le coûtNote de bas de page 47 Note de bas de page 48 Note de bas de page 49 Note de bas de page 50 Note de bas de page 51 Note de bas de page 52 Note de bas de page 53 Note de bas de page 54. Ce constat est cohérent avec d'autres interventions destinées aux voyageurs, notamment les vaccins. Étant donné que l'on s'attend à ce que les valeurs et les préférences des voyageurs soient divergentes, les cliniciens doivent permettre d'en discuter dans le cadre du processus décisionnel commun lié au choix de chimioprophylaxie antipaludique (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

Le jugement

Les données actuelles (certitude modérée) suggèrent que l'AP, la méfloquine et la doxycycline fournissent probablement un niveau similaire et élevé de protection contre le paludisme clinique. Toutefois, le nombre de personnes susceptibles d'interrompre le traitement par AP est inférieur à celui de la méfloquine (4/100 de moins). En outre, l'AP peut entraîner moins d'effets secondaires neuropsychiatriques non graves (5 à 10 personnes de moins sur 100) que la méfloquine, tels que des rêves anormaux, l'insomnie, l'anxiété, l'humeur dépressive et des étourdissements (preuves de certitude très faible à modérée). Les effets indésirables graves ont été peu fréquents, avec peu de différence dans les estimations absolues entre les agents chimioprophylactique du paludisme (niveau de certitude très faible).

Le comité estime que la majorité des voyageurs souhaitent éviter les effets secondaires et l'arrêt des médicaments, et préfèrent donc recevoir l'AP. Cependant, le comité reconnaît qu'il existe une incertitude et une variabilité importantes liées aux valeurs et aux préférences des voyageurs, et qu'il peut y avoir des différences de coûts, de commodité de dosage, de familiarité avec un médicament, d'avantages thérapeutiques auxiliaires ou d'autres facteurs qui peuvent affecter le choix du médicament (voir le tableau 1). Sur la base de ces considérations, le comité a choisi de faire une recommandation discrétionnaire pour l'utilisation de l'AP lorsque plusieurs agents chimioprophylactique du paludisme sont considérés comme médicalement appropriés pour le patient.

Autres schémas de chimioprophylaxie (hydroxychloroquine [chloroquine] et primaquine)

2. Lorsque les parasites sont considérés comme sensibles à la chloroquine, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) par rapport à la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (chloroquine).

(Recommandation discrétionnaire, très faible niveau de certitude)

Remarques :

  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que l'AP est contre-indiqué dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).
  • Il convient de noter que la recommandation est basée sur des preuves de certitude très faible par rapport aux preuves de certitude modérée de la recommandation 1. Cela reflète en particulier le manque de preuves récentes concernant l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) (voir l'argumentaire ci-dessous).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline, la méfloquine et l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) peuvent fournir un niveau de protection élevé similaire contre le paludisme (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine).
  • Le comité note qu'il n'y a pas de preuves récentes de l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport aux comparateurs et qu'il existe une inquiétude théorique quant à la difficulté de détecter une résistance cliniquement pertinente à l'hydroxychloroquine dans les zones sensibles. Le comité a donc accordé plus de poids à l'efficacité bien établie de l'AP.
  • L'AP a probablement un taux d'arrêt pour cause d'effets indésirables inférieur à celui de la méfloquine et de la doxycycline (preuves de certitude modérée pour l'AP par rapport à la méfloquine) et peut avoir un taux inférieur à celui de l'hydroxychloroquine (ou de la chloroquine) (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine);
  • L'AP peut avoir un taux d'effets indésirables non graves inférieur à celui de l'hydroxychloroquine (preuves de certitude très faible à faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine), et
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options (très faible niveau de certitude pour la méfloquine par rapport à la chloroquine).

3. Lorsque la chimioprophylaxie antipaludique est recommandée et que d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur, le CCMTMV recommande d'utiliser la primaquine pour la chimioprophylaxie antipaludique.

(Recommandation forte, preuves peu sûres)

Remarques :

  • L'utilisation de la primaquine pour la chimioprophylaxie fait l'objet de considérations importantes et spécifiques (voir le chapitre 8 et le tableau 1). L'utilisation de la primaquine dans le cadre d'un régime préventif, quel qu'il soit, doit être évitée chez les personnes présentant une activité anormale détectée lors d'un test qualitatif de dépistage de la G6PD (voir figure 2) et est contre-indiquée dans certaines populations, quels que soient les résultats du dépistage de la G6PD (par exemple, en cas de grossesse).
  • La primaquine a une activité prophylactique causale et ne nécessite donc qu'une prophylaxie de 7 jours après le départ de la zone d'endémie.

Justification :

  • La primaquine peut fournir un niveau élevé de protection contre le paludisme clinique par rapport à un placebo ou à une multivitamine (preuves de faible certitude).
  • Compte tenu du mécanisme d'action et de l'efficacité moindre des études contrôlées par placebo par rapport aux estimations des études utilisant d'autres agents, on ne sait pas si la primaquine est aussi efficace pour prévenir le paludisme à P. falciparum que les agents chimioprophylactique du paludisme de première intention.
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou la multivitamine en ce qui concerne les effets indésirables gastro-intestinaux ou neuropsychiatriques (niveau de certitude très faible à faible).
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou les multivitamines en ce qui concerne les arrêts de traitement liés aux effets indésirables, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (données probantes de très faible certitude).
  • L'échec clinique du traitement curatif radical par la primaquine du paludisme à Plasmodium vivax a été documenté chez des personnes présentant des polymorphismes du gène du cytochrome P-450 2D6.

Hydroxychloroquine (chloroquine) en prophylaxie primaire

Littérature

La revue Cochrane a servi de base à l'évaluation de l'hydroxychloroquine (chloroquine), et aucune autre étude pertinente n'a été identifiée pour être incluse dans la revue de la littératureNote de bas de page 20. On manque d'études récentes sur l'efficacité de la chloroquine. Toutes les études de la revue Cochrane comparant l'efficacité de la chloroquine à celle de la méfloquine portaient sur des populations semi-immunes et ont été réalisées il y a plus de 20 ans. En outre, deux des quatre essais contrôlés randomisés ont été menés dans des zones où la résistance à la chloroquine était connue sur les sites d'étude, de sorte que ces études ont été exclues de l'évaluation de l'efficacité. Comme l'efficacité de la chloroquine dans les régions sensibles est bien établie dans la pratique, à partir d'études d'efficacité thérapeutique et sur la base d'études de provocation historiques, les études d'efficacité indirecte ont également été incluses dans l'évaluation GRADE pour ce résultat.

Résumé des éléments de preuve

Efficacité (résultat critique) : Dans la plupart des régions du monde, les parasites P. falciparum ne sont pas sensibles à la chloroquine, qui n'est donc considérée comme une option viable de chimioprophylaxie antipaludique que dans quelques endroits (voir l'annexe 1). Sur la base de deux essais cliniques randomisés de l'étude Cochrane où il n'y avait pas de résistance connue à la chloroquine, il est possible que la protection contre le paludisme soit la même pour les personnes qui ont pris de la chloroquine et pour celles qui ont pris de la méfloquine. Aucun cas clinique de paludisme n'a été signalé dans l'une ou l'autre étude (efficacité de 100 %, certitude très faible). Bien qu'il n'y ait pas de preuves récentes de l'efficacité de la chloroquine en raison de la résistance généralisée des parasites P. falciparum, des études historiques de provocation ont montré une efficacité protectrice élevée, voire totale, contre le paludisme à P. vivaxNote de bas de page 55 Note de bas de page 56. Deux études d'efficacité thérapeutique menées en Haïti en 2011 et 2013 ont révélé un taux d'échec de la chloroquine pour le traitement du P. falciparum non compliqué de 10,3 % (n=68) et 15,3 % (n=39), respectivement. Cependant, il n'est pas clair si certains de ces échecs ont été mal classés et s'ils représentaient plutôt des réinfectionsNote de bas de page 57. En 2022, la chloroquine en association avec la primaquine continue d'être recommandée par l'OMS pour le traitement du P. falciparum non compliqué dans certains pays des Amériques, ce qui donne à penser qu'elle peut encore être efficace pour la prévention du paludisme dans ces régions.

Abandons pour cause d'effet indésirable (résultat critique) : D'après des preuves indirectes, l'AP pourrait entraîner moins d'abandons que l'hydroxychloroquine (2/100 de moins), et l'hydroxychloroquine pourrait entraîner moins d'abandons pour cause d'effet indésirable que la méfloquine et la doxycycline (2/100 de moins).

Effets indésirables graves (résultat important) : L'hydroxychloroquine (0/100), l'AP (0/100), la doxycycline (1/100) et la méfloquine (1/100) peuvent entraîner peu ou pas de différence en termes d'effets indésirables graves (niveau de certitude très faible).

Effets indésirables non graves (résultat important) : Sur la base de preuves indirectes, l'AP pourrait avoir moins d'effets indésirables non graves que la chloroquine (1 à 9/100 de moins, voir le tableau 2). Tous les effets indésirables non graves étaient plus faibles avec l'AP, à l'exception des rêves anormaux, dont le nombre est estimé à 2/100 de plus avec l'AP. L'hydroxychloroquine peut avoir moins d'effets indésirables neuropsychiatriques que la méfloquine, y compris les rêves anormaux, l'anxiété et l'humeur dépressive (1 à 5/100 contre 6 à 14/100 pour la méfloquine). Cependant, l'hydroxychloroquine et la méfloquine peuvent présenter des taux similaires d'effets indésirables gastro-intestinaux (1 à 10/100 contre 1 à 8/100 pour la méfloquine). Sur la base de preuves indirectes, la doxycycline peut avoir des spectres similaires mais différents d'effets indésirables non graves par rapport à l'hydroxychloroquine. La doxycycline peut avoir moins d'effets indésirables neuropsychiatriques (0 à 3/100 contre 1 à 11/100 pour l'hydroxychloroquine). Cependant, l'hydroxychloroquine peut présenter moins d'effets indésirables gastro-intestinaux (1 à 10/100 contre 6 à 29/100 pour la doxycycline).

Le jugement

Le profil de sécurité de la chloroquine est bien établi. L'efficacité et les effets indésirables graves peuvent être similaires pour l'hydroxychloroquine par rapport à d'autres options de chimioprophylaxie antipaludique. Cependant, le comité note qu'il n'y a pas de preuves récentes de l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport aux comparateurs et qu'il existe une inquiétude théorique quant à l'émergence d'une résistance cliniquement pertinente à l'hydroxychloroquine dans les régions où le paludisme est actuellement présumé sensible, ce qui pourrait être difficile à détecter. De plus, l'AP pourrait avoir moins d'arrêts de traitement liés aux effets indésirables et d'effets indésirables non graves que la chloroquine. Le comité a donc accordé plus d'importance à l'efficacité bien établie de l'AP et a décidé de faire une recommandation discrétionnaire pour l'AP dans les régions où les parasites sont considérés comme sensibles à l'hydroxychloroquine.

Primaquine en prophylaxie primaire

Littérature

La recherche documentaire du CCMTMV a permis d'identifier une étude systématique sur la primaquine en prophylaxie primaire chez les voyageurs. Cette revue systématique comprenait sept études interventionnelles examinant l'efficacité chimioprophylactique de la primaquine administrée quotidiennement à 7 060 voyageurs principalement non immunisés en Éthiopie, au Kenya, en Indonésie, en Papouasie-Nouvelle-Guinée ou en Colombie, âgés de 7 à 65 ans et n'ayant pas de paludisme clinique ou confirmé par examen microscopique au début de l'interventionNote de bas de page 12. Trois revues, une étude pharmacocinétique, un rapport de cas et deux séries de cas publiés entre 1967 et 2006 sur les avantages et les inconvénients de la primaquine ont également été identifiés pour être inclus dans les évaluations GRADE et le résumé des données probantes, mais n'ont pas été inclus dans les méta-analysesNote de bas de page 58 Note de bas de page 59 Note de bas de page 60 Note de bas de page 61 Note de bas de page 62 Note de bas de page 63 Note de bas de page 64.

On manque de données sur la facilité avec laquelle les voyageurs pourraient obtenir un dépistage du G6PD avant d'entamer une prophylaxie primaire par la primaquine dans un cadre ambulatoire avant le voyage.

Résumé des éléments de preuve

Efficacité (résultat critique) : Sur la base de quatre ECR comparant la primaquine à un placebo, les données suggèrent que la primaquine offre un niveau élevé de protection contre le paludisme clinique par rapport à un placebo ou à une multivitamine (données probantes de faible certitude; efficacité de 87 %; 34/100 moins)Note de bas de page 65 Note de bas de page 66 Note de bas de page 67 Note de bas de page 68 Note de bas de page 69. Ces résultats concordent avec l'analyse des données américaines, qui suggère une efficacité protectrice de >85 % de la primaquine contre P. falciparum et les infections primaires à P. vivaxNote de bas de page 64. Toutefois, les conditions de base diffèrent d'une étude à l'autre, notamment l'endémicité du paludisme et la présence du parasite dominant, ce qui peut avoir une incidence sur les résultats. Par exemple, l'étude de Ling et al. (2002) a été menée en Papouasie indonésienne, où P. vivax est fortement endémiqueNote de bas de page 69. Pour la plupart des voyageurs, l'effet absolu serait inférieur à 34/100, car les études évaluées ont été menées dans des régions fortement endémiques, comme le Kenya et la Papouasie IndonésieNote de bas de page 65 Note de bas de page 68 Note de bas de page 69. D'après les données de surveillance suédoises de 1997 à 2003, le risque brut pour les voyageurs a été estimé comme variant de 1 pour 100 000 voyageurs en Amérique centrale et dans les Caraïbes à 357 pour 100 000 en Afrique centraleNote de bas de page 70.

Dans plusieurs études, la courte période de suivi a limité la capacité à détecter les cas de rechute tardive de P. vivax. Une étude observationnelle avant-après menée auprès de rafteurs israéliens non immunisés dans une zone hyperendémique pour P. falciparum et P. vivax le long de la rivière Omo, en Éthiopie, a démontré que la primaquine est efficace pour la prophylaxie causale (stade hépatique) de P. vivaxNote de bas de page 71. Sur les 106 voyageurs ayant reçu de la primaquine, 5,7 % ont développé un paludisme (quatre P. falciparum, un P. vivax et une infection mixte).

L'efficacité de la primaquine a été comparée à celle d'autres agents (la méfloquine, la doxycycline et l'AP) dans le cadre de deux ECR, dont l'un était un essai ouvert, mais une méta-analyse n'a pas été réalisée en raison de la faible qualité et du caractère indirect des donnéesNote de bas de page 65 Note de bas de page 68 Note de bas de page 69. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les comparaisons directes entre ces agents.

La primaquine étant activée par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P-450 (CYP2D6) dans le foie, les personnes présentant des polymorphismes entraînant une faible activité enzymatique du CYP2D6 peuvent présenter des taux sous-thérapeutiques de primaquine. L'échec clinique du traitement curatif radical par la primaquine des infections à P. vivax a été documenté chez des personnes présentant des polymorphismes du gène du cytochrome P-450 2D6Note de bas de page 72 Note de bas de page 73. La contribution possible de ces polymorphismes à l'échec avéré de la prophylaxie par la primaquine reste inconnue, et les tests de détection des polymorphismes du CYP2D6 ne sont pas facilement ou rapidement disponibles.

Abandons pour cause d'effets indésirables (résultat important) : La primaquine peut avoir un taux faible et similaire d'abandons pour cause d'effets indésirables par rapport au placebo ou à la multivitamine (preuves de certitude très faible; 2/1 000 moins), mais la direction de l'effet diffère d'une étude à l'autre.

Effet indésirable non graves (résultat important) : Sur la base de quatre ECR comparant la primaquine à un placebo, les données suggèrent que la primaquine et le placebo ou la multivitamine peuvent avoir un taux similaire d'effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissements, perte d'appétit) (RR=0,81) et neuropsychiatriques (maux de tête, fatigue, malaise, étourdissements, insomnie) (RR=1,03) (niveau de certitude très faible à faible) non graves.

Autres effets indésirables : La primaquine est connue pour provoquer une méthémoglobinémie et une anémie hémolytique induite par l'oxydant chez les personnes présentant un déficit en G6PDNote de bas de page 59 Note de bas de page 64. Il est donc nécessaire de tester le déficit en G6PD avant d'administrer la primaquine, ce qui limite son utilisation en tant que traitement curatif radical et chimioprophylaxie. Dans la plupart des cas, un test qualitatif suffit pour déterminer un déficit en G6PD <30 %. Cependant, le déficit en G6PD étant une maladie liée à l'X, les femmes peuvent être hétérozygotes pour l'allèle et présenter des niveaux variables de déficit en G6PDNote de bas de page 74. Dans ce cas, un test quantitatif peut être nécessaire, ce qui peut entraîner des délais plus longs et des coûts plus élevés. Voir la figure 2 pour des conseils sur le dépistage du déficit en G6PD.

Incertitudes : Les essais contrôlés randomisés sur la primaquine en tant qu'agent prophylactique primaire contre le paludisme à P. falciparum chez les enfants sont limités, bien que les données disponibles suggèrent que l'efficacité protectrice est d'environ 83 %Note de bas de page 65.

Le jugement

Les avantages de la primaquine dans la prévention du paludisme clinique l'emportent largement sur les effets indésirables insignifiants et sur la nécessité d'effectuer un test de dépistage du déficit en G6PD. Le comité estime que la majorité des personnes souhaitent éviter le paludisme clinique et acceptent le dépistage du déficit en G6PD. Il a donc choisi de recommander fortement la primaquine lorsque d'autres agents sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur. Il est peu probable que les avantages de la prophylaxie primaire par la primaquine chez les personnes présentant un déficit en G6PD l'emportent sur les inconvénients potentiels. Par conséquent, l'utilisation de la primaquine dans le cadre d'un régime préventif, quel qu'il soit, doit être évitée chez les personnes présentant une activité anormale détectée lors d'un test qualitatif de dépistage de la G6PD (voir figure 2). La figure 2 montre les voies d'accès potentielles après le dépistage du déficit en G6PD à l'aide d'un test qualitatif. La plupart des tests qualitatifs de dépistage du déficit en G6PD ont un seuil de 30 %Note de bas de page 74.

Figure 2. Algorithme pour le dépistage du déficit en G6PD avant l'administration de primaquine dans le cadre de la chimioprophylaxie du paludisme
Figure 2
Figure 2: Texte descriptif

Où d'autres agents (AP, méfloquine, doxycycline, hydroxychloroquine) contre-indiqués ou non tolérés par le voyageur, et la primaquine est identifiée comme un agent potentiellement approprié, alors un test G6PD qualitatif est effectué.

Si le résultat est « deficit en G6PD » (< 30 % d'activité enzymatique), alors les hommes et les femmes sont considérés comme présentant un déficit en G6PD et la primaquine est contre-indiquée pour la chimioprophylaxie du paludisme (voir le chapitre 7 pour le traitement).

Si le résultat est « normal en G6PD » (> 30 % d'activité enzymatique) et que le patient est un homme, alors la G6PD est considérée comme G6PD normale et la primaquine peut être administrée sans danger pour la chimioprophylaxie du paludisme.

Si le résultat est « normal en G6PD » (> 30 % d'activité enzymatique) et que le patient est une femme, alors la personne peut être G6PD normale ou G6PD intermédiaire et potentiellement exposée à un risque d'hémolyse. Dans ce cas, il est conseillé aux professionnels de la santé :

  • d'envisager un test quantitatif;
  • de conseiller le patient (évaluer les antécédents médicaux, conseiller d'autres mesures de protection);
  • et de procéder à une évaluation des risques et des avantages (risque de paludisme dans la destination, accès aux soins de santé).
  • En l'absence de tests quantitatifs, la démonstration de l'absence d'hémolyse significative après une ou plusieurs doses est une stratégie alternative possible. Il convient de noter que même une hémolyse de faible intensité sur une longue période peut entraîner une morbidité chez certains individus.

Protection contre les piqûres d'insectes

Les cliniciens doivent conseiller aux voyageurs de respecter les mesures de protection personnelle contre les piqûres d'insectes lorsqu'ils sont exposés à des moustiques dans des zones où le paludisme est endémique (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

Les cliniciens doivent insister sur les points suivants lorsqu'ils conseillent les voyageurs :

  • Utilisez un insectifuge approuvé et adapté à votre âge.
  • Protéger les lieux de sommeil contre l'entrée et l'activité des moustiques, par exemple en restant dans des endroits équipés de moustiquaires en bon état, de l'air conditionné, de moustiquaires de lit, et en veillant à ce que l'enveloppe du bâtiment ne présente pas de lacunes qui permettraient l'entrée des moustiques.
  • Pensez à porter des vêtements prétraités à la perméthrine.

Pour plus de détails sur les recommandations relatives à la prévention des piqûres d'arthropodes, voir la Déclaration du CCMTMV sur les mesures de prévention contre les piqûres et morsures d'arthropodes.

Importance d'achever le régime de chimioprophylaxie antipaludique tel qu'il a été prescrit

Les cliniciens doivent insister auprès des voyageurs sur le fait qu'il est essentiel de terminer leur chimioprophylaxie antipaludique telle qu'elle a été prescrite avant, pendant et après leur départ de la zone d'endémie palustre (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

L'efficacité rapportée par les différents essais cliniques antipaludiques suppose une adhésion stricte au calendrier des doses ainsi que l'utilisation de moyens de prévention de la maladie, tels que l'évitement des insectes et l'utilisation d'insectifuges. Certains traitements (comme la méfloquine) sont plus tolérants en cas d'oubli de doses, tandis que d'autres doivent être pris très régulièrement (comme la doxycycline ou la primaquine) pour garantir une protection maximale. Si les voyageurs sont informés de tous les aspects de la prévention du paludisme et des questions spécifiques liées à leur régime prophylactique, ils peuvent être plus enclins à respecter le calendrier de traitement.

Conclusions et besoins en matière de recherche

Pour améliorer la certitude des preuves et mieux cibler les recommandations pour les voyageurs canadiens, d'autres essais cliniques et études d'observation des populations de voyageurs canadiens sont nécessaires, y compris celles qui sont représentatives des voyageurs de longue durée et des personnes qui rendent visite à des amis et à des parents.

On manque actuellement de données récentes sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine (chloroquine) pour la chimioprophylaxie du paludisme dans les régions où les parasites P. falciparum restent sensibles. De futures études comparant l'efficacité et les effets indésirables de la primaquine à d'autres agents sont également justifiées. Les recommandations du CCMTMV sont susceptibles d'être modifiées en fonction de la publication future de ces données.

Remerciements

Cette déclaration a été préparée par : YG Bui, S Kadykalo, A Khatib, S Schofield, CP Yansouni, R Zimmer et a été approuvée par le CCMTMV.

Le CCMTMV tient à remercier les personnes suivantes pour leur contribution : C Bell, N Farmanara, M Laplante, TM Lee, M Libman, T Nguyen, T Olagunju, K Plewes, N Santesso et la bibliothèque de l'Agence de la santé publique du Canada.

CCMTMV

Membres : M Libman (président), YG Bui (vice-présidente), K Plewes (présidente du sous-comité sur le paludisme), A Acharya, I Bogoch, C Greenaway, A Khatib, P Lagacé-Wiens, J Lee, C Yansouni

Anciens membres : A Boggild, A McCarthy

Représentants de liaison : J Pernica (Association pour la microbiologie médicale et les maladies infectieuses, Canada), K O'Laughlin (Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis), I Viel-Thériault (Société canadienne de pédiatrie).

Ancienne représentante d'office : K Angelo

Représentants d'office : E Ebert (Défense nationale et Forces armées canadiennes), C Jensen (Secrétariat du Comité consultatif national de l'immunisation [CCNI], ASPC), D Marion (Défense nationale et Forces armées canadiennes), S Schofield (Défense nationale et Forces armées canadiennes), M Tunis (Secrétariat du CCNI, ASPC), R Zimmer (Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques, Santé Canada).

Anciens représentants d'office : P McDonald, C Rossi

Groupe de travail sur la chimioprophylaxie du paludisme du CCMTMV

Membres : YG Bui, A Khatib, N Santesso, S Schofield, CP Yansouni, R Zimmer

Participants de l'ASPC : S Kadykalo, M Laplante, TM Lee, T Nguyen

Anciens membres : A Boggild, A McCarthy, P McDonald, C Rossi

Conflits d'intérêts

Aucune déclaration.

Annexe 1 : Stratégie de recherche documentaire

Pour les questions 1 à 4, une stratégie de recherche documentaire a été élaborée avec l'aide d'un bibliothécaire de référence. Six bases de données électroniques (OVID MEDLINE, Embase, Scopus, Global Health, EBM Reviews et Proquest Public Health) ont été consultées à l'aide de termes liés à la prophylaxie du paludisme et à la prise de décision pour les professionnels de la santé et les voyageurs. Pour la question 1, la période de l'examen systématique allait de la première date disponible dans la base de données au 3 ou 4 septembre 2019 et a donné 198 résultats. Trois membres du groupe de travail ont examiné les résumés pour inclusion et exclusion et 67 articles ont été retenus. Pour les questions 2 à 4, la période d'examen systématique s'étendait également de la première date disponible dans la base de données à septembre 2019 et a donné 105 résultats. Deux membres du groupe de travail ont examiné les résumés en vue de leur inclusion et de leur exclusion. Les articles ont été exclus s'ils étaient en double, s'ils n'étaient pas publiés en anglais ou en français, ou s'il s'agissait d'études de cas ou de fiches d'information. En cas de désaccord sur l'inclusion, l'article a été retenu en espérant qu'un examen complet de l'article serait approprié pour déterminer la pertinence.

Exemple de stratégie

Quels sont les inconvénients liés à la prophylaxie du paludisme par la méfloquine, la malarone ou la doxycycline chez les voyageurs?

Tableau 3. Stratégie de recherche d'échantillons et résultats d'Ovid MEDLINE®1946 au 3 Septembre 2019
Numéro de recherche Stratégie de recherche Résultats

1

(Doxycycline ou vibramycine ou azudoxt ou bmy 28689 ou bmy-28689 ou bmy28689 ou bu 3839t ou bu-3839t ou deoxymykoin ou dossiclina ou doxiciline ou doxitard ou doxivetin ou doxy-caps ou doxy-puren ou doxy-tabs ou doxychel ou doxycyclinum ou doxysol ou doxytetracycline ou investin ou liviatin ou monodox ou nordox ou oracea ou ronaxan ou spanor ou vibra-tabs ou vibramycine ou vibravenos ou zenavod ou adoxa ou amermycine ou atrax ou bactidox ou banndoclin ou basedillin ou bassado ou biocolyn ou biodoxi ou bronmycine ou doxycycline calcique ou cloran ou cyclidox ou dentistar ou désoxycycline ou désoxymycine dispersion ou désoxytétracycline ou désoxy oxytétracycline ou désoxycycline ou doinmycine ou dosil ou dotur ou doxaciclin ou doxacycline ou doxat ou doxatet ou doxi-sergo ou doxibiotic ou doxycycline ou doxilin ou doximed ou doximycine ou doxin ou doxine ou doxocycline ou doxsig ou doxy ou doxy 100 ou doxy II ou doxy m ou doxy n tablinen ou doxy p ratiopharm ou doxy puren ou doxy s ou doxy tablinen ou doxy-1 ou doxybiocine ou doxycen ou doxycine ou doxycycline ou doxylag ou doxylin ou doxymycine ou doxypuren ou doxytec ou doxytrim ou dumoxin ou duracycline ou esdoxin ou doxylin ou etidoxina ou gewacyclinor gs 3065 ou ibralene ou idocyclin ou idocyklin ou interdoxin ou longamycin ou lydox ou magdrin ou medomycin ou mespafin ou mildox ou miraclin ou nsc 56228 ou paldomycin ou pernox gel ou radox ou remycine ou respidox ou roximycine ou serodoxy ou servidoxine ou servidoxyne ou siadocine ou siclidon ou sigadoxine ou supracycline ou supramycine ou tenutan ou tolexine ou tolexine ge ou torymycine ou tsurupioxine ou unidox ou veemycine ou viadoxine ou vibra s ou vibra tabs ou vibrabiotic ou vibracina ou vibradox ou vibramicinaou vibratab ou vibraveineuse ou vibravet ou viradoxyl-n ou wanmycine ou zadorine ou 564-25-0 ou doryx ou doxyhexal).ti.

3559

2

(Doxycycline ou vibramycine ou azudoxt ou bmy 28689 ou bmy-28689 ou bmy28689 ou bu 3839t ou bu-3839t ou deoxymykoin ou dossiclina ou doxiciline ou doxitard ou doxivetin ou doxy-caps ou doxy-puren ou doxy-tabs ou doxychel ou doxycyclinum ou doxysol ou doxytetracycline ou investin ou liviatin ou monodox ou nordox ou oracea ou ronaxan ou spanor ou vibra-tabs ou vibramycine ou vibravenos ou zenavod ou adoxa ou amermycine ou atrax ou bactidox ou banndoclin ou basedillin ou bassado ou biocolyn ou biodoxi ou bronmycine ou doxycycline calcique ou cloran ou cyclidox ou dentistar ou désoxycycline ou désoxymycine dispersion ou désoxytétracycline ou désoxy oxytétracycline ou désoxycycline ou doinmycine ou dosil ou dotur ou doxaciclin ou doxacycline ou doxat ou doxatet ou doxi-sergo ou doxibiotic ou doxycycline ou doxilin ou doximed ou doximycine ou doxin ou doxine ou doxocycline ou doxsig ou doxy ou doxy 100 ou doxy II ou doxy m ou doxy n tablinen ou doxy p ratiopharm ou doxy puren ou doxy s ou doxy tablinen ou doxy-1 ou doxybiocine ou doxycen ou doxycine ou doxycycline ou doxylag ou doxylin ou doxymycine ou doxypuren ou doxytec ou doxytrim ou dumoxin ou duracycline ou esdoxin ou doxylin ou etidoxina ou gewacyclinor gs 3065 ou ibralene ou idocyclin ou idocyklin ou interdoxin ou longamycin ou lydox ou magdrin ou medomycin ou mespafin ou mildox ou miraclin ou nsc 56228 ou paldomycin ou pernox gel ou radox ou remycine ou respidox ou roximycine ou serodoxy ou servidoxine ou servidoxyne ou siadocine ou siclidon ou sigadoxine ou supracycline ou supramycine ou tenutan ou tolexine ou tolexine ge ou torymycine ou tsurupioxine ou unidox ou veemycine ou viadoxine ou vibra s ou vibra tabs ou vibrabiotic ou vibracina ou vibradox ou vibramicinaou vibratab ou vibraveineuse ou vibravet ou viradoxyl-n ou wanmycine ou zadorine ou 564-25-0 ou doryx ou doxyhexal).ab. /freq=3

2618

3

(Malarone ou atovaquone proguanil ou proguanil atovaquone ou chlorhydrate de proguanil plus atovaquone ou "atovaquone et proguanil" ou atovaquone mix* ou atovaquone-chlorhydrate de proguanil* ou chlorhydrate de proguanil atovanquone mix* ou malanil ou atovaquone plus proguanil ou proguanil plus atovaquone ou "atovaquone/proguanil" ou "proguanil/atovaquone" ou 156979-69-5).ti.

186

4

(Malarone ou atovaquone proguanil ou proguanil atovaquone ou chlorhydrate de proguanil plus atovaquone ou "atovaquone et proguanil" ou atovaquone mix* ou atovaquone-chlorhydrate de proguanil* ou chlorhydrate de proguanil atovanquone mix* ou malanil ou atovaquone plus proguanil ou proguanil plus atovaquone ou "atovaquone/proguanil" ou "proguanil/atovaquone" ou 156979-69-5).ab. /freq=3

115

5

(Méfloquine ou lariam ou méfloquine ou mefloquina ou mefloquinum ou racemin mefloquina ou ro 21-5998 ou ro 215998 ou wr 142,490 ou wr 142490 ou laricam ou mefliam ou chlorhydrate de méfloquine ou mephaquin ou mephaquine ou tropicur ou 53230-10-7).ti.

1280

6

(Méfloquine ou lariam ou mefloquin ou mefloquina ou mefloquinum ou racemin mefloquina ou ro 21-5998 ou ro 215998 ou wr 142,490 ou wr 142490 ou laricam ou mefliam ou mefloquine hydrochloride ou mephaquin ou mephaquine ou tropicur ou 53230-10-7).ab. /freq=3

883

7

ou/1-6

6222

8

((side* adj2 (react* ou event* ou effect*)) ou harm* ou (adverse adj2 (react* ou event* ou effect*)).tw.

725593

9

exp "Effets secondaires et réactions indésirables liés aux médicaments"/ ou exp *surveillance des produits après leur mise sur le marché/ ou *évaluation des risques/ ou exp *sécurité/

176211

10

ou/8-9

871523

11

et/7,10

974

12

doxycycline/ae ou atovaquone plus proguanil/ae ou mefloquine/ae

1109

13

ou/11-12

1695

14

*paludisme/pc ou (paludisme adj2 (prophylaxie ou chimioprophylaxie ou prévention*)).ti.

8538

15

travel*.mp,jt.

71074

16

ou/14-15

78705

17

et/13,16

315

18

("20160421" ou "20160422" ou "20160423" ou "20160424" ou "20160425" ou "20160426 20160427" ou "20160428" ou "20160429" ou "20160430" ou 201605* ou 201606* ou 201607* ou 201608* ou 201609* ou 201610* ou 201611* ou 201612* ou 2017* ou 2018* ou 2019*).ez.

3747452

19

et/17-18

19

Annexe 2 : Évaluation AMSTAR

La revue Cochrane a été jugée de qualité modérée. Étant donné qu'il n'y a pas eu d'ajustement pour les facteurs de confusion dans l'analyse des études non randomisées et qu'aucune justification n'a été fournie, nous avons baissé d'un niveau (d'élevé) la confiance globale de la revue et le niveau de confiance dans les estimations. Toutefois, étant donné que la plupart des estimations de l'effet basées sur les études non randomisées présentaient déjà un degré de certitude « très faible » et que des essais contrôlés randomisés ont été utilisés dans la mesure du possible, nous n'avons pas abaissé davantage le niveau de confiance. Ceci reflète le fait que nous avons une confiance plus faible dans les estimations de l'effet relatif pour les résultats qui étaient basés sur des études de cohortes uniquement.

Annexe 3 : Cadre de décision fondé sur des éléments probants : recherche question 1

Question : Faut-il privilégier l'atovaquone-proguanil (AP), la méfloquine et/ou la doxycycline pour les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des zones d'endémie palustre présentant une résistance à l'hydroxychloroquine (chloroquine), et pour lesquels une chimioprophylaxie antipaludique (CPP) est recommandée?

Population : Les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des zones d'endémie palustre présentant une résistance à la chloroquine et pour lesquels une chimioprophylaxie contre le paludisme est recommandée.

Intervention : Méfloquine

Comparaison : AP ou doxycycline

Principaux résultats : Paludisme clinique, effets indésirables graves, arrêts de traitement associés à des effets indésirables, effets indésirables non graves pré-spécifiés

Le Cadre : Voyages internationaux

Perspective : Individuel

Contexte : Le paludisme est une maladie mortelle causée par des parasites transmis par les piqûres de moustiques Anophèles. Les voyageurs qui se rendent dans des zones d'endémie sont exposés au risque de paludisme et, s'ils sont infectés, peuvent développer un paludisme grave, dont le taux de létalité est d'environ 20 %. Les voyageurs disposent d'une série d'interventions pour prévenir le paludisme. Il s'agit notamment de matériaux et/ou de produits chimiques destinés à prévenir les piqûres de moustiques, tels que les répulsifs cutanés topiques, les répulsifs spatiaux et les moustiquaires imprégnées d'insecticide ou les moustiquaires de lit. L'utilisation d'un agent chimioprophylaxie antipaludique est la pierre angulaire de la prévention du paludisme chez les voyageurs. Cette chimioprophylaxie ne dispense pas de l'utilisation d'autres méthodes de prévention du paludisme, mais elle offre un niveau élevé de protection contre la maladie clinique. Au Canada, trois principaux agents de chimioprophylaxie sont recommandés dans les régions où les parasites du paludisme sont résistants à la chloroquine (la plupart des régions endémiques) : L'AP, la doxycycline et la méfloquine. Le CCMTMV recommande ces médicaments depuis des décennies sans « préférence », mais n'a pas appliqué le système GRADE pour éclairer ses recommandations en matière de chimioprophylaxie antipaludique. En 2017, une revue systématique (SR) comparant la méfloquine à l'AP ou à la doxycycline a été publiée par la collaboration CochraneNote de bas de page 20. Le CCMTMV a évalué les données probantes de cette RS et a appliqué le système GRADE pour revoir ses recommandations relatives au choix de chimioprophylaxie antipaludique (lorsqu'il est indiqué) pour les voyages dans les zones endémiques où la résistance à la chloroquine est un sujet de préoccupation.

Conflits d'intérêts : Aucun

L'évaluation

Tableau 4. Évaluation des preuves dans la décision de recommander l'AP, la méfloquine et/ou la doxycycline
Domaine Jugement Données de la recherche et autres considérations

Problème :

Le problème est-il une priorité?

Non

Probablement pas

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Le paludisme est l'une des maladies infectieuses les plus importantes au monde. Les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est endémique peuvent y être exposés et, si la maladie se développe, ils risquent d'en subir les conséquences graves, voire d'en mourir. On estime que plusieurs centaines de cas de paludisme surviennent chaque année parmi les voyageurs canadiens, dont plusieurs cas graves ou compliqués (Chapitre 1 : Introduction aux recommandations canadiennes).

Effets souhaitables :

Quelle est l'ampleur des effets souhaités (protection contre le paludisme) anticipés?

Insignifiante

Petite

Modérés

Grande

Variables

Ne sait pas

Revue systématique :

Une recherche documentaire systématique de revues systématiques et d'études primaires a été effectuée jusqu'en septembre 2019. Dans le cadre de cette recherche, une revue systématique et une méta-analyse Cochrane de 2017 intitulées « Mefloquine for preventing malaria during travel to endemic areas » (La méfloquine pour prévenir le paludisme pendant les voyages dans les zones endémiques), dont la qualité et la pertinence ont été jugées suffisantes pour répondre à la question 1Note de bas de page 20. La revue Cochrane de 2017 comprenait 20 ECR (11 470 participants), 35 études de cohorte (198 493 participants) et quatre grandes analyses rétrospectives de dossiers médicaux (800 652 participants). Voir les tableaux 5 et 6 pour un résumé des résultats.

Preuve indirecte supplémentaire :

Efficacité globale :

Probablement des niveaux élevés similaires de protection contre le paludisme (>90 %) dans les zones où il n'y a pas de résistance aux médicaments (preuves de certitude modérée).

Effets indésirables :

Quelle est l'ampleur des effets indésirables anticipés?

Insignifiante

Petite a modérée

Grande

Variable

Ne sait pas

Voir les estimations des effets indésirables graves et des abandons pour cause d'effets indésirables critiques dans le tableau 5, le tableau 6 et le tableau 1.

Effet indésirable grave :

Il est possible que les taux d'effets indésirables graves soient similaires et faibles pour l'AP, la méfloquine et la doxycycline.

Abandons pour cause d'effet indésirable :

  • L'AP entraîne probablement moins d'arrêts de traitement que la méfloquine (différence de 4/100).
  • La doxycycline (2/100) et la méfloquine (2/100) peuvent avoir des taux similaires d'arrêts de traitement pour cause des d'effets indésirables.

Effet indésirable sans gravité :

  • L'AP (0 à 8/100) peut avoir moins d'effet indésirable non graves que la méfloquine (1 à 14/100).
  • La doxycycline peut avoir un spectre d'effet indésirable non graves similaire mais différent de celui de la méfloquine. La doxycycline peut présenter moins d'effet indésirable neuropsychiatriques (0 à 3/100 contre 1 à 14/100 pour la méfloquine). Cependant, la méfloquine peut présenter moins d'effets indésirables gastro-intestinaux (1 à 8/100 contre 6 à 29/100 pour la doxycycline).

Préjudices neuropsychiatriques persistants :

D'après une étude NASEM de 2020, la méfloquine pourrait ne pas être associée à une probabilité élevée d'événements psychiatriques persistants ou latents (preuves de très faible certitude).

Autres considérations :

La certitude des preuves issues des études de cohortes a été déclassée de deux niveaux pour le risque de biais, car elles présentaient toutes des problèmes méthodologiques susceptibles d'entraîner des confusions ou des biais. Par exemple, plusieurs études ont été menées chez des militaires de longue date, où l'attribution des médicaments peut avoir été influencée par des antécédents de troubles neuropsychiatriques. Les participants à l'étude et les cliniciens peuvent également être plus enclins à attribuer les effets indésirables à la méfloquine, en raison de son importance dans les médias.

Certitude des données :

Quel est le degré global de certitude des données sur les effets?

Très faible

Faible

Modéré

Élevé

Aucune étude incluse

La certitude globale des preuves pour les résultats critiques (paludisme clinique et abandons) est modérée. Des résultats importants tels que les effets indésirables et les effets indésirables graves (étant donné le faible nombre d'effets) n'ont pas été pris en compte dans la certitude globale des preuves.

Importance des résultats pour la population touchée (importance des jugements ici) :

Y a-t-il une incertitude ou une variabilité importante quant à la valeur accordée par les voyageurs aux principaux résultats?

Incertitude ou variabilité importante

Incertitude ou variabilité possiblement importante

Probablement aucune incertitude ou variabilité importante

Aucune incertitude ou variabilité importante

Le groupe d'experts a identifié les résultats suivants comme étant critiques ou importants pour la prise de décision :

Résultats souhaitables :

  • Cas cliniques de paludisme (efficacité) : Critique

Résultats indésirables :

  • Effets indésirables graves (comprennent les effets indésirables qui mettent la vie en danger, qui nécessitent une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, qui entraînent une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou qui constituent une anomalie congénitale) : Initialement considérée comme critique, elle est devenue importante en raison du petit nombre d'événements survenus dans l'ensemble des agents chimioprophylactique du paludisme
  • Arrêts de traitement liés à des effets indésirables : Critique
  • Effets indésirables non graves pré-spécifiés, tels que les troubles gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux et les troubles psychiatriques : Important

Autres considérations :

Il existe une grande incertitude quant aux valeurs et aux préférences des voyageurs en ce qui concerne le choix de chimioprophylaxie antipaludique (et d'autres interventions en voyage comme les vaccins). Les cliniciens doivent permettre la discussion de cette variabilité dans le cadre du processus de prise de décision conjointe (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

Équilibre entre les effets :

L'équilibre entre les effets souhaitables et indésirables favorise-t-il l'intervention ou la comparaison?

Favorise la comparaison (l'AP)

Favorise probablement la comparaison (l'AP)

Ne favorise ni l'intervention ni la comparaison

Favorise probablement l'intervention

Favorise l'intervention

Variables

Ne sait pas

Bien qu'il y ait des différences insignifiantes en termes d'efficacité clinique, le RR estimé pour l'arrêt associé à un effet indésirable était plus élevé pour la méfloquine que pour l'AP (2,86, IC à 95 % : 1,53 à 5,31; preuves de certitude modérée).

Les taux estimés d'arrêts de traitement liés à des effets indésirables pour la méfloquine et la doxycycline étaient similaires (RR 1,08; IC à 95 % 0,41 à 2,87; preuves de très faible certitude).

Le taux d'effet indésirable non graves était plus élevé pour la méfloquine que pour l'AP.

Autres considérations :

Le CCMTMV estime que l'AP présente un avantage faible à modéré lorsqu'on compare les effets indésirables de l'arrêt de la chimioprophylaxie antipaludique et les effets indésirables.

Considérations sur les ressources :

Quels sont les besoins en ressources (coûts) pour l'individu?

Coûts élevés

Coûts modérés

Coûts négligeables

Variables

Ne sait pas

Nous n'avons pas trouvé d'éléments de recherche concernant les coûts directs et indirects. Voir la section « Équité » ci-dessous pour une comparaison des coûts relatifs.

Équité

Quel serait l'impact sur l'équité en matière en santé?

Réduit

Probablement réduit

Probablement pas impact

Probablement augmenté

Augmenté

Variable

Ne sait pas

L'AP est généralement l'agent chimioprophylactique du paludisme le plus cher, mais son prix varie d'une pharmacie à l'autre.

Le CCMTMV reconnaît l'existence de problèmes liés à l'équité au niveau de la population, mais ces considérations n'ont généralement pas d'impact sur la prise de décision concernant l'élaboration des recommandations par le Comité. L'accent mis par le CCMTMV sur la perspective de soutenir le voyageur individuel ne nie ni ne réduit l'importance des défis au niveau de la population.

Autres considérations :

Les personnes recevant la chimioprophylaxie antipaludique ont des frais personnels. L'AP est généralement plus cher que la méfloquine ou la doxycycline. Par conséquent, les voyageurs souhaitant suivre la recommandation d'utiliser l'AP comme la chimioprophylaxie antipaludique sont susceptibles d'engager des dépenses plus importantes, ce qui pourrait constituer un obstacle pour certains.

Acceptabilité

L'intervention est-elle acceptable pour les principales parties prenantes clés?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Tous les agents chimioprophylactique du paludisme sont considérés comme appropriés, lorsqu'ils sont médicalement indiqués, pour la prévention du paludisme.

Autres considérations :

Tous les médicaments sont pris par voie orale.

Nous savons qu'un sous-ensemble de cliniciens est préoccupé par la prescription de méfloquine en raison de ses effets neuropsychiatriques, et qu'ils ont tendance à ne pas la prescrire.

Il existe des différences de dosage et d'adaptation personnelle selon les agents chimioprophylactique du paludisme (voir tableau 1).

Faisabilité

L'intervention peut-elle être mise en œuvre pour l'individu?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

La recommandation de l'AP ne modifie pas la faisabilité.

Autres considérations :

L'AP, la doxycycline et la méfloquine sont déjà largement connues pour être des médicaments appropriés pour la chimioprophylaxie antipaludique. L'observance pose quelques problèmes, mais cela vaut pour toutes les options de chimioprophylaxie antipaludique.

Type de recommandation

Recommandation discrétionnaire contre l'intervention (méfloquine ou doxycycline par rapport à l'AP)

Conclusions

Recommandation

Si plusieurs agents chimioprophylactique du paludisme sont considérés comme adaptés au patient, le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) plutôt que la méfloquine ou la doxycycline.

(Recommandation discrétionnaire, certitude modérée)

Remarques :

  • Ces trois médicaments sont efficaces pour la prévention du paludisme.
  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine ou la doxycycline en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que la PA est contre-indiquée dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline et la méfloquine peuvent fournir un niveau élevé similaire de protection contre le paludisme (certitude modérée), mais la
  • L'AP a probablement un taux d'abandon pour cause d'effets indésirables inférieur à celui de la méfloquine ou de la doxycycline (preuves de certitude modérée);
  • L'AP a probablement un taux plus faible d'effets indésirables neuropsychiatriques non graves et concomitants que la méfloquine (preuves de certitude très faible à modérée); et,
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (preuves de très faible certitude).
Tableau 5. Comparaison entre la méfloquine et l'atovaquone-proguanil pour la chimioprophylaxie antipaludique dans les régions où les parasites du paludisme sont considérés comme sensiblesNote de bas de page a
Résultats Numéro de participants (études) contribuant à l'estimation de l'effet Participants supplémentaires (études) pris en compte dans l'évaluation GRADE Certitude des preuves (GRADE) Effet relatif (IC 95 %) Effets absolus attendus
Risques liés à l'atovaquone-proguanil Différence de risque avec la méfloquine

Paludisme clinique

1293

(2 ECR)

Sans objet

ModéréNote de bas de page b Note de bas de page c Note de bas de page d

non estimable

Aucun cas de paludisme n'est survenu dans l'un ou l'autre groupe

Effets indésirables graves

3591

(3 études non randomisées)

976 (1 ECT)

Très faibleNote de bas de page e Note de bas de page f

RR 1,40

(0,08 à 23,22)

0 pour 10 000

7 de plus pour 10 000

(de 0 en moins à 124 en plus)

Abandon pour cause d'effets indésirables

1438

(3 ECR)

7785

(9 études non randomisées)

ModéréNote de bas de page f

RR 2,86

(1,53 à 5,31)

2 par 100

4 de plus par 100

(1 de plus à 8 de plus)

Abréviations:

IC: Intervalle de confiance
RR: Risque relatif
ECR: Essai contrôlé randomisé
Note de bas de page a

Voir Tickell-Painter et al. (2017) pour l'évaluation des résultats concernant les effets indésirables non gravesNote de bas de page 20. Les résultats concernant les effets indésirables non graves ont en outre été déclassés par le CCMTMV d'un niveau pour leur caractère indirect, en raison d'un manque de représentation de la population des voyageurs canadiens.

Retour à la référence de la note de bas de page a

Explications :

Note de bas de page b

Pas de dégradation pour le caractère indirect : Les deux études ont été menées auprès de voyageurs non immunisés se rendant pour une courte durée dans des régions où le paludisme est endémique. Les voyageurs venaient d'Europe, d'Israël, du Canada, d'Afrique du Sud et du Royaume-Uni.

Retour à la référence de la note de bas de page b

Note de bas de page c

Rehaussé d'un niveau en raison de l'ampleur de l'effet. Toutes les options de chimioprophylaxie antipaludique montrent une efficacité >90 % basée sur Tickell-Painter et al (2017) ainsi que sur des preuves indirectes historiques.

Retour à la référence de la note de bas de page c

Note de bas de page d

Rétrogradé de deux niveaux pour imprécision : Aucun cas clinique de paludisme n'a été signalé dans les deux essais.

Retour à la référence de la note de bas de page d

Note de bas de page e

Risque de biais réduit de deux niveaux : Les études de cohortes présentaient divers risques de biais dus à la mesure subjective des résultats, à la sélection des participants, aux écarts par rapport à l'intervention prévue et aux données manquantes.

Retour à la référence de la note de bas de page e

Note de bas de page f

Déclassé d'un niveau pour le caractère indirect : Il n'est pas clair dans quelle mesure les participants aux études incluses peuvent être généralisés à la population des voyageurs. Les études portaient sur des voyages de courte durée ou incluaient des militaires ou des volontaires du Peace Corps, et il n'était pas certain que les voyageurs rendant visite à des amis et à des parents et d'autres sous-populations importantes de voyageurs soient bien représentées.

Retour à la référence de la note de bas de page f
Tableau 6. Comparaison entre la méfloquine et la doxycycline pour la chimioprophylaxie antipaludique dans les régions où les parasites du paludisme sont considérés comme sensiblesNote de bas de page a
Résultats Numéro de participants (études) contribuant à l'estimation de l'effet Participants supplémentaires (études) pris en compte dans l'évaluation GRADE Certitude des preuves (GRADE) Effet relatif (IC 95 %) Effets absolus attendus
Risque lié à la doxycycline Différence de risque avec la méfloquine

Paludisme clinique

744

(4 ECR)

Sans objet

LowNote de bas de page b Note de bas de page c Note de bas de page d Note de bas de page e

RR 1,35

(0,35 à 5,19)

1 pour 100

0 de moins pour 100

(1 de moins à 3 de plus)

Effets indésirables graves

3722

(3 études non randomisées)

682

(3 essais contrôlés randomisés)

Très faibleNote de bas de page f Note de bas de page g Note de bas de page h

RR 1,53

(0,23 à 10,24)

1 pour 100

0 de moins pour 100

(0 de moins à 6 de plus)

Abandon pour cause d'effets indésirables

763

(4 ECR)

10,165

(10 études non randomisées)

Très faibleNote de bas de page g Note de bas de page h Note de bas de page i

RR 1,08

(0,41 à 2,87)

2 par 100

0 de moins pour 100

(1 de moins à 4 de plus)

Abréviations:

IC: Intervalle de confiance
RR: Risque relatif
ECR: Essai contrôlé randomisé
Note de bas de page a

Voir Tickell-Painter et al. (2017) pour l'évaluation des résultats concernant les effets indésirables non gravesNote de bas de page 20. Les résultats concernant les effets indésirables non graves ont en outre été déclassés par le CCMTMV d'un niveau pour leur caractère indirect, en raison d'un manque de représentation de la population des voyageurs canadiens.

Retour à la référence de la note de bas de page a

Explications :

Note de bas de page b

Pas de déclassement pour le risque de biais : Les deux ECR qui présentaient des cas cliniques de paludisme et qui ont contribué le plus à l'estimation de l'effet présentaient un risque de biais relativement faible.

Retour à la référence de la note de bas de page b

Note de bas de page c

Déclassé d'un niveau pour le caractère indirect : Deux études portaient sur des voyageurs semi-immunisés. Aucun Canadien n'a été inclus, et il n'est pas certain que les voyageurs rendant visite à des amis et à des parents et d'autres sous-populations importantes de voyageurs soient bien représentées.

Retour à la référence de la note de bas de page c

Note de bas de page d

Déclassé de deux niveaux pour cause d'imprécision : Très peu de cas de paludisme clinique ont été signalés.

Retour à la référence de la note de bas de page d

Note de bas de page e

Rehaussé d'un niveau en raison de l'ampleur de l'effet. Toutes les options de chimioprophylaxie antipaludique montrent une efficacité >90 % sur la base de Tickell-Painter et al (2017) ainsi que des preuves indirectes historiques.

Retour à la référence de la note de bas de page e

Note de bas de page f

Risque de biais réduit de deux niveaux : Les études de cohortes présentaient divers biais potentiels dus à la sélection des participants, à la mesure des résultats et aux rapports sélectifs.

Retour à la référence de la note de bas de page f

Note de bas de page g

Déclassée d'un niveau pour son caractère indirect : Aucun Canadien n'a été inclus, et il n'est pas certain que les voyageurs rendant visite à des amis et à des parents et d'autres sous-populations importantes de voyageurs soient bien représentées.

Retour à la référence de la note de bas de page g

Note de bas de page h

Déclassé d'un niveau pour cause d'imprécision : L'intervalle de confiance inclut à la fois l'absence d'effet et les effets cliniquement importants.

Retour à la référence de la note de bas de page h

Note de bas de page i

Déclassé d'un niveau pour incohérence : L'estimation du nombre d'abandons dans les études de cohorte était plus élevée que dans les ECR.

Retour à la référence de la note de bas de page i

Annexe 4 : Cadre de décision fondé sur des éléments probants : recherche question 2

Question : Dans les régions où les parasites du paludisme sont considérés comme sensibles (voir l'annexe 1), l'hydroxychloroquine (chloroquine), l'atovaquone-proguanil (AP), la méfloquine et/ou la doxycycline devraient-elles être privilégiées pour les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des régions où le paludisme est endémique, et pour lesquels une chimioprophylaxie antipaludique est recommandée?

Population : Les voyageurs en provenance du Canada qui se rendent dans des régions où le paludisme est endémique sans résistance à la chloroquine et pour lesquels une chimioprophylaxie antipaludique est recommandée.

Intervention : Hydroxychloroquine (chloroquine)

Comparaison : Méfloquine, AP ou doxycycline

Principaux résultats : Paludisme clinique, effets indésirables graves, arrêts de traitement associés à des effets indésirables, effets indésirables non graves pré-spécifiés

Le cadre : Voyages internationaux

Perspective : Individuel

Contexte : Voir le cadre de décision pour la question 1 ci-dessus. L'hydroxychloroquine (ou chloroquine) est un autre agent chimioprophylactique du paludisme disponible pour une utilisation là où les parasites sont considérés comme sensibles, dans certaines régions des Amériques.

Conflits d'intérêts : Aucun

L'évaluation

Tableau 7. Évaluation de la recherche dans la décision de recommander hydroxychloroquine (chloroquine), l'AP, la méfloquine et/ou la doxycycline
Domaine Jugement Données de la recherche et autres considérations

Problème :

Le problème est-il une priorit?

Non

Probablement pas

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Le paludisme est l'une des maladies infectieuses les plus importantes au monde. Les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est endémique peuvent y être exposés et, si la maladie se développe, ils risquent d'en subir les conséquences graves, voire d'en mourir. On estime que plusieurs centaines de cas de paludisme surviennent chaque année parmi les voyageurs canadiens, dont plusieurs cas graves ou compliqués (Chapitre 1 : Introduction aux recommandations canadiennes).

Effets souhaitables :

Quelle est l'ampleur des effets souhaités (protection contre le paludisme) anticipés?

Insignifiante

Petite

Modérés

Grande

Variables

Ne sait pas

Revue systématique :

La revue systématique et la méta-analyse Cochrane de 2017 intitulée « Mefloquine for preventing malaria during travel to endemic areas »Note de bas de page 20 a été jugée d'une qualité et d'une pertinence suffisantes pour être utilisées dans le cadre de la question 2. Voir le tableau 8 pour un résumé des résultats concernant l'hydroxychloroquine (chloroquine).

Autres preuves historiques et indirectes :

  • Chloroquine (hydroxychloroquine) : Protection élevée à totale contre P. vivax dans les études de provocation au paludismeNote de bas de page 55 Note de bas de page 56
  • Deux études d'efficacité thérapeutique menées en Haïti en 2011 et 2013 ont révélé un taux d'échec de la chloroquine pour le traitement du P. falciparum non compliqué de 10,3 % (n=68) et 15,3 % (n=39), respectivement. Cependant, il n'est pas clair si certains de ces échecs ont été mal classés et représentent plutôt des réinfectionsNote de bas de page 57.

Efficacité globale :

Il est possible que les niveaux de protection contre le paludisme soient aussi élevés (>90 %) dans les régions où il n'y a pas de résistance aux médicaments (preuves de très faible certitude).

Effets indésirables :

Quelle est l'ampleur des effets indésirables anticipés?

Insignifiante

Petite

Modérée

Grande

Variable

Ne sait pas

Voir les effets indésirables dans le tableau 8 et le tableau 2 pour les comparaisons indirectes avec l'AP et la doxycycline.

Effet indésirable grave :

Il est possible que les taux d'effets indésirables graves soient similaires et faibles pour l'hydroxychloroquine, l'AP, la méfloquine et la doxycycline.

Abandons pour cause d'effet indésirable :

L'AP a probablement moins d'abandons que la méfloquine et la doxycycline (4/100 de moins). L'AP peut également entraîner moins d'abandons que l'hydroxychloroquine (2/100 de moins).

Effet indésirable sans gravité :

  • L'AP peut avoir moins d'effets indésirables non graves que l'hydroxychloroquine (0 à 9/100 de moins, voir tableau 2). Tous les effets indésirables non graves étaient identiques ou inférieurs avec l'AP, à l'exception des rêves anormaux, dont le nombre est estimé à 2/100 de plus avec l'AP.
  • L'hydroxychloroquine peut présenter moins d'effets indésirables neuropsychiatriques que la méfloquine, notamment des rêves anormaux, de l'anxiété et une humeur dépressive (1 à 5/100 contre 6 à 14/100 pour la méfloquine). Cependant, l'hydroxychloroquine et la méfloquine peuvent présenter des taux similaires d'effets indésirables gastro-intestinaux (1 à 10/100 contre 1 à 8/100 pour la méfloquine).
  • La doxycycline peut avoir un spectre d'effets indésirables non graves similaire mais différent de celui de la chloroquine. La doxycycline peut présenter moins d'effets indésirables neuropsychiatriques (0 à 3/100 contre 1 à 11/100 pour la chloroquine). Cependant, la chloroquine peut présenter moins d'effets indésirables gastro-intestinaux (1 à 10/100 contre 6 à 29/100 pour la doxycycline).

Autres considérations :

La certitude des preuves issues des études de cohortes a été déclassée de deux niveaux pour le risque de biais, car elles présentaient toutes des problèmes méthodologiques susceptibles d'entraîner des confusions ou des biais. Par exemple, plusieurs études ont été menées chez des militaires de longue date, où l'attribution des médicaments peut avoir été influencée par des antécédents de troubles neuropsychiatriques. Les participants à l'étude et les cliniciens peuvent également être plus enclins à attribuer les effets indésirables à la méfloquine, en raison de son importance dans les médias.

Certitude des données :

Quel est le degré global de certitude des données sur les effets?

Très faible

Faible

Modéré

Élevé

Aucune étude incluse

La certitude globale des preuves pour les résultats critiques est très faible.

Importance des résultats pour la population touchée (importance des jugements ici) :

Y a-t-il une incertitude ou une variabilité importante quant à la valeur accordée par les voyageurs aux principaux résultats?

Incertitude ou variabilité importante

Incertitude ou variabilité possiblement importante

Probablement aucune incertitude ou variabilité importante

Aucune incertitude ou variabilité importante

Le groupe d'experts a identifié les résultats suivants comme étant critiques ou importants pour la prise de décision :

Résultats souhaitables :

  • Cas cliniques de paludisme (efficacité) : Critique

Résultats indésirables :

  • Effets indésirables graves (comprennent les effets indésirables qui mettent la vie en danger, qui nécessitent une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, qui entraînent une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou qui constituent une anomalie congénitale ou une malformation de naissance) : Initialement considérée comme critique, elle est devenue importante en raison du petit nombre d'événements survenus dans l'ensemble des agents chimioprophylactique du paludisme
  • Arrêts de traitement liés à des effets indésirables : Critique
  • Effets indésirables non graves pré-spécifiés, tels que les troubles gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux et les troubles psychiatriques : Important

Autres considérations :

Il existe une grande incertitude quant aux valeurs et aux préférences des voyageurs en ce qui concerne le choix de chimioprophylaxie antipaludique (et d'autres interventions en voyage comme les vaccins). Les cliniciens doivent permettre la discussion de cette variabilité dans le cadre du processus de prise de décision conjointe (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

Équilibre entre les effets :

L'équilibre entre les effets souhaitables et indésirables favorise-t-il l'intervention ou la comparaison?

Favorise la comparaison

Favorise probablement la comparaison (l'AP)

Ne favorise ni l'intervention ni la comparaison

Favorise probablement l'intervention

Favorise l'intervention

L'efficacité et les effets indésirables graves peuvent être similaires pour l'hydroxychloroquine par rapport à d'autres options de chimioprophylaxie antipaludique. Cependant, le comité note qu'il n'y a pas de preuves récentes de l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport aux comparateurs et qu'il existe une inquiétude théorique quant à l'émergence d'une résistance cliniquement pertinente à l'hydroxychloroquine dans les régions où le paludisme est actuellement présumé sensible, ce qui pourrait être difficile à détecter. Le comité a donc accordé plus de poids à l'efficacité bien établie de l'AP. En outre, l'AP pourrait présenter un léger avantage, car il pourrait entraîner moins d'arrêts de traitement liés à des événements indésirables et moins d'effets indésirables non graves que l'hydroxychloroquine.

Considérations sur les ressources :

Quels sont les besoins en ressources (coûts) pour l'individu?

Coûts élevés

Coûts modérés

Coûts négligeables

Variables

Ne sait pas

Nous n'avons pas trouvé d'éléments de recherche concernant les coûts directs et indirects. Voir la section « Équité » ci-dessous pour une comparaison des coûts relatifs.

Équité :

Quel serait l'impact sur l'équité en matière en santé?

Réduit

Probablement réduit

Probablement pas impact

Probablement augmenté

Augmenté

Variable

Ne sait pas

L'AP est généralement l'agent chimioprophylactique du paludisme le plus cher, mais son prix varie d'une pharmacie à l'autre.

Le CCMTMV reconnaît l'existence de problèmes liés à l'équité au niveau de la population, mais ces considérations n'ont généralement pas d'impact sur la prise de décision concernant l'élaboration des recommandations par le Comité. L'accent mis par le CCMTMV sur la perspective de soutenir le voyageur individuel ne nie ni ne réduit l'importance des défis au niveau de la population.

Autres considérations :

Les personnes recevant la chimioprophylaxie antipaludique ont des frais personnels. L'AP est généralement plus cher que la méfloquine ou la doxycycline. Par conséquent, les voyageurs souhaitant suivre la recommandation d'utiliser l'AP comme la chimioprophylaxie antipaludique sont susceptibles d'engager des dépenses plus importantes, ce qui pourrait constituer un obstacle pour certains.

Acceptabilité :

L'intervention est-elle acceptable pour les principales parties prenantes clés?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

La recommandation de l'AP ne modifie pas l'acceptabilité.

Autres considérations :

Tous les médicaments sont pris par voie orale.

Nous savons qu'un sous-ensemble de cliniciens est préoccupé par la prescription de méfloquine en raison de ses effets neuropsychiatriques, et qu'ils ont tendance à ne pas la prescrire.

Il existe des différences de dosage et d'adaptation personnelle selon les agents chimioprophylactique du paludisme (voir tableau 1).

Faisabilité :

L'intervention peut-elle être mise en œuvre pour l'individu?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Le fait de recommander l'AP ne modifie en rien la faisabilité. Par le passé, il y a eu des pénuries d'hydroxychloroquine (chloroquine) au Canada, ce qui a eu un impact sur sa disponibilité pour les voyageurs.

Autres considérations :

L'AP, la doxycycline, l'hydroxychloroquine et la méfloquine sont déjà largement connues pour être des médicaments appropriés pour les agents chimioprophylactique du paludisme. L'observance du traitement pose quelques problèmes, mais cela vaut pour toutes les options de chimioprophylaxie antipaludique.

Type de recommandation

Recommandation discrétionnaire contre l'intervention

Conclusions

Recommandation

Lorsque les parasites sont considérés comme sensibles à l'hydroxychloroquine (chloroquine), le CCMTMV suggère l'atovaquone-proguanil (AP) plutôt que la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine.

(Recommandation discrétionnaire, preuves de très faible certitude)

Remarques :

  • La plupart des voyageurs choisiront l'AP, mais certains opteront pour la méfloquine, la doxycycline ou l'hydroxychloroquine (chloroquine) en fonction du coût, de la commodité, de l'expérience passée ou d'autres facteurs (voir le tableau 1). Il convient de noter que l'AP est contre-indiqué dans certaines populations (par exemple, en cas d'insuffisance rénale grave).
  • Il convient de noter que la recommandation est basée sur des preuves de certitude très faible par rapport aux preuves de certitude modérée de la recommandation 1. Cela reflète en particulier le manque de preuves récentes concernant l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) (voir l'argumentaire ci-dessous).

Justification :

  • L'AP, la doxycycline, la méfloquine et l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) peuvent fournir un niveau de protection élevé similaire contre le paludisme (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine);
  • Le comité note qu'il n'y a pas de preuves récentes de l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport aux comparateurs et qu'il existe une inquiétude théorique quant à l'émergence d'une résistance cliniquement pertinente à l'hydroxychloroquine dans les régions où le paludisme est actuellement présumé sensible, qui pourrait être difficile à détecter. Le comité a donc accordé plus de poids à l'efficacité bien établie de l'AP.
  • L'AP a probablement un taux d'arrêt pour cause d'effets indésirables inférieur à celui de la méfloquine et de la doxycycline (preuves de certitude modérée pour l'AP par rapport à la méfloquine) et peut avoir un taux inférieur à celui de l'hydroxychloroquine (ou de la chloroquine) (preuves de certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine);
  • L'AP peut avoir un taux d'effets indésirables non graves inférieur à celui de l'hydroxychloroquine (preuves de certitude très faible à faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine), et
  • Les effets indésirables graves sont similaires pour toutes les options (certitude très faible pour la méfloquine par rapport à la chloroquine).
Tableau 8. Comparaison entre la méfloquine et la chloroquine pour la chimioprophylaxie antipaludique dans les régions où les parasites du paludisme sont considérés comme sensibles
Résultats Numéro de participants (études) contribuant à l'estimation de l'effet Participants supplémentaires (études) pris en compte dans l'évaluation GRADE Certitude des preuves (GRADE) Effet relatif (IC 95 %) Effets absolus attendus
Risque avec la chloroquine Différence de risque avec la méfloquine

Paludisme clinique

413

(2 ECRs)

Sans objet

Très faibleNote de bas de page a Note de bas de page b

non estimable

Aucun cas de paludisme n'est survenu dans l'un ou l'autre groupe

Effets indésirables graves

1000

(4 ECRs)

79257 (6 études non randomisées)

Très faibleNote de bas de page c Note de bas de page d Note de bas de page e

RR 2,77

(0,32 à 23,85)

0 pour 1 000

3 de plus pour 1 000

(0 de moins à 25 de plus)

Abandon pour cause d'effets indésirables

815

(3 ECRs)

55397 (6 études non randomisées)

Très faibleNote de bas de page c Note de bas de page d Note de bas de page f

RR 1,60

(0,61 à 4,18)

2 par 100

1 de plus pour 100

(1 de moins à 5 de plus)

Rêves anormaux

359

(1 ECR)

2845 (4 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page g

RR 2,70

(1,05 à 6,95)

3 par 100

5 de plus pour 100

(0 de moins à 19 de plus)

Insomnie

359

(1 ECR)

56952 (5 études non randomisées)

Très faibleNote de bas de page d Note de bas de page h Note de bas de page i

RR 1,19

(0,76 à 1,84)

25 pour 100

5 de plus pour 100

(6 de moins à 21 de plus)

Anxiété

3408

(3 études non randomisées)

Sans objet

Très faibleNote de bas de page d Note de bas de page j

RR 6,30

(4,37 à 9,09)

3 par 100

16 de plus par 100

(10 de plus à 25 de plus)

Humeur dépressive

58855

(5 études non randomisées)

Sans objet

Très faibleNote de bas de page d Note de bas de page j Note de bas de page k

RR 3,14

(1,15 à 8,57)

1 pour 100

3 de plus pour 100

(0 de moins à 11 de plus)

Pensées ou perceptions anormales

4831

(4 études non randomisées)

Sans objet

Très faibleNote de bas de page d Note de bas de page i Note de bas de page j

RR 5,49

(2,65 à 11,35)

0 pour 100

2 de plus par 100

(1 de plus à 4 de plus)

Vertiges

569

(2 ECRs)

58847 (5 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page l

RR 0,72

(0,35 à 1,46)

6 pour 100

2 de moins pour 100

(4 de moins à 3 de plus)

Nausées

359

(1 ECR)

58984 (6 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page g

RR 1,01

(0,57 à 1,79)

13 pour 100

0 de moins pour 100

(6 de moins à 10 de plus)

Vomissements

359

(1 ECR)

5577 (5 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page f

RR 1,12

(0,36 à 3,49)

3 par 100

0 de moins pour 100

(2 de moins à 8 de plus)

Douleur abdominale

569

(2 ECRs)

5440 (4 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page l

RR 0,71

(0,37 à 1,36)

7 pour 100

2 de moins pour 100

(4 de moins à 2 de plus)

Diarrhée

772

(3 ECRs)

5577 (5 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page i

RR 0,83

(0,46 à 1,50)

5 pour 100

1 de moins pour 100

(3 de moins à 3 de plus)

Maux de tête

772

(3 ECRs)

56998 (6 études non randomisées)

LowNote de bas de page d Note de bas de page i

RR 0,89

(0,61 à 1,31)

11 pour 100

1 de moins pour 100

(4 de moins à 3 de plus)

Abréviations:

IC: Intervalle de confiance
RR: Risque relatif
ECR: Essai contrôlé randomisé

Explications :

Note de bas de page a

Déclassé d'un niveau pour le caractère indirect : Les études ont été menées auprès de voyageurs thaïlandais semi-immunisés. Aucun Canadien n'a été inclus, et il n'est pas certain que les voyageurs rendant visite à des amis et à des parents et d'autres sous-populations importantes de voyageurs soient bien représentées.

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Note de bas de page b

Rétrogradé de deux niveaux pour imprécision très grave : Aucun cas clinique de paludisme n'a été signalé dans les deux essais.

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Note de bas de page c

Déclassée d'un niveau pour le risque de biais dû à la communication sélective des résultats.

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Note de bas de page d

La note a été abaissée d'un niveau en raison du caractère indirect : Il n'est pas clair dans quelle mesure les participants aux études incluses peuvent être généralisés à la population des voyageurs, et si les voyageurs rendant visite à des amis et à des parents et d'autres sous-populations importantes de voyageurs sont bien représentées.

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Note de bas de page e

Déclassé d'un niveau pour imprécision : Il n'y a pas eu d'événements chez les utilisateurs de chloroquine et seulement 2 événements chez les utilisateurs de méfloquine.

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Note de bas de page f

Déclassé d'un niveau pour imprécision : Peu d'événements et l'intervalle de confiance dépasse le seuil d'absence d'effet clinique important.

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Note de bas de page g

Rétrogradé d'un niveau pour imprécision : L'estimation de l'effet est basée sur un seul essai contrôlé randomisé incluant 359 participants.

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Note de bas de page h

Déclassé d'un niveau en raison de l'incohérence des estimations ponctuelles dans les études de cohorte.

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Note de bas de page i

Déclassé d'un niveau pour imprécision : Petit nombre d'événements (<300).

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Note de bas de page j

Le risque de biais a été réduit de deux niveaux, car les études de cohortes présentaient divers biais potentiels dus à la mesure subjective des résultats, aux interventions autodéclarées, aux écarts par rapport à l'intervention prévue et à la sélection des participants.

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Note de bas de page k

Déclassé d'un niveau pour incohérence : La direction de l'effet est la même dans toutes les études, mais l'ampleur de l'effet n'est pas uniforme.

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Note de bas de page l

Rétrogradé d'un niveau pour cause d'imprécision : L'estimation de l'effet est basée sur seulement 2 ECRs incluant 569 participants.

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Annexe 5 : Cadre de décision fondé sur des éléments probants : recherche question 3

Question : Lorsque d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur, la primaquine doit-elle être recommandée comme alternative aux agents chimioprophylactique du paludisme chez les voyageurs se rendant dans des régions où le paludisme est endémique?

Population : Les voyageurs en provenance du Canada et se rendant dans des régions où le paludisme est endémique, pour lesquels une chimioprophylaxie antipaludique est recommandée et pour lesquels d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés.

Intervention : Primaquine

Comparaison : Placebo ou multivitamine

Principaux résultats : Paludisme clinique, arrêts de traitement liés aux effets indésirables et effets indésirables gastro-intestinaux et neuropsychiatriques non graves spécifiés au préalable.

Le cadre : Voyages internationaux

Perspective : Individuel

Contexte : Au Canada, trois principaux agents chimioprophylactique du paludisme sont recommandés dans les régions où les parasites du paludisme sont résistants à la chloroquine (la plupart des régions endémiques) : l'AP, la doxycycline et la méfloquine. Bien qu'elle ne soit pas un agent chimioprophylactique de première intention, la primaquine peut également être envisagée pour la prévention du paludisme. La primaquine est active contre le stade hypnozoïte des parasites du paludisme, y compris P. vivax et P. ovale, ce qui la distingue des autres agents chimioprophylactique du paludisme. Toutefois, comme elle ne présente pas d'activité puissante contre les parasites du stade sanguin responsables de la maladie aux doses généralement utilisées pour les agents chimioprophylactique du paludisme, elle pourrait être moins efficace contre les infections à P. falciparum, généralement plus graves.

Conflits d'intérêts : Aucun

L'évaluation

Tableau 9. Évaluation de la recherche dans la décision de recommander primaquine
Domaine Jugement Données de la recherche et autres considérations

Problème :

Le problème est-il prioritaire?

Non

Probablement pas

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Le paludisme est l'une des maladies infectieuses les plus importantes au monde. Les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est endémique peuvent y être exposés et, si la maladie se développe, ils risquent d'en subir les conséquences graves, voire d'en mourir. On estime que plusieurs centaines de cas de paludisme surviennent chaque année parmi les voyageurs canadiens, dont plusieurs cas graves ou compliqués (Chapitre 1 : Introduction aux recommandations canadiennes).

Effets souhaitables :

Quelle est l'importance des effets souhaités (protection contre le paludisme)?

Insignifiante

Petite

Modérés

Grande

Variables

Ne sait pas

Parmi quatre essais contrôlés randomisés (ECR), la primaquine avait un RR estimé à 0,13 (IC : 0,08-0,22; efficacité de 87 %) pour le paludisme clinique par rapport au placebo ou aux multivitamines, ce qui a entraîné une diminution estimée de 34 cas de paludisme pour 100 (voir le tableau 10).

Pour la plupart des voyageurs, l'effet absolu serait beaucoup plus faible, car le bénéfice absolu varie en fonction de l'intensité de la transmission. Les études évaluées ont été menées dans des régions fortement endémiques, telles que le Kenya et la Papouasie-Nouvelle-GuinéeNote de bas de page 65 Note de bas de page 68 Note de bas de page 69. Sur la base des données de surveillance suédoises de 1997 à 2003, le risque brut pour les voyageurs a été estimé comme variant de 1 pour 100 000 voyageurs en Amérique centrale et dans les Caraïbes à 357 pour 100 000 en Afrique centraleNote de bas de page 70.

Dans plusieurs études, la courte période de suivi a limité la capacité à détecter les cas de rechute tardive de P. vivax. Une étude observationnelle avant-après menée auprès de rafters israéliens non immunisés dans une zone hyperendémique pour P. falciparum et P. vivax le long de la rivière Omo, en Éthiopie, a démontré que la primaquine est efficace pour la prophylaxie causale (stade hépatique) de P. vivaxNote de bas de page 71. Sur les 106 voyageurs ayant reçu de la primaquine, 5,7 % ont développé un paludisme (quatre infections à P. falciparum, une à P. vivax et une infection mixte).

La primaquine étant activée par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P-450 (CYP2D6) dans le foie, les personnes présentant des polymorphismes entraînant une faible activité enzymatique du CYP2D6 peuvent présenter des taux sous-thérapeutiques de primaquine. L'échec clinique du traitement curatif radical par la primaquine des infections à P. vivax a été documenté chez des personnes présentant des polymorphismes du gène du cytochrome P-450 2D6Note de bas de page 72 Note de bas de page 73. La contribution possible de ces polymorphismes à l'échec avéré de la prophylaxie par la primaquine reste inconnue, et les tests de détection des polymorphismes du CYP2D6 ne sont pas facilement ou rapidement disponibles.

Autres considérations :

La direction de l'effet pour le résultat du paludisme clinique était la même d'une étude à l'autre. Cependant, les conditions de base diffèrent d'une étude à l'autre, notamment l'endémicité du paludisme et la présence du parasite dominant, ce qui peut affecter les résultats. Par exemple, l'étude de Ling et Baird a été menée en Papouasie indonésienne, où P. vivax est fortement endémique.

Ceci est conforme à l'analyse des données américaines, qui suggère une efficacité protectrice de >85 % contre P. falciparum et les infections primaires à P. vivaxNote de bas de page 64.

Effets indésirables :

Quelle est l'importance des effets indésirables prévus?

Insignifiante

Petite

Modérée

Grande

Variable

Ne sait pas

Voir les effets indésirables dans le tableau 10.

Aucune différence n'a été observée lors de la comparaison entre la primaquine et le placebo en ce qui concerne les arrêts de traitement liés aux EI, les effets secondaires gastro-intestinaux et neuropsychiatriques.

Dans toutes les études examinées, le déficit en G6PD a été exclu par un examen sanguin avant le début de la chimioprophylaxie. La primaquine est connue pour provoquer une méthémoglobinémie et une anémie hémolytique induite par l'oxydant chez les personnes présentant un déficit en G6PDNote de bas de page 59 Note de bas de page 64. Le déficit en G6PD est une mutation génétique plus fréquente dans certains sous-groupes, tels que les personnes d'origine ethnique méditerranéenne, africaine, asiatique ou du Moyen-OrientNote de bas de page 75. Ces personnes peuvent être désavantagées, car le déficit en G6PD est une contre-indication à la primaquine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur la sécurité des différents dosages de primaquine pour la prévention du paludisme chez les personnes atteintes d'un déficit en G6PD.

En raison des risques de méthémoglobinémie et d'anémie hémolytique, le déficit en G6PD est une contre-indication à la primaquine, et il est donc nécessaire de procéder à un test de dépistage avant d'administrer la primaquine (voir la section sur la faisabilité et la figure 2).

Autres considérations :

Des études cas-témoins suggèrent que le déficit en G6PD peut conférer une résistance au paludisme, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre cette relationNote de bas de page 76.

Certitude des preuves :

Quelle est la certitude globale de la preuve des effets?

Très faible

Faible

Modéré

Élevé

Aucune étude incluse

La certitude globale des preuves pour le résultat critique est faible. Des résultats importants tels que les événements indésirables non graves et les arrêts de traitement liés à des événements indésirables (étant donné le faible nombre d'événements) n'ont pas été pris en compte dans la certitude globale des preuves.

Importance des résultats pour la population touchée (importance des jugements ici) :

Y a-t-il une incertitude ou une variabilité importante quant à la valeur accordée par les gens aux principaux résultats?

Incertitude ou variabilité importante

Incertitude ou variabilité possiblement importante

Probablement aucune incertitude ou variabilité importante

Aucune incertitude ou variabilité importante

Le groupe d'experts a identifié les résultats suivants comme étant critiques ou importants pour la prise de décision :

Résultats souhaitables :

  • Cas cliniques de paludisme (efficacité) : Critique

Résultats indésirables :

  • Arrêts de traitement liés à des effets indésirables : Initialement considérée comme critique, elle est devenue importante en raison du petit nombre d'événements.
  • EI non graves pré-spécifiés, tels que troubles gastro-intestinaux (diarrhée, douleurs d'estomac, nausées, vomissements, perte d'appétit), troubles du système nerveux et troubles psychiatriques (maux de tête, fatigue, malaise, vertiges, insomnie) : Important

Autres considérations :

Il existe une grande incertitude quant aux valeurs et aux préférences des voyageurs en ce qui concerne le choix de chimioprophylaxie antipaludique (et d'autres interventions en voyage comme les vaccins). Les cliniciens doivent permettre la discussion de cette variabilité dans le cadre du processus de prise de décision conjointe (déclaration de bonne pratique, voir l'annexe 6).

Équilibre entre les effets :

L'équilibre entre les effets souhaitables et indésirables favorise-t-il l'intervention ou la comparaison?

Favorise la comparaison

Favorise probablement la comparaison

Ne favorise ni l'intervention ni la comparaison

Favorise probablement l'intervention

Favorise l'intervention

Variable

Ne sait pas

La primaquine a montré une réduction estimée à 87 % du nombre de cas cliniques de paludisme par rapport au placebo ou à la multivitamine et a présenté des taux comparables d'effets indésirables gastro-intestinaux et neuropsychiatriques non graves par rapport au placebo.

La primaquine est active contre les parasites hypnozoïtes lorsqu'ils se développent dans le foie (effet causal). Les hypnozoïtes peuvent rester dormants dans le foie et provoquer des rechutes en envahissant la circulation sanguine des semaines ou des années plus tard, de sorte que la primaquine peut être efficace pour prévenir le paludisme à P vivax. Cependant, comme la primaquine ne présente pas d'activité puissante contre les parasites du stade sanguin responsables de la maladie aux doses généralement utilisées pour la chimioprophylaxie antipaludique, elle peut être moins efficace contre les infections à P falciparum, généralement plus gravesNote de bas de page 11 Note de bas de page 12 Note de bas de page 13 Note de bas de page 14.

Bien qu'il subsiste des incertitudes quant à l'efficacité de la primaquine par rapport à d'autres agents (l'AP, la doxycycline, la méfloquine, l'hydroxychloroquine), il a été convenu que les avantages de la primaquine pour la prévention du paludisme l'emportaient largement sur les effets négatifs du paludisme clinique, les effets indésirables insignifiants et la nécessité d'effectuer un test de dépistage du déficit en G6PD.

Considérations sur les ressources :

Quels sont les besoins en ressources (coûts) pour l'individu?

Coûts élevés

Coûts modérés

Coûts négligeables

Variables

Ne sait pas

Après le dépistage du G6PD, le coût de la primaquine peut être comparable à celui d'autres options de chimioprophylaxie antipaludique. Le temps et le coût du dépistage du déficit en G6PD peuvent être plus élevés si un test quantitatif est nécessaire (voir figure 2). Cependant, le test ne doit être effectué qu'une seule fois dans la vie d'une personne et les résultats peuvent être utiles pour d'autres médicaments qui peuvent également être contre-indiqués chez les personnes atteintes d'un déficit en G6PD.

Équité :

Quel serait l'impact sur l'équité en matière en santé?

Réduit

Probablement réduit

Probablement pas impact

Probablement augmenté

Augmenté

Variable

Ne sait pas

L'équité est couverte dans la catégorie des effets indésirables ci-dessus.

Le CCMTMV reconnaît l'existence de problèmes liés à l'équité au niveau de la population, mais ces considérations n'ont généralement pas d'impact sur la prise de décision concernant l'élaboration des recommandations par le Comité. L'accent mis par le CCMTMV sur la perspective de soutenir le voyageur individuel ne nie ni ne réduit l'importance des défis au niveau de la population.

Acceptabilité :

L'intervention est-elle acceptable pour les principales parties prenantes clés?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

La primaquine, en tant qu'agent chimioprophylactique du paludisme alternatif, est recommandée depuis de nombreuses années. Les cliniciens connaissent probablement ce médicament et il a été convenu qu'ils le considèrent comme une intervention acceptable, qui l'emporte largement sur les risques associés au paludisme.

Comme l'AP, la primaquine a une durée de préparation plus courte (1 à 2 jours) avant l'arrivée dans la zone d'endémie palustre, ce qui peut présenter un avantage pour les voyageurs qui se déplacent à court terme ou pour des séjours de courte durée. En outre, la primaquine ne nécessite qu'une prophylaxie de 7 jours après le départ de la zone d'endémie.

Faisabilité :

L'intervention peut-elle être mise en œuvre pour l'individu?

Non

Probablement non

Probablement oui

Oui

Variable

Ne sait pas

Les voyageurs doivent être soumis à un test de dépistage du déficit en G6PD avant la prescription de primaquine, ce qui peut retarder la prescription si les patients attendent les résultats des analyses sanguines. Dans la plupart des cas, un test qualitatif est suffisant, mais le déficit en G6PD est une maladie liée à l'X, de sorte que les femmes peuvent être hétérozygotes pour l'allèle. Dans ce cas, un test quantitatif peut être nécessaire, ce qui peut entraîner des délais plus longs et des coûts plus élevés. Voir la figure 2 pour des conseils sur les tests de dépistage du déficit en G6PD.

La disponibilité de la primaquine peut également être limitée au Canada.

Type de recommandation

Forte recommandation pour l'intervention

Conclusions

Recommandation

Lorsque la chimioprophylaxie antipaludique est recommandée et que d'autres agents (l'AP, la méfloquine, la doxycycline, l'hydroxychloroquine) sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés par le voyageur, le CCMTMV recommande d'utiliser la primaquine pour la chimioprophylaxie antipaludique.

(Recommandation forte, preuves peu sûres)

Remarques :

  • L'utilisation de la primaquine pour la chimioprophylaxie fait l'objet de considérations importantes et spécifiques (voir le chapitre 8 et le tableau 1). L'utilisation de la primaquine dans le cadre d'un régime préventif, quel qu'il soit, doit être évitée chez les personnes présentant une activité anormale détectée lors d'un test qualitatif de dépistage de la G6PD (voir figure 2), et est contre-indiquée dans certaines populations, quels que soient les résultats du dépistage de la G6PD (par exemple, en cas de grossesse).
  • La primaquine a une activité prophylactique causale et ne nécessite donc qu'une prophylaxie de 7 jours après le départ de la zone d'endémie.

Justification :

  • La primaquine peut fournir un niveau élevé de protection contre le paludisme clinique par rapport à un placebo ou à une multivitamine (preuves de faible certitude).
  • Compte tenu du mécanisme d'action et de l'efficacité moindre des études contrôlées par placebo par rapport aux estimations des études utilisant d'autres agents, on ne sait pas si la primaquine est aussi efficace pour prévenir le paludisme à P. falciparum que les agents chimioprophylactique du paludisme de première intention.
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou la multivitamine en ce qui concerne les effets indésirables gastro-intestinaux ou neuropsychiatriques (niveau de certitude très faible à faible).
  • Il est possible qu'il n'y ait pas de différence entre la primaquine et le placebo ou les multivitamines en ce qui concerne les arrêts de traitement liés aux effets indésirables, mais le taux est faible et n'est donc pas déterminant pour la prise de décision (données probantes de très faible certitude).
  • L'échec clinique du traitement curatif radical par la primaquine du paludisme à Plasmodium vivax a été documenté chez des personnes présentant des polymorphismes du gène du cytochrome P-450 2D6.
Tableau 10. Comparaison entre la primaquine et le placebo ou les multivitamines pour la chimioprophylaxie antipaludique
Résultats Numéro de participants (études) Certitude des preuves (GRADE) Effet relatif (IC 95 %) Effets absolus attendus
Risque avec le placebo ou les multivitamines Différence de risque avec la Primaquine

Paludisme clinique

521

(4 ECRs)

LowNote de bas de page a Note de bas de page b

RR 0,13

(0,08 à 0,22)

39 pour 100

34 de moins pour 100

(35 de moins à 30 de moins)

Arrêts de traitement liés à des effets indésirables

488

(3 essais contrôlés randomisés)

Très faibleNote de bas de page a Note de bas de page b Note de bas de page c

RR 0,83

(0,18 à 3,95)

13 pour 1 000

2 de moins pour 1 000

(10 de moins à 37 de plus)

Effets indésirables gastro-intestinaux

(4 essais contrôlés randomisés)

Très faibleNote de bas de page a Note de bas de page b Note de bas de page c

RR 0,81

(0,45 à 1,47)

0,03 à 1 par personne et par semaine

0,04 à 0,69 par personne et par semaine

Effets indésirables neuropsychiatriques

(3 essais contrôlés randomisés)

LowNote de bas de page a Note de bas de page b

RR 1,03 (0,55 à 1,95)

0,03 à 0,63 par personne et par semaine

0,03 à 0,64 par personne et par semaine

Abréviations:

IC: Intervalle de confiance
RR: Risque relatif
ECR: Essai contrôlé randomisé

Explications :

Note de bas de page a

Dans une étude (Weiss et al), il n'y avait aucune information sur le processus de randomisation. Dans une autre étude (Baird et al), le groupe primaquine était un essai ouvert réalisé parallèlement à l'étude en double aveugle de Ling sur l'AP par rapport au placebo, et il n'y avait donc pas d'aveuglement des participants ou du personnel pour les évaluations de la primaquine.

Retour à la référence de la note de bas de page a

Note de bas de page b

L'une des études (Weiss et al) a été menée auprès de personnes semi-immunes et n'incluait que des enfants âgés de 9 à 14 ans. Les autres études ont été réalisées sur des voyageurs non immunisés, mais l'une d'entre elles portait sur du personnel militaire et une autre sur des personnes en bonne santé ne souffrant d'aucune maladie chronique; les résultats ont donc été revus à la baisse en raison du manque de représentativité de la population des voyageurs canadiens.

Retour à la référence de la note de bas de page b

Note de bas de page c

La direction de l'effet diffère d'une étude à l'autre.

Retour à la référence de la note de bas de page c

Annexe 6. Tableaux d'évaluation de l'applicabilité des déclarations de bonnes pratiques

Déclaration de bonne pratique : Les cliniciens doivent conseiller aux voyageurs de respecter les mesures de protection personnelle contre les piqûres d'insectes lorsqu'ils sont exposés à des moustiques dans des zones où le paludisme est endémique.

Tableau 11. Évaluation de l'applicabilité de la déclaration de bonnes pratiques pour les mesures de protection individuelle
Les critères Informations complémentaires Vérification

La population et les composantes de l'intervention sont-elles claires

Non applicable

Oui

Le message est vraiment nécessaire en ce qui concerne la pratique réelle des soins de santé

Les mesures de protection personelle contre les piqûres sont un outil important pour prévenir l'exposition aux vecteurs. Le respect de leur utilisation est souvent sous-optimal.

Oui

La mise en œuvre des déclarations de bonnes pratiques a des conséquences positives nettes importantes

Oui, la réduction de l'exposition aux vecteurs réduira l'exposition aux agents pathogènes qu'ils transportent.

Oui

La collecte et la synthèse des données probantes constituent une mauvaise utilisation du temps, de l'énergie et des ressources limités d'un groupe d'experts. Le coût d'opportunité de la collecte et de la synthèse des données probantes est important et peut être évité.

Oui, cette recommandation vise à conseiller aux voyageurs de se protéger.

Oui

Il existe une justification claire et explicite, bien documentée, qui relie les preuves indirectes.

Oui, on peut raisonnablement s'attendre à ce que la réduction de l'exposition aux vecteurs réduise la probabilité d'infection.

Oui

Clair et exploitable

Non applicable

Oui

Jugement final : Le développement de la déclaration de bonne pratique est approprié.


Déclaration de bonne pratique : Les cliniciens doivent insister auprès des voyageurs sur le fait qu'il est essentiel de terminer leur chimioprophylaxie antipaludique telle qu'elle a été prescrite avant, pendant et après leur départ de la zone où le paludisme est endémique.

Tableau 12. Évaluation de l'applicabilité de la déclaration de bonnes pratiques pour terminer leur chimioprophylaxie antipaludique telle qu'elle a été prescrite
Les critères Informations complémentaires Vérification

La population et les composantes de l'intervention sont-elles claires

Non applicable

Oui

Le message est vraiment nécessaire en ce qui concerne la pratique réelle des soins de santé

L'achèvement de la chimioprophylaxie antipaludique est essentiel pour optimiser l'efficacité du traitement préventif, et l'adhésion à la chimioprophylaxie antipaludique, y compris après un voyage, est un problème reconnu.

Oui

La mise en œuvre des déclarations de bonnes pratiques a des conséquences positives nettes importantes

Non applicable

Oui

La collecte et la synthèse des données probantes constituent une mauvaise utilisation du temps, de l'énergie et des ressources limités d'un groupe d'experts. Le coût d'opportunité de la collecte et de la synthèse des données probantes est important et peut être évité.

Oui, le respect des pratiques recommandées pour l'utilisation des agents chimioprophylactique du paludisme, y compris après le retour d'une zone à risque, est une pratique courante. Dépenser des ressources pour répondre à cette question avec GRADE serait une mauvaise utilisation des ressources.

Oui

Il existe une justification claire et explicite, bien documentée, qui relie les preuves indirectes.

Oui, l'adhésion maximale à la chimioprophylaxie antipaludique optimisera la protection contre le paludisme.

Oui

Clair et exploitable

Non applicable

Oui

Jugement final : Le développement de la déclaration de bonne pratique est approprié.


Déclaration de bonne pratique : Les valeurs et les préférences des voyageurs en matière de choix de chimioprophylaxie antipaludique sont variées. Les cliniciens doivent permettre la discussion de cette variabilité dans le cadre du processus de prise de décision conjointe.

Tableau 13. Évaluation de l'applicabilité de la déclaration de bonnes pratiques pour permettre la discussion de les valeurs et les préférences des voyageurs
Les critères Informations complémentaires Vérification

La population et les composantes de l'intervention sont-elles claires

Non applicable

Oui

Le message est vraiment nécessaire en ce qui concerne la pratique réelle des soins de santé

Oui, les choix individuels liés au choix de chimioprophylaxie antipaludique varient constamment au niveau individuel. Le fait d'adapter les conseils à l'individu devrait accroître l'acceptabilité des interventions recommandées et responsabiliser le patient.

Oui

La mise en œuvre des déclarations de bonnes pratiques a des conséquences positives nettes importantes

Non applicable

Oui

La collecte et la synthèse des données probantes constituent une mauvaise utilisation du temps, de l'énergie et des ressources limités d'un groupe d'experts. Le coût d'opportunité de la collecte et de la synthèse des données probantes est important et peut être évité.

Oui, il est largement reconnu que les valeurs et les préférences des patients varient en ce qui concerne le choix de chimioprophylaxie antipaludique et d'autres interventions sanitaires basées sur les déplacements. Déployer des efforts analytiques importants pour redémontrer un phénomène déjà bien compris serait une mauvaise utilisation des ressources.

Oui

Il existe une justification claire et explicite, bien documentée, qui relie les preuves indirectes.

Oui, le fait d'adapter les conseils à l'individu peut améliorer l'adhésion à la chimioprophylaxie antipaludique.

Oui

Clair et exploitable

Non applicable

Oui

Jugement final : Le développement de la déclaration de bonne pratique est approprié.

Références

Note de bas de page 1

Centres de contrôle et de prévention des maladies. Choisir un médicament pour prévenir le paludisme [internet]. 2024 [cité 2024 Sep 19]. Disponible à l'adresse : https://www.cdc.gov/malaria/hcp/drug-malaria/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/malaria/travelers/drugs.html

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Note de bas de page 2

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Note de bas de page 3

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Note de bas de page 4

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Note de bas de page 5

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Note de bas de page 6

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Note de bas de page 7

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Note de bas de page 8

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Note de bas de page 9

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Note de bas de page 10

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Note de bas de page 11

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Note de bas de page 12

Kolifarhood G, Raeisi A, Ranjbar M, Haghdoust AA, Schapira A, Hashemi S, Masoumi-Asl H, Saadati HM, Azimi S, Khosravi N, Kondrashin A. Prophylactic efficacy of primaquine for preventing Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax parasitaemia in travelers : a meta-analysis and systematic review. Travel Medicine and Infectious Disease. 2017 May 1;17:5-18.

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Note de bas de page 13

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Note de bas de page 14

Jay S. Keystone, Robert Steffen, Phyllis E. Kozarsky, CHAPITRE 126 - Conseils de santé pour les voyages internationaux, Rédacteur(s) : Richard L. Guerrant, David H. Walker, Peter F. Weller, Tropical Infectious Diseases : Principles, Pathogens and Practice (Third Edition), W.B. Saunders, 2011, Pages 887-901, ISBN 9780702039355, https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-3935-5.00126-9. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780702039355001269)

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Note de bas de page 15

Lotfi T, Hajizadeh A, Moja L, Akl EA, Piggott T, Kredo T, Langendam MW, Iorio A, Klugar M, Klugarová J, Neumann I. A taxonomy and framework for identifying and developing actionable statements in guidelines suggests avoiding informal recommendations. Journal of clinical epidemiology. 2022 Jan 1;141:161-71.

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Note de bas de page 16

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks : a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1 : Introduction. bmj. 2016 Jun 28;353.

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Note de bas de page 17

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Note de bas de page 18

Dewidar O, Lotfi T, Langendam MW, Parmelli E, Parkinson ZS, Solo K, Chu DK, Mathew JL, Akl EA, Brignardello-Petersen R, Mustafa RA. Good or best practice statements : proposal for the operationalisation and implementation of GRADE guidance (Déclarations de bonnes ou de meilleures pratiques : proposition pour l'opérationnalisation et la mise en œuvre de l'orientation GRADE). BMJ evidence-based medicine. 2023 Jun 1;28(3):189-96.

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Note de bas de page 19

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Note de bas de page 22

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Note de bas de page 27

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Note de bas de page 28

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Note de bas de page 29

Commission de défense de la Chambre des Communes du Royaume-Uni. Un risque acceptable? L'utilisation du Lariam pour le personnel militaire : Government Response to the Committee's Fourth Report of Session 2015-16 [internet]. 2016 [cité le 24 septembre 2024]. Disponible à l'adresse : https://publications.parliament.uk/pa/cm201617/cmselect/cmdfence/648/648.pdf

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Note de bas de page 30

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Note de bas de page 31

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Note de bas de page 32

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