Chapitre 8 - Médicaments pour la prévention et le traitement du paludisme: Recommandations canadiennes pour la prévention et le traitement du paludisme (malaria)

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Mise à jour en 2019

Nouveautés

• Recommandation pour une dose de primaquine constante (30 mg base [52,6 mg sel]), quelle que soit la région géographique où le paludisme a été contracté.
• Correction des doses de quinine
• Nouvelles données probantes sur l’utilisation de la polythérapie à base d’artémisinine chez les femmes enceintes
• Nouvelles données à l’appui de l’utilisation de la doxycycline pour le traitement du paludisme chez les enfants de moins de 8 ans lorsqu’il n’y a pas d’autres solutions
• La méfloquine fait maintenant des médicaments de choix, avec l’association atovaquone-proguanil, la doxycycline et la primaquine, pour la prévention du paludisme résistant à la chloroquine
• Précisions sur la polythérapie de suivi pour le paludisme à P. falciparum grave
• Références mises à jour, le cas échéant

Chapitre 8 : Médicaments pour la prévention et le traitement du paludisme

• Préambule
• Contexte
• Méthodologie
• Introduction
  • Figure 8.1 : Cycle de vie du parasite à l’origine du paludisme et principaux sièges d’activité des médicaments^{Note de bas de page *}
• Médicaments (en ordre alphabétique)
  • Artémisinine et dérivés
    • Tableau 8.1 : Recommandations pour l’artémisinine et ses dérivés
  • Atovaquone-proguanil
    • Tableau 8.2 : Recommandations pour l’atovaquone-proguanil
  • Chloroquine (ou hydroxychloroquine)
    • Tableau 8.3 : Recommandations pour la chloroquine (ou l’hydroxychloroquine)
  • Clindamycine
    • Tableau 8.4 : Recommandations pour la clindamycine
  • Doxycycline
    • Tableau 8.5 : Recommandations pour la doxycycline
  • Méfloquine
    • Tableau 8.6 : Recommandations pour la méfloquine
  • Primaquine
    • Tableau 8.7 : Recommandations pour la primaquine
  • Quinine et quinidine
    • Tableau 8.8 : Recommandations pour la quinine
• Autres médicaments inaccessibles ou qui ne sont pas couramment recommandés au Canada (en ordre alphabétique)
  • Tableau 8.9 : Recommandations pour d’autres médicaments inaccessibles ou qui ne sont pas couramment recommandés au Canada
• Vaccins contre le paludisme – Non disponibles au Canada
  • Tableau 8.10 : Équivalents de base/sel de certains antipaludéens^{Note de bas de page a}
  • Tableau 8.11 : Médicaments (nom générique et commercial) utilisés pour la prévention et le traitement du paludisme
• Remerciements
• Références

Préambule

Le Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV) donne de façon continue à l’Agence de la santé publique du Canada des conseils opportuns de nature médicale, scientifique et de santé publique concernant les maladies tropicales infectieuses et les risques pour la santé associés aux voyages internationaux. L’Agence reconnaît que les conseils et les recommandations formulés dans cette déclaration reposent sur les pratiques médicales et les connaissances scientifiques les plus récentes et les diffuse dans le but d’informer les voyageurs ainsi que les professionnels de la santé qui sont appelés à leur prodiguer des soins.

Les personnes qui administrent ou utilisent des médicaments, des vaccins ou d’autres produits devraient bien connaître la monographie des produits, ainsi que toute autre norme ou instruction approuvée concernant leur usage. Les recommandations relatives à l’usage des produits et les autres renseignements présentés ici peuvent différer de ceux qui figurent dans la monographie ou toute autre norme ou instruction approuvée pertinente établie par les fabricants autorisés. Les fabricants font approuver leurs produits et démontrent l’innocuité et l’efficacité de ceux-ci uniquement lorsque ces produits sont utilisés conformément à la monographie ou à toute autre norme ou instruction approuvée semblable.

Contexte

Le présent chapitre décrit les médicaments (en ordre alphabétique) utilisés pour la prévention et le traitement du paludisme. Cette information n’est pas exhaustive. Il est à noter que les recommandations relatives aux différents médicaments peuvent changer. Les professionnels de la santé devraient donc consulter les sources d’information à jour, notamment les monographies récentes, pour se tenir au fait des nouvelles données, particulièrement en ce qui concerne la compatibilité de divers médicaments, leurs effets indésirables, les contre-indications et les précautions qui s’imposent. (Voir aussi les chapitres 3, 4, 5 et 7.)

Méthodologie

Le présent chapitre des lignes directrices du CCMTMV en matière de paludisme a été élaboré par un groupe de travail composé de bénévoles du CCMTMV. Les critères présentés dans la déclaration du CCMTMV quant au Processus fondé sur les preuves pour l’élaboration de lignes directrices et de recommandations liées à la médecine de voyage et à la médecine tropicale^{Note de bas de page 1} ont été utilisés afin de déterminer s’il était nécessaire d’utiliser l’approche GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) pour le présent chapitre. L’approche GRADE n’a pas été utilisée dans ce chapitre. Les conseils sont fondés sur un examen narratif de la documentation pertinente et sur l’opinion d’experts. Le groupe de travail, avec le soutien du secrétariat, était chargé d’évaluer la documentation disponible pour y relever les plus récentes données probantes pertinentes, de faire la synthèse et l’analyse des données probantes, de formuler des recommandations préliminaires et de rédiger le présent chapitre. Les plus récentes Lignes directrices de l’OMS pour le traitement du paludisme^{Note de bas de page 2}, qui sont basées sur un examen rigoureux des données probantes existantes selon l’approche GRADE, sont citées en référence dans cette mise à jour du chapitre. Les tableaux 8.1 à 8.9 présentent le résumé des recommandations en matière d’interventions formulées à partir des données probantes recueillies et des opinions d’experts.

Introduction

Les médicaments pour la prévention du paludisme devraient être prescrits par un fournisseur de soins de santé après une évaluation du risque individuel (voir le chapitre 2) afin de s’assurer que seuls les voyageurs véritablement exposés au risque d’une infection palustre reçoivent la chimioprophylaxie. L’usage de tout agent chimioprophylactique du paludisme doit s’accompagner de la prise des mesures de protection individuelle nécessaires pour prévenir les piqûres de moustiques (voir le chapitre 3).

Comme tout autre médicament, les antipaludéens peuvent causer des effets indésirables, quoique la plupart des personnes recourant à la chimioprophylaxie ne ressentent aucun effet indésirable, sinon des effets mineurs. Il est possible de réduire au minimum les effets indésirables en respectant scrupuleusement la posologie prescrite, les précautions recommandées et les contre-indications. Afin d’évaluer la tolérance au médicament, si le temps le permet, on peut commencer l’antipaludéen plusieurs jours ou semaines (selon l’antipaludéen prescrit) avant le départ (voir le chapitre 4).

Chez les femmes enceintes, le plus grand volume de distribution et le taux de clairance plus élevé ont un effet sur la pharmacocinétique des antipaludéens, ce qui pourrait justifier l’utilisation de doses plus élevées, en particulier pour le traitement du paludisme chez les femmes enceintes. Cependant, aucune dose optimale n’a été établie et les doses prophylactiques actuelles semblent efficaces pour prévenir le paludisme chez les femmes enceintes^{Note de bas de page 3Note de bas de page 4Note de bas de page 5Note de bas de page 6}. Pour obtenir plus de renseignements sur l’innocuité des antipaludéens prophylactiques chez les femmes enceintes et qui allaitent, veuillez consulter le chapitre 5.

Compte tenu du nombre grandissant de médicaments contrefaits dans certains pays et des conséquences potentiellement graves d’une prophylaxie ou d’un traitement inadéquat contre le paludisme, il faut encourager les voyageurs d’acheter leurs médicaments antipaludéens avant de quitter le Canada (voir le chapitre 5, section sur les médicaments de contrefaçon dans « Prévention chez les personnes qui voyagent ou séjournent longtemps à l’étranger »). Le tableau 8.10 offre de l’information sur les équivalents base/sel de certains antipaludéens, et le tableau 8.11 résume l’information, notamment la posologie, sur les antipaludéens couramment utilisés au Canada.

La figure 8.1 représente le cycle de vie du parasite à l’origine du paludisme et les sièges d’activité des agents chimioprophylactiques. Le cycle de vie du parasite à l’origine du paludisme se déroule dans deux hôtes. En piquant, l’anophèle femelle infecté par l’agent du paludisme inocule des sporozoïtes dans l’hôte humain❶. Les sporozoïtes infectent les cellules hépatiques❷ et, à maturité, deviennent des schizontes❸ qui éclatent et libèrent des mérozoïtes❹.

Chez le Plasmodium vivax et le Plasmodium ovale, une forme quiescente du parasite (hypnozoïte) peut persister dans le foie et causer des rechutes en infectant le sang des semaines ou même des années plus tard. Après cette première réplication dans le foie (schizogonie exoérythrocytaire, A, les parasites se multiplient de façon asexuée dans les érythrocytes (schizogonie érythrocytaire, B). Les mérozoïtes infectent les hématies❺. Les trophozoïtes de forme annulaire deviennent des schizontes, qui éclatent et libèrent des mérozoïtes❻. Certains parasites prennent des formes sexuées différenciées pendant le stade érythrocytaire (gamétocytes)❼. Les parasites au stade érythrocytaire provoquent les manifestations cliniques de la maladie.

Figure 1 – Description textuel

Cette image représente le cycle de vie du parasite à l’origine du paludisme et les sites d’action des médicaments chimioprophylactiques recommandés. Le diagramme illustre trois cycles, deux qui se déroulent au sein de l’hôte humain et un, chez l’hôte du moustique. Il y a 12 étapes séquentielles dans les trois cycles, les flèches indiquant la direction.

Le premier est le cycle exoérythrocytaire ou stade hépatique humain. Premièrement, après ingestion d’un repas de sang, l’anophèle femelle infecté par l’agent du paludisme inocule des sporozoïtes dans l’hôte humain. Le diagramme affiche la lettre « i » à cette première étape pour indiquer qu’il s’agit du stade infectieux du paludisme. Deuxièmement, les sporozoïtes infectent les cellules du foie. Troisièmement, à maturité, les sporozoïtes infectant les cellules hépatiques deviennent des schizontes. Quatrièmement, les schizontes éclatent et libèrent des mérozoïtes.

Cela mène au deuxième cycle : le cycle érythrocytaire ou stade sanguin humain.  À la cinquième étape du cycle de vie, les mérozoïtes infectent les hématies. En sixième lieu, les trophozoïtes de forme annulaire deviennent des schizontes, qui éclatent et libèrent des mérozoïtes. À la septième étape, certains parasites prennent des formes sexuées différenciées pendant le stade érythrocytaire (gamétocytes). Le diagramme affiche la lettre « d » au stade sanguin humain, ou cycle érythrocytaire, pour indiquer qu’il s’agit du stade diagnostique du paludisme.

Cela mène au troisième cycle, soit le cycle sporogonique ou stade de multiplication du parasite dans le moustique. À la huitième étape du cycle de vie, un moustique anophèle prend un repas de sang chez un hôte humain et ingère les gamétocyctes. Neuvièmement, les microgamètes fécondent les macrogamètes. Le stade dix correspond à la formation de zygotes, qui deviennent des ookinètes. Onzièmement, les oocystes se développent à partir des ookinètes. Douzièmement, les oocystes éclatent et libèrent des sporozoïtes, ce qui ramène la première étape du cycle de vie alors que le moustique infecte un hôte humain en prenant un repas de sang.

Le diagramme montre également quels médicaments conviennent à chaque étape du cycle de vie du parasite à l’origine du paludisme. Au stade hépatique, on peut administrer une combinaison d’atovaquone/proguanil et de primaquine. Lorsque l’infection gagne le sang humain, on peut administrer une combinaison de chloroquine, de doxycycline, de méfloquine, d’atovaquone/proguanil et de primaquine. Veuillez-vous référer au texte pour obtenir une description plus détaillée des médicaments utilisés. 

 Les médicaments utilisés pour la chimioprophylaxie causale incluent l’atovaquone-proguanil et la primaquine.Ces médicaments agissent au stade hépatique du cycle de vie du parasite, préviennent le passage au stade hématologique et doivent être consommés pendant seulement une semaine après le départ d’une région où le paludisme à P. falciparum est endémique. Les agents utilisés pour la chimioprophylaxie suppressive (y compris la méfloquine, la chloroquine et la doxycycline) agissent pendant le stade érythrocytaire (asexué) du cycle de vie seulement, et doivent donc être pris pendant 4 semaines après le départ d’une région impaludée.

Médicaments (en ordre alphabétique)

Artémisinine et dérivés

Mécanisme d’action

L’artémisinine (quinghaosu) est un antipaludéen naturel contenant de l’endopéroxide fabriqué à partir d’armoise annuelle (Artemisia annua). Les analogues semi-synthétiques de l’artémisinine, dont l’artésunate, l’artéméther, l’artééther et la dihydroartésinine, sont vendus sous forme de préparations pour administration orale, parentérale et rectale (suppositoires). Dans l’organisme, ils se transforment en un métabolite biologiquement actif, la dihydroartémésinine (DHA), et ont un effet destructeur sur les jeunes parasites érythrocytaires à plusieurs stades, incluant les parasites de forme annulaire, ce qui diminue le nombre de formes parasitaires tardives qui peuvent obstruer le système microvasculaire de l’hôte. Les préparations à base d’artémisinine n’ont été étudiées et utilisées que dans le cadre d’un traitement. Elles ne sont pas recommandées pour la prophylaxie, parce que leur demi-vie est brève.

L’artémisinine et ses dérivés entraînent l’élimination rapide des parasites dans le sang et la résolution rapide des symptômes. Les dérivés de l’artémisinine agissent efficacement contre les souches pharmacorésistantes de P. falciparum, mais ils sont associés à des taux de recrudescence élevés (10 % à 50 % environ) lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie pendant moins de cinq jours.

Indications et efficacité

Des études ont été menées sur des traitements de plus longue durée (sept jours) et sur la polythérapie à base d’artémisinine ou de ses dérivés avec la méfloquine, la luméfantrine, l’amodiaquine ou la tétracycline-doxycycline pour prévenir une recrudescence. Les polythérapies ont produit des taux de guérison supérieurs à 90 % des primo-infections et des infections recrudescentes à P. falciparum. Bien que l’efficacité demeure élevée dans de nombreuses régions du monde, des prolongements du temps de clairance des parasites à la suite d’une polythérapie à base d’artémisinine, ainsi qu’une monothérapie d’artémisinine de sept jours ’, ont été observés dans la région frontalière de la Thaïlande et du Cambodge et dans  la région continentale de l’Asie du Sud-Est entre le sud du Vietnam et  le Myanmar central^{Note de bas de page 8Note de bas de page 9}.

Le coartéméther (Riamet^MD en Europe, Coartem^MD en Afrique et aux États-Unis) est un médicament administré par voie orale qui contient une association d’artéméther et de luméfantrine. Il est homologué dans certains pays européens et aux États-Unis et son usage est de plus en plus répandu en Afrique pour le traitement du paludisme. Il semble que l’administration de six doses d’artéméther-luméfantrine soit plus efficace que l’administration d’antipaludéens ne contenant aucun dérivé de l’artémisinine, mais ce schéma posologique n’a pas fait l’objet d’une comparaison directe avec les traitements basés sur l’atovaquone/proguanil ou la quinine administrés par voie orale^{Note de bas de page 10}. Un examen critique de plusieurs études laisse croire que l’association méfloquine-artésunate est aussi, sinon plus, efficace que l’association artéméther-luméfantrine^{Note de bas de page 11}.

Des essais contrôlés randomisés comparant les effets de l’artésunate et de la quinine administrés par voie parentérale pour le traitement du paludisme grave à la fois chez les adultes et les enfants ainsi que dans diverses régions du monde ont clairement démontré les avantages de l’artésunate^{Note de bas de page 12Note de bas de page 13Note de bas de page 14}.

La polythérapie à base d’artémisinine est le traitement de première intention recommandé pour le paludisme à P. falciparum non compliqué et elle est recommandée pour traiter le paludisme lorsque l’espèce ayant causé l’infection est inconnue^{Note de bas de page 2}. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande l’artésunate parentéral comme traitement de première intention pour le paludisme grave ou compliqué^{Note de bas de page 2}. L’artémisinine et ses dérivés sont maintenant disponibles et leur utilisation est de plus en plus courante en Asie du Sud-Est et en Afrique, et l’artésunate parentéral est maintenant accessible au Canada et peut être obtenu par l’entremise du RCP (voir l’annexe V). Il est à noter que l’artésunate administré par voie intraveineuse doit uniquement être utilisé dans les cas de paludisme grave, où il s’est révélé supérieur à la quinine. La quinine parentérale est SEULEMENT l’agent privilégié pour les personnes qui ne remplissent pas les critères définissant le paludisme grave établis par l’OMS et qui ne tolèrent pas le traitement par voie orale. La quinine est privilégiée dans ces cas afin de préserver les stocks disponibles d’artésunate, qui sont limités au Canada à l’heure actuelle. On peut se procurer de l’artésunate et de la quinine pour administration intraveineuse par le biais du RCP.

Les polythérapies orales à base d’artémisinine, comme ’association artémisinine-luméfantrine (Coartem^MD), sont recommandées par l’OMS comme traitement de choix du paludisme à P. falciparum non compliqué. Les dérivés de l’artémisinine en préparations orales ne sont pas encore homologués ni vendus au Canada, mais ont été approuvés récemment aux États-Unis par la Food and Drug Administration des États-Unis.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

L’artémisinine et ses dérivés sont généralement bien tolérés. Des lésions neurologiques touchant le tronc cérébral ont été observées chez des rats, des chiens et des primates auxquels on avait administré des doses répétées de dérivés de l’artémisinine – en particulier les dérivés liposolubles^{Note de bas de page 15Note de bas de page 16}. Aucun effet de ce genre n’a été observé lors de l’administration de dérivés de l’artémisinine par voie orale ni lors de l’administration d’artésunate par voie intraveineuse (IV). Cependant, la neurotoxicité peut être provoquée chez les personnes qui ne suivent pas les régimes posologiques appropriés^{Note de bas de page 17}. Des cas d’anémie hémolytique retardée (récurrents ou persistants) à la suite de l’administration d’artésunate parentérale (de 8 à 32 jours après le traitement) pour des formes graves de paludisme ont été signalés dans le monde entier. Les patients présentant une importante parasitémie avant le traitement peuvent courir un risque plus élevé. L’hémolyse retardée qui peut survenir après un traitement par l’artésunate est probablement le résultat de la clairance retardée des érythrocytes qui étaient infectés et qui continuent de circuler après l’effet pharmacologique de l’artésunate parentéral et n’est pas le résultat d’un effet toxique de l’artésunate parentéral^{Note de bas de page 18}. En raison du risque d’hémolyse, Santé Canada et le Réseau canadien sur le paludisme (RCP) ont recommandé qu’un hémogramme soit effectué hebdomadairement pendant au moins quatre semaines après l’administration d’artésunate parentérale pour surveiller une éventuelle anémie chez les patients. En outre, les patients traités avec de l’artésunate en intraveineuse doivent être encouragés à déclarer des signes d’hémolyse : urine foncée, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, fièvre, douleur abdominale, pâleur, fatigue, essoufflement ou douleurs thoraciques. Une étude a suggéré que le traitement par le coartéméther du paludisme non compliqué peut être associé chez certains patients à une perte auditive, ce qui pourrait être attribuable à la synergie entre deux agents potentiellement ototoxiques lorsqu’ils sont combinés^{Note de bas de page 19}. Cependant, l’étude était limitée^{Note de bas de page 20} et d’autres études ont montré que la perte auditive était transitoire^{Note de bas de page 21}. À ce jour, on a recensé deux cas humains de bloc cardiaque complet associés à l’usage d’artémisinine ou de ses dérivés, mais la plupart des essais cliniques et des études faites auprès de volontaires n’ont révélé aucun signe d’effets indésirables sur le cœur^{Note de bas de page 22Note de bas de page 23}.

L’innocuité des dérivés de l’artémisinine durant la grossesse n’a pas été établie. Toutefois, il convient de noter que le paludisme pendant la grossesse est souvent associé à une augmentation de la morbidité et des issues de grossesse indésirables^{Note de bas de page 2Note de bas de page 24}. Une revue des données limitées dont on dispose laissent croire que l’artémisinine et ses dérivés sont efficaces et risquent peu de causer une perte fœtale ou des anomalies fœtales lorsqu’ils sont utilisés en fin de grossesse^{Note de bas de page 25}. Il est à noter qu’aucune de ces études n’avait une efficacité statistique suffisante pour permettre d’écarter le risque d’effets indésirables graves rares, même aux deuxième et troisième trimestres^{Note de bas de page 25}. Un rapport récent de l’OMS a examiné l’utilisation de la polythérapie à base d’artémisinine chez les femmes enceintes de régions impaludées^{Note de bas de page 26}. Les auteurs ont conclu que les données sur l’utilisation de la polythérapie à base d’artémisinine pour le traitement du paludisme clinique non compliqué au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse indiquent qu’elle ne présente aucun danger pour l’issue de la grossesse. Les données semblaient aussi indiquer que l’exposition à la polythérapie à base d’artémisinine au cours du premier trimestre de la grossesse n’augmentait pas le risque de fausse couche, de mortinaissance ou de malformations congénitales majeures par rapport à la quinine. En conséquence, le traitement de première intention du paludisme non compliqué au premier trimestre de grossesse pourrait être révisé pour inclure la polythérapie à base d’artémisinine comme option de traitement. La plupart des données sur l’exposition à l’artémisinine au cours du premier trimestre de la grossesse se rapportent à l’exposition à l’artémétre-luméfantrine. Par conséquent, il faut plus de données sur l’innocuité d’autres polythérapies à base d’artémisinine^{Note de bas de page 26}. Dans une étude menée en Thaïlande, le paludisme et la grossesse n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’artésunate IV, mais ils ont eu un effet sur la biodisponibilité de l’artésunate pris par voie orale, avec une diminution nette de 25 %^{Note de bas de page 27}. Les auteurs concluent qu’une étude plus poussée est nécessaire pour optimiser la posologie. Compte tenu de ces constatations, il est recommandé d’exercer une surveillance étroite, car une prolongation du délai de traitement peut s’avérer nécessaire.

Il se peut que la qualité des dérivés de l’artémisinine vendus dans les pays en développement soit douteuse, car ils ne sont pas toujours fabriqués selon les bonnes pratiques de fabrication en vigueur en Amérique du Nord ou peuvent être contrefaits^{Note de bas de page 28} (voir le chapitre 5, section sur les médicaments de contrefaçon dans « Prévention chez les personnes qui voyagent ou séjournent longtemps à l’étranger »).

Au cours des dernières années, les produits de qualité non pharmaceutique fabriqués à partir de la matière végétale Artemisia, y compris les comprimés et les gélules, ont gagné en popularité, en particulier dans les pays où l’accès à l’artémisinine de qualité pharmaceutique et à ses dérivés est limité. L’OMS n’appuie pas l’utilisation de formes non pharmaceutiques d’Artemisia pour la prévention ou le traitement du paludisme.

Tableau 8.1 : Recommandations pour l’artémisinine et ses dérivés

ABRÉVIATIONS : P, Plasmodium.

Atovaquone-proguanil

Nom commercial : Malarone^MD, Malarone Pediatric^MD, atovaquone proguanil, Mylan-atovaquone/proguanil, Teva-atovaquone proguanil

L’atovaquone-proguanil est homologué au Canada pour la chimioprophylaxie du paludisme chez les adultes et les enfants pesant 11 kg ou plus, et pour le traitement du paludisme non compliqué chez les adultes et les enfants pesant 11 kg ou plus^{Note de bas de page 29} (voir le chapitre 5 pour connaître la posologie chez les enfants pesant entre 5 et 11 kg). Ce médicament est offert en deux formules :  Malarone^MD (comprimés renfermant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil), et Malarone^MD Pédiatrique (comprimés renfermant 62,5 mg d’atovaquone et 25 mg de chlorhydrate de proguanil)^{Note de bas de page 29}.

Mécanisme d’action

L’atovaquone-proguanil est une association fixe d’atovaquone et de proguanil offerte dans un même comprimé. Les deux médicaments agissent en synergie, inhibant le transport des électrons et faisant chuter le potentiel de la membrane mitochondriale. L’association atovaquone-proguanil est efficace pour la prophylaxie causale (agissant au stade hépatique) et la suppression (agissant au stade hématologique) de l’infection. L’atovaquone-proguanil doit être pris tous les jours, et il est essentiel de le prendre avec des aliments gras, sans quoi son absorption lorsqu’il est pris par voie orale est faible, avec pour résultat une efficacité réduite. Comme il s’agit d’une prophylaxie causale, on peut cesser de prendre l’association atovaquone-proguanil une semaine après le départ de la région impaludée. La demi-vie d’élimination de l’association atovaquone-proguanil est de 2 à 3 jours chez les adultes en bonne santé, mais seulement de 1 à 2 jours chez les enfants de 6 à 12 ans^{Note de bas de page 29}. Il existe  de données limitées indiquant que l’utilisation hors indication de traitements prophylactiques d’atovaquone-proguanil plus courts peuvent être efficaces^{Note de bas de page 30Note de bas de page 31}.

Indications et efficacité

Pour la chimioprophylaxie du paludisme, l’efficacité de l’association atovaquone-proguanil est égale (de 96 % à 100 %) à celle de la doxycycline et de la méfloquine contre P. falciparum résistant à la chloroquine^{Note de bas de page 32Note de bas de page 33}. Cette association est aussi efficace le long des frontières de la Thaïlande, où une résistance du parasite à la chloroquine et à la méfloquine a été relevée^{Note de bas de page 34Note de bas de page 35}. La prise quotidienne d’atovaquone-proguanil avec des aliments gras peut désormais être considérée comme la chimioprophylaxie de première intention pour les voyageurs qui se rendent dans des régions où sévit le paludisme à P. falciparum multirésistant (sous réserve des contre-indications et des précautions prévues) (voir l’annexe I)^{Note de bas de page 34Note de bas de page 36}.

Dans des essais cliniques du traitement du paludisme à P. falciparum aigu et non compliqué menés en Asie du Sud-Est, en Amérique du Sud et en Afrique, l’efficacité de l’association atovaquone-proguanil (une fois par jour pendant trois jours) s’est avérée supérieure à 94 %^{Note de bas de page 37}. De plus, on a publié des rapports de cas où cette association médicamenteuse s’est avérée efficace pour traiter le paludisme multirésistant qui n’avait pas répondu à d’autres traitements^{Note de bas de page 32}. Étant donné que l’association atovaquone-proguanil est efficace et bien tolérée, elle est considérée comme le traitement de première intention de l’infection à P. falciparum non compliquée, y compris du paludisme à P. falciparum multirésistant^{Note de bas de page 37}, pour autant qu’elle ne soit utilisée comme traitement chimioprophylactique pendant le voyage.

Des cas sporadiques d’échecs cliniques^{Note de bas de page 33Note de bas de page 38Note de bas de page 39Note de bas de page 40Note de bas de page 41Note de bas de page 42Note de bas de page 43} et d’échecs de la prophylaxie^{Note de bas de page 46} ont été recensés avec cette association, dont certains sont liés au paludisme à P. falciparum résistant à l’atovaquone-proguanil contracté en Afrique subsaharienne^{Note de bas de page 38Note de bas de page 39Note de bas de page 40Note de bas de page 41Note de bas de page 42Note de bas de page 43}. D’autres échecs cliniques de l’atovaquone-proguanil étaient clairement liés à des concentrations sériques sous-thérapeutiques en raison de la prise du médicament sans aliment gras^{Note de bas de page 46} ou  semblaient causés par une malabsorption en raison de l’absence de marqueurs génétiques de résistance dans l’isolat de P. falciparum ayant causé l’infection^{Note de bas de page 40Note de bas de page 44Note de bas de page 45}. L’expérience des membres du RCP les amène à croire que les échecs de traitement avec l’atovaquone-proguanil sont dus à la malabsorption, et non à la résistance aux médicaments, et qu’ils sont de plus en plus fréquents parce que les médecins et les pharmaciens omettent d’indiquer qu’il doit être pris avec des aliments gras sur l’ordonnance. Il est donc impératif de réitérer l’importance d’administrer le médicament avec des aliments gras aux infirmières et au personnel médical qui s’occupent des patients traités avec de l’atovaquone-proguanil pour le paludisme non compliqué.

Les données dont on dispose actuellement ne sont pas suffisantes pour que l’on recommande l’association atovaquone-proguanil pour le traitement courant du paludisme non causé par P. falciparum, bien que des données limitées indiquent que cette association est efficace pour le traitement du paludisme à P. vivax lorsqu’elle est combinée à la primaquine (l’administration de primaquine doit suivre immédiatement le traitement de trois jours à l’atovaquone-proguanil)^{Note de bas de page 47Note de bas de page 48Note de bas de page 49}. Dans les cas cliniques où une infection à P. falciparum est possible et qu’on ne peut pas confirmer de façon définitive une infection à P. vivax, l’association atovaquone-proguanil peut être utilisée comme traitement initial. Les risques que pose un traitement inadéquat du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine sont plus élevés que ceux qui sont associés à l’administration d’atovaquone-proguanil alors qu’il est confirmé que ce n’était pas nécessaire en fin de compte.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

Lorsque cette association est prise à des doses prophylactiques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont les symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausée, vomissement et diarrhée) et les céphalées. Dans le cas de quatre des six essais contrôlés par placebo pour l’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité de la prophylaxie par l’atovaquone-proguanil, aucune différence n’a été constatée entre les groupes atovaquone-proguanil et placebo quant aux effets indésirables^{Note de bas de page 33}.

Pendant le traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont également d’ordre digestif : environ 8 % à 15 % environ des adultes et des enfants ont des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou de la diarrhée^{Note de bas de page 29}; de 5 % à 10 % présentent une élévation asymptomatique et transitoire des taux de transaminases et d’amylase^{Note de bas de page 33}. Les effets indésirables graves associés à la prise d’atovaquone-proguanil, comme des convulsions, des hépatites ou des éruptions cutanées (ce qui inclue le syndrome de Stevens-Johnson), sont rares, tout comme les réactions indésirables au médicament qui limitent le traitement. L’atovaquone a été associée à de la fièvre et à des éruptions cutanées chez des patients infectés par le VIH, qui ont dû interrompre le traitement; elle a des effets tératogènes démontrés chez le lapin, mais non chez le rat (médicament classé dans la catégorie C par la Food and Drug Administration). L’atovaquone augmente la concentration plasmatique de la zidovudine et réduit les taux sériques de l’azithromycine. L’administration concomitante d’éfavirenz et de Malarone a pour résultat une réduction de l’exposition à l’atovaquone et au proguanil. Lorsqu’il est administré avec de l’éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase potentialisés, on observe une diminution des concentrations d’atovaquone pouvant atteindre 75 %^{Note de bas de page 29}. Le proguanil est bien toléré, bien que les cas d’aphtes ne soient pas rares. Néanmoins, ils ne sont habituellement pas assez graves pour nécessiter l’interruption du traitement. Le proguanil peut potentialiser l’effet anticoagulant de la warfarine et des anticoagulants similaires (ceux qui sont métabolisés par l’enzyme CYP2C9) en raison de son interférence potentielle avec les voies métaboliques^{Note de bas de page 50}.

L’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) et l’hypersensibilité à l’un ou l’autre des médicaments qui composent l’association sont des contre-indications de l’administration d’atovaquone-proguanil. Il est également contre-indiqué de prendre de l’atovaquone-proguanil pendant une grossesse en raison du manque de données quant à son innocuité. On a évalué dans le cadre d’une étude de cohorte récente le risque de malformations congénitales majeures chez les voyageuses enceintes ayant été exposées à l’atovaquone-proguanil au cours du premier trimestre^{Note de bas de page 51}. L’exposition à l’atovaquone-proguanil pendant les douze premières semaines de la grossesse n’était pas associée à un risque accru d’anomalies congénitales majeures^{Note de bas de page 51}. Trois petits essais publiés ont traité de l’innocuité et de l’efficacité de l’association atovaquone-proguanil administrée avec de l’artésunate pour un traitement de sauvetage dans les cas d’une infection à P. falciparum multirésistante chez les femmes enceintes^{Note de bas de page 52Note de bas de page 53Note de bas de page 54}. Aucun effet indésirable grave associé au médicament n’a été constaté, et les réactions indésirables observées variant de bénignes à modérées étaient semblables entre les deux groupes de comparaison. Il n’y avait aucun excès de risque de prématurité, de retard de croissance intra-utérin, de faible poids à la naissance ou d’anomalies congénitales attribuables à l’utilisation de l’atovaquone-proguanil^{Note de bas de page 52Note de bas de page 53Note de bas de page 54}. Par conséquent, les données préliminaires portent à croire que l’association atovaquone-proguanil est sécuritaire, bien tolérée et n’entraîne pas de toxicité accrue pour le fœtus chez les femmes enceintes à qui une prophylaxie ou un traitement contre le paludisme est administré. Des données supplémentaires seront requises avant que l’administration d’atovaquone-proguanil pendant la grossesse ne soit plus contre-indiquée.

On ignore si l’atovaquone est excrété dans le lait humain^{Note de bas de page 33}. Le proguanil est excrété en petites quantités. Ainsi, l’utilisation de l’atovaquone-proguanil chez les femmes qui allaitent n’est recommandée que si le nourrisson pèse plus de 5 kg^{Note de bas de page 33}.

Tableau 8.2 : Recommandations pour l’atovaquone-proguanil

ABRÉVIATIONS : ATQ-PG, atovaquone-proguanil; P, Plasmodium.

Chloroquine (ou hydroxychloroquine)

Nom commercial : Apo-Hydroxyquine, Mint-hydroxychloroquine, Mylan-hydroxychloroquine, Plaquenil^MD, Pro-Hydroxychloroquine, Teva-chloroquine

Mécanisme d’action

La chloroquine est une 4-aminoquinoline synthétique qui agit contre le parasite au stade intraérythrocytaire. La chloroquine s’accumule dans la vacuole alimentaire du parasite Plasmodium, où elle lie les hématines, entraînant ainsi la formation d’un métabolite toxique dans la vacuole et endommageant la membrane des plasmodes. L’hydroxychloroquine peut être utilisée si la chloroquine n’est pas disponible ou si le patient prend déjà de l’hydroxychloroquine pour une autre raison.

Indications et efficacité

Prise une fois par semaine, la chloroquine ou l’hydroxychloroquine est efficace pour la prévention du paludisme dans les régions où le parasite est sensible à la chloroquine et demeure le médicament de première intention pour la chimioprophylaxie du paludisme dans ces régions. La chloroquine est le médicament de première intention pour le traitement des infections à P. falciparum sensible à la chloroquine, à P. vivax sensible à la chloroquine, ainsi qu’à P. ovale, P. malariae et P. knowlesi^{Note de bas de page 55}. Les infections à P. vivax et à P. ovale nécessitent également le traitement des formes hypnozoïques qui demeurent dormantes dans le foie et peuvent causer une infection récurrente – voir la section sur la primaquine ci-dessous.

La chloroquine convient aux patients de tout âge et aux femmes enceintes. Elle est excrétée en quantité insuffisante dans le lait maternel pour protéger le nourrisson. C’est la raison pour laquelle il faut donner de la chloroquine aux bébés allaités au sein (en ajustant la dose en fonction du poids de l’enfant; voir le tableau 8.11). Comme les surdoses sont souvent fatales, il faut respecter rigoureusement la posologie recommandée pour les enfants et garder le médicament hors de portée des enfants.

L’administration hebdomadaire de chloroquine alliée à la prise quotidienne de proguanil (Savarine^MD, non disponible au Canada) est moins efficace que l’association atovaquone-proguanil, la doxycycline ou la méfloquine, et n’est pas couramment recommandée pour la prévention du paludisme auprès des Canadiens qui voyagent en Afrique subsaharienne en raison du risque élevé de paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine^{Note de bas de page 32Note de bas de page 56}.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La chloroquine est généralement bien tolérée, malgré son goût amer. La plupart des réactions indésirables qui lui sont associées sont légères et se résolvent d’elles-mêmes^{Note de bas de page 57Note de bas de page 58}. En prenant ce médicament avec des aliments, on peut réduire la fréquence d’autres effets indésirables bénins comme les nausées et les céphalées. Les personnes de race noire peuvent éprouver un prurit généralisé, qui ne dénote pas cependant une allergie au médicament. La non-observance du traitement à cause du prurit peut expliquer les échecs thérapeutiques associés à l’utilisation de la chloroquine. Au début du traitement, on peut avoir la vue légèrement brouillée, mais cet effet est temporaire et ne justifie pas l’interruption du traitement. La rétinopathie est un aspect préoccupant au moment d’atteindre une dose cumulée de 100 g de chloroquine. Toute personne ayant pris 300 mg de chloroquine par semaine pendant plus de cinq ans ayant besoin d’une prophylaxie continue devrait avoirune examination ophthalmologique deux fois par année  afin de déceler les changements rétinopathiques précoces (36). La chloroquine peut aggraver le psoriasis et, dans certains cas isolés, elle a été associée à des convulsions et à des épisodes de psychose. Il ne faut pas donner de chloroquine aux personnes qui ont des antécédents d’épilepsie ou de psoriasis généralisé^{Note de bas de page 15Note de bas de page 36}. L’utilisation concomitante de chloroquine entrave la réponse immunitaire au vaccin antirabique cultivé sur cellules diploïdes humaines et administré par voie intradermique.

Tableau 8.3 : Recommandations pour la chloroquine (ou l’hydroxychloroquine)

ABRÉVIATIONS : ATQ-PG, atovaquone-proguanil; P, Plasmodium.

Clindamycine

Nom commercial : Dalacin C^MD, Apo-clindamycin, Auro-clindamycin, Clindamycine, Mylan-clindamycin, Riva-clindamycin, Teva-clindamycin,

Mécanisme d’action

La clindamycine est un antimicrobien qui inhibe l’apicoplaste du parasite.

Indications et efficacité

La clindamycine n’est indiquée que pour le traitement du paludisme et que dans certaines circonstances restreintes. Bien qu’elle soit moins efficace que la doxycycline ou que l’association atovaquone-proguanil, la clindamycine est utilisée en association avec la quinine dans les cas où les agents de première intention ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués (p. ex. les femmes enceintes et les jeunes enfants).

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La diarrhée et les éruptions cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents de la clindamycine. On a signalé des cas de maladies associées à Clostridium difficile, y compris de colite pseudomembraneuse.

Tableau 8.4 : Recommandations pour la clindamycine

ABRÉVIATIONS : P, Plasmodium.

Doxycycline

Nom commercial : Apo-doxy, Doxycin, Doxytab, Teva-doxycycline

Mécanisme d’action

La doxycycline est un antimicrobien qui inhibe la synthèse des protéines par le parasite.

Indications et efficacité

La doxycycline est efficace pour la prévention et le traitement du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine.

Elle a une efficacité équivalente à celle de l’association atovaquone-proguanil et de la méfloquine pour la prévention du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine^{Note de bas de page 36}. La doxycycline est un agent chimioprophylactique efficace contre le P. falciparum sensible ou résistant à la méfloquine (36), mais il faut la prendre tous les jours pour que le traitement fonctionne, et pendant quatre semaines suivant le départ d’une région impaludée. La principale raison de l’échec du traitement à la doxycycline est la non-observance de ce schéma posologique.

Les voyageurs qui prennent de la minocycline pour le traitement de l’acné ou de l’arthrite rhumatoïde et auxquels l’administration de doxycycline a été recommandée pour la chimioprophylaxie du paludisme devraient passer à la prise de 100 mg de doxycycline quotidiennement dès leur arrivée dans la région impaludée. Une fois la chimioprophylaxie du paludisme terminée (y compris les quatre semaines de chimioprophylaxie par doxycycline suivant le départ de la région impaludée), ils peuvent recommencer la prise de leur dose de minocycline. Les voyageurs doivent appliquer un écran solaire efficace, particulièrement parce que la dose de doxycycline administrée pour la chimioprophylaxie du paludisme peut être supérieure à la dose de minocycline utilisée pour traiter l’acné. Il est à noter que la prépondérance de la preuve fournie par la littérature sur l’efficacité des tétracyclines en tant qu’antipaludéens traitait principalement de la doxycycline^{Note de bas de page 59} et qu’il n’existe pas suffisamment de données sur l’efficacité de la minocycline pour la prophylaxie du paludisme.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La doxycycline peut causer des troubles gastro-intestinaux et, dans de rares cas, des ulcères de l’œsophage ou une œsophagite. Ces effets sont moins susceptibles de survenir si on prend le médicament avec des aliments et avec une grande quantité de liquide. L’absorption de la doxycycline peut être réduite si le médicament est pris avec des produits laitiers. C’est pourquoi les pharmaciens peuvent recommander de prendre ce médicament à jeun. Toutefois, comme on l’a déjà mentionné, cette façon de faire est beaucoup plus susceptible de causer des troubles gastro-intestinaux et avoir une incidence sur l’observance Il faut demander aux patients d’ingérer le médicament avec des liquides ou un peu de nourriture pour atténuer les effets secondaires gastro-intestinaux. Dans des essais contrôlés randomisés de la doxycycline à des doses prophylactiques, les nausées et les douleurs abdominales étaient les effets indésirables variant de bénins à modérés les plus couramment signalés^{Note de bas de page 59}. Il faut éviter de prendre ce médicament dans les 30 minutes précédant le coucher, ou en même temps que du Pepto-Bismol^MD ou des antiacides. La doxycycline entraînant une photosensibilité, elle peut rendre la peau plus vulnérable aux coups de soleil; l’application d’un écran solaire qui bloque les rayons ultraviolets A et B peut atténuer ce problème^{Note de bas de page 59}. Elle peut aussi accroître le risque de candidose vaginale, alors les femmes devraient conserver un antifongique pour l’autotraitement de cette affection. Bien que les tétracyclines et d’autres antibiotiques aient été mentionnés comme cause d’échec de la contraception orale, aucune association significative n’a pu être démontrée par les données probantes récentes^{Note de bas de page 59Note de bas de page 60}. L’utilisation concomitante de doxycycline et de barbituriques, de carbamazépine ou de phénytoïne peut réduire de 50 % la concentration sérique de doxycycline, parce qu’elle stimule l’activité des enzymes microsomales hépatiques et diminue par conséquent la demi-vie de la doxycycline. Il existe un risque théorique d’efficacité réduite dans le cas du vaccin oral contre la typhoïde (Ty21a) s’il est administré en même temps que la prise de doxycycline. Par conséquent, il ne faut pas prendre ce médicament pendant les trois jours suivant l’administration du vaccin Ty21a^{Note de bas de page 59}. La prise de doxycycline et d’autres tétracyclines est associée à une hypertension intracrânienne bénigne, qui peut entraîner des troubles visuels et, quoique rarement, une déficience visuelle permanente^{Note de bas de page 61}.

La doxycycline est contre-indiquée chez la femme enceinte (en particulier après le quatrième mois de grossesse^{Note de bas de page 62}) et la femme qui allaite. Historiquement elle était aussi contre-indiquée chez les enfants de moins de 8 ans. Cependant, il existe de nouvelles données indiquant que la doxycycline peut être utilisée pour le traitement du paludisme chez les enfants de moins de 8 ans lorsqu’il n’y a pas d’autres solutions^{Note de bas de page 63}. L’American Academy of Pediatrics affirme maintenant que la doxycycline peut être utilisée pour de courtes durées (21 jours ou moins), quel que soit l’âge du patient^{Note de bas de page 64}. La doxycycline a été prise en toute sécurité à des doses prophylactiques pendant au moins 12 mois, et les dérivés de la tétracycline ont été utilisés à des doses plus faibles pendant de nombreuses années pour des troubles de la peau comme l’acné.

Tableau 8.5 : Recommandations pour la doxycycline

ABRÉVIATIONS : P, Plasmodium.

Méfloquine

Nom commercial : Méfloquine

Mécanisme d’action

La méfloquine est un dérivé fluoré de la quinoléine. C’est un médicament lipophile qui agit sur les stades intraérythrocytaires asexués du parasite, inhibant la polymérisation de l’hème dans la vacuole alimentaire.

Indications et efficacité

La méfloquine est un agent de chimioprophylaxie et de traitement efficace du paludisme à P. falciparum pharmacorésistant.

Au Canada, elle est couramment recommandée seulement pour la chimioprophylaxie. Le CCMTMV ne recommande pas systématiquement la méfloquine pour le traitement du paludisme, parce qu’elle est moins bien tolérée à des doses thérapeutiques (25 mg base/kg). Les réactions neuropsychiatriques graves à ce médicament seraient de 10 à 60 fois plus fréquentes chez les personnes qui reçoivent des doses thérapeutiques de méfloquine, survenant dans 1 cas sur 215 à 1 cas sur 1 700^{Note de bas de page 15}.

Il s’agit d’un des médicaments de choix, avec l’association atovaquone-proguanil, la doxycycline et la primaquine, pour la prévention du paludisme résistant à la chloroquine^{Note de bas de page 65}. L’efficacité de la méfloquine à titre chimioprophylactique est généralement supérieure à 90 %^{Note de bas de page 66}, sauf dans de petites régions multirésistantes aux frontières de la Thaïlande et de la Birmanie (Myanmar), au Laos et au Cambodge, ainsi que dans le sud du Vietnam et aux frontières sud-ouest de la Chine. La méfloquine est un agent chimioprophylactique suppresseur et doit être prise pendant quatre semaines après le départ d’une région impaludée.

Afin d’évaluer la tolérance à la méfloquine chez les personnes sans contre-indications (voir ci-dessous), il est recommandé de commencer la chimioprophylaxie à la méfloquine au moins 2 semaines, et de préférence 3 semaines, avant l’arrivée dans une région impaludée. De cette façon, le voyageur pourra également communiquer avec son médecin au besoin pour obtenir un antipaludéen de remplacement. Des données tirées de plusieurs essais cliniques indiquent que la prise d’une dose de méfloquine chaque jour pendant trois jours avant le départ (dose d’attaque), suivie par la prise d’une dose hebdomadaire, est également un traitement plutôt bien toléré et efficace afin d’obtenir rapidement des concentrations sanguines thérapeutiques (l’état d’équilibre est atteint en quatre jours, alors qu’il est atteint en sept à neuf semaines avec le traitement hebdomadaire standard par la méfloquine)^{Note de bas de page 67}. Dans le cadre d’études contrôlées, seulement 2 % à 3 % des sujets ayant reçu une dose d’attaque ont cessé de prendre la méfloquine, et la plupart l’ont fait au cours de la première semaine.

Rien n’indique que les métabolites toxiques de la méfloquine s’accumulent. L’administration de méfloquine à titre de prophylactique pendant de longues périodes (> 1 an) à des membres du Corps des volontaires de la paix en Afrique n’a pas été associée à d’autres effets indésirables^{Note de bas de page 56}. On recommande donc de ne pas limiter arbitrairement la durée d’utilisation de la méfloquine chez les sujets qui tolèrent bien ce médicament.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

Le profil des effets indésirables de la méfloquine se caractérise par une prédominance de réactions neuropsychiatriques^{Note de bas de page 68}. Des études contrôlées ont démontré un excès important d’effets neuropsychiatriques parmi les utilisateurs de la méfloquine par rapport aux comparateurs^{Note de bas de page 66}. La monographie de la méfloquine^{Note de bas de page 69} contient maintenant une liste de vérification des contre-indications et un encadré de mises en garde et de précautions importantes pour rappeler aux prescripteurs que :

• La méfloquine ne doit pas être prescrite en prophylaxie aux patients souffrant de troubles psychiatriques majeurs;
• La méfloquine peut causer des réactions indésirables neuropsychiatriques. Ces réactions peuvent persister après l’interruption du traitement par la méfloquine;
• Si des symptômes psychiatriques ou neurologiques apparaissent pendant le traitement prophylactique, l’administration de la méfloquine doit être interrompue et un autre médicament doit être utilisé.

Les effets indésirables les plus fréquents signalés avec l’utilisation de la méfloquine sont les nausées, les rêves étranges et vifs, les étourdissements, les changements d’humeur, l’insomnie, les céphalées et la diarrhée; dans la plupart des cas, ils sont bénins et disparaissent d’eux-mêmes^{Note de bas de page 57Note de bas de page 58}. Les effets indésirables graves, mais rares des médicaments comprennent les événements psychiatriques (psychose, hallucinations) et neurologiques (convulsions, vertige et/ou acouphènes graves, neuropathie périphérique), l’agranulocytose, l’anémie aplasique et les troubles hépatiques, y compris l’insuffisance hépatique^{Note de bas de page 69}. Un examen systématique récent a révélé que les utilisateurs de méfloquine étaient plus susceptibles de cesser de prendre leurs médicaments en raison d’événements indésirables que les utilisateurs d’atovaquone-proguanil, mais qu’il n’y avait pas de différence par rapport à ceux qui prenaient de la doxycycline^{Note de bas de page 68}. Des dizaines de millions de voyageurs ont pris de la méfloquine à titre prophylactique, et les réactions neuropsychiatriques graves (convulsions, épisodes de psychose) à ce médicament sont rares (1 cas pour 10 6000) à des doses prophylactiques^{Note de bas de page 70}. On a constaté que la fréquence des effets indésirables graves de la méfloquine ne différait pas de celle des effets associés à l’atovaquone-proguanil ou à la doxycycline lorsque les médicaments ont été comparés dans un examen systématique^{Note de bas de page 68}. À l’occasion, certains voyageurs (particulièrement les femmes^{Note de bas de page 15Note de bas de page 71} et les personnes ayant un poids corporel faible^{Note de bas de page 66} ont une réaction neuropsychologique peu grave, mais incommodante (p. ex. anxiété, sautes d’humeur) à la méfloquine, si bien qu’il faut changer de médicament (1 cas pour 250 à 1 cas pour 500 utilisateurs). On peut parfois prévenir ces effets en administrant un demi-comprimé deux fois par semaine, la dose hebdomadaire totale étant la même.

Les réactions indésirables sont généralement réversibles, mais en raison de la longue demi-vie de la méfloquine, elles peuvent survenir plusieurs mois après la cessation du traitement par la méfloquine. Chez un petit nombre de patients, on a signalé que la dépression, les étourdissements ou le vertige et la perte d’équilibre peuvent persister pendant des mois après l’arrêt de la méfloquine, et des dommages vestibulaires permanents ont été observés dans certains cas^{Note de bas de page 69Note de bas de page 72}. De rares cas d’idées suicidaires et de suicide ont été signalés^{Note de bas de page 69}.

Au moment de prescrire de la méfloquine à titre prophylactique, il faut informer le patient que des symptômes psychiatriques tels que l’anxiété aiguë, la dépression, l’agitation ou la confusion, ou des étourdissements graves, des acouphènes, le vertige ou des symptômes de neuropathie périphérique pourraient être les signes prodromiques d’effets indésirables plus graves. Le patient doit les signaler immédiatement et cesser de prendre de la méfloquine. Un autre médicament doit être prescrit.

Les contre-indications comprennent les suivantes : hypersensibilité connue ou antécédents de réaction grave à la méfloquine; antécédents de troubles psychiatriques graves (p. ex. psychose, dépression sévère, trouble d’anxiété généralisée, schizophrénie ou autres troubles psychiatriques majeurs); troubles convulsifs.

Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit de la méfloquine dans les situations suivantes :

1. Prescription pour les enfants pesant moins de 5 kg étant donné qu’il y a peu de données sur l’utilisation de la méfloquine chez les nourrissons de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg, et qu’il n’est pas possible de diviser le comprimé avec précision, ce qui peut nécessiter une préparation spéciale^{Note de bas de page 69};
2. Prescription pour les personnes qui exercent des professions nécessitant une coordination fine ou des activités dans lesquelles le vertige comporte des risques mortels, par exemple piloter un avion;
3. Il faut également être prudent quant à l’usage concomitant de chloroquine et de médicaments semblables à la quinine (en raison du risque d’un allongement de l’intervalle QT pouvant entraîner la mort, il ne faut pas utiliser en même temps l’halofantrine et la méfloquine; voir la section sur l’halofantrine ci-dessous);
4. La prudence s’impose également lorsqu’on administre ce médicament à des sujets ayant des anomalies de la conduction cardiaque ou une arythmie. Des réserves ont été exprimées à propos de l’administration concomitante de méfloquine et d’agents qui ont un effet connu sur la conduction cardiaque, notamment d’autres antipaludéens connexes (quinine, quinidine et chloroquine), les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les phénothiazines, les antihistaminiques non sédatifs et les antidépresseurs tricycliques, puisque ces médicaments peuvent jouer un rôle dans l’allongement de l’intervalle QT^{Note de bas de page 73}. Cependant, ces inquiétudes demeurent théoriques et l’utilisation concomitante de ces agents n’est pas contre-indiquée, bien qu’elle doive faire l’objet d’une surveillance;
5. Premier trimestre de la grossesse. Les données tirées d’études publiées menées auprès de femmes enceintes n’ont révélé aucune augmentation du risque d’effets tératogènes ou d’issue défavorable de la grossesse à la suite d’un traitement ou d’une prophylaxie à la méfloquine pendant la grossesse^{Note de bas de page 69}. L’OMS déclare que si les déplacements pendant le premier trimestre de la grossesse sont absolument essentiels, alors en raison du danger que représente le paludisme pour la mère et le fœtus, des mesures de prévention efficaces devraient être prises, y compris la prophylaxie à la méfloquine lorsque cela est indiqué^{Note de bas de page 36}. La décision d’utiliser de la méfloquine pour prévenir le paludisme chez la femme enceinte doit être fondée sur une analyse individuelle des effets indésirables (y compris les vertiges et les nausées) par rapport aux risques. Il faut tenir compte du risque qu’une femme enceinte contracte l’infection palustre, étant donné que l’innocuité de la méfloquine pendant la grossesse est controversée et fait l’objet de débats continus^{Note de bas de page 74} (voir chapitre 5, section 5.2).

La méfloquine est métabolisée principalement dans le foie par la CYP3A4. Il faut donc être vigilant au moment d’administrer ce médicament conjointement avec des inhibiteurs de la CYP3A4 tels que le kétoconazole ou les antimicrobiens de la classe des macrolides, car des effets toxiques liés à méfloquine peuvent en découler^{Note de bas de page 66}. L’administration concomitante de la méfloquine avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (p. ex., anticonvulsivants, barbituriques, millepertuis, certaines RNRTN, rifampicine, rifabutine) peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques du médicament et des échecs médicamenteux. De plus, la méfloquine est un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine. Par conséquent, des interactions médicamenteuses pourraient également se produire avec des médicaments qui sont des substrats de la PGP ou dont on sait qu’ils modifient l’expression de ce transporteur^{Note de bas de page 69}.

La quantité de méfloquine excrétée dans le lait maternel ne suffit pas à protéger le nourrisson. Même s’il est recommandé dans la notice du fabricant de ne pas administrer de méfloquine aux enfants qui pèsent moins de 5 kg, il faut envisager d’en donner aux enfants qui risquent fortement de contracter le paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine (voir les chapitres 4 et 5 ainsi que l’annexe I). Il n’existe pas de données pharmacocinétiques sur lesquelles on peut se fonder pour recommander la dose appropriée pour des enfants pesant moins de 15 kg. L’OMS a proposé pour la chimiosuppression une dose hebdomadaire de 5 mg base/kg pour les enfants pesant plus de 5 kg. Il importe de soupeser l’incertitude quant au dosage par rapport au risque de paludisme pour les nourrissons.

Tableau 8.6 : Recommandations pour la méfloquine

Primaquine

Nom commercial : Primaquine (phosphate de primaquine)

Mécanisme d’action

La primaquine est une 8-aminoquinoline antipaludéenne qui agit contre la plasmodie qui infecte les humains à plusieurs stades de son cycle de vie; on l’utilise depuis plus de 50 ans. Son mode d’action n’est pas parfaitement élucidé. Cependant, on sait qu’elle agit contre le parasite au stade hépatique (effet sur la cause), prévenant ainsi l’établissement d’une infection. Elle agit également contre les hypnozoïtes dans le foie, ce qui prévient les rechutes dans le cas des infections établies causées par P. vivax et P. ovale, et elle agit contre tous les stades sanguins, de même que contre les gamètes, inhibant leur transmission.

Indications et efficacité

La primaquine est employée de trois façons principales pour prévenir le paludisme : 1) en tant qu’agent chimioprophylactique primaire; 2) en tant qu’agent de prévention des rechutes causées le parasite au stade hépatique dans le cas des infections à P. vivax et à P. ovale (traitement par la primaquine pour prévenir les rechutes); 3) dans le cadre du traitement d’une infection du sang causée par P. vivax ou P. ovale pour assurer une « guérison radicale » et réduire le risque de rechute. Voir la section sur les effets indésirables pour avoir de l’information sur la nécessité de vérifier les taux de glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) avant d’utiliser la primaquine.

1. Chimioprophylaxie primaire : La primaquine est un agent chimioprophylactique efficace contre  le paludisme à P. falciparum et à P. vivax^{Note de bas de page 65}. Des études récentes ont mis en évidence l’efficacité de cet antipaludéen chez des sujets semi-immuns et non immuns, bien qu’il existe peu de données sur les voyageurs et sur différentes régions géographiques Administrée à raison de 0,5 mg base/kg par jour (dose de 30 mg base par jour pour les adultes) pendant 11 à 50 semaines, la primaquine assure une protection efficace dans 85 % à 94 % des cas contre les infections à P. falciparum et à P. vivax^{Note de bas de page 75}. Elle est bien tolérée chez les sujets qui n’ont pas de déficit en G6PD. Comme elle exerce un effet sur la cause, on peut cesser de prendre la primaquine une semaine après avoir quitté la région impaludée. Dans tous les cas, il faut vérifier si le voyageur a un déficit en G6PD avant de prescrire de la primaquine. Bien qu’elle ne soit pas un agent chimioprophylactique de première intention, la primaquine peut être considérée comme un médicament de remplacement pour la chimioprophylaxie du paludisme (sous réserve des contre-indications et des précautions signalées) pour les sujets qui ne présentent pas de déficit en G6PD, quand d’autres traitements sont soit inappropriés, soit contre-indiqués.
2. Traitement par la primaquine pour prévenir les rechutes : Les parasites P. vivax et P. ovale peuvent persister dans le foie et causer des rechutes jusqu’à cinq ans après le départ d’une région impaludée. Étant donné que la plupart des régions impaludées (à l’exception d’Haïti et de la République dominicaine) abritent au moins une espèce de plasmodies pouvant causer des rechutes, les personnes qui se rendent dans ces régions sont exposées à un certain risque d’infection à P. vivax ou à P. ovale, bien que le risque individuel réel soit difficile à évaluer. La primaquine réduit le risque de rechute en agissant contre les stades hépatiques de P. vivax et de P. ovale. À l’heure actuelle, il n’y a que deux médicaments disponibles au Canada qui agissent sur le parasite au stade hépatique : l’atovaquone-proguanil et la primaquine. Seule la primaquine a une activité bactéricide contre les hypnozoïtes et, par conséquent, seule la primaquine est efficace contre l’infection tardive à P. vivax et à P. ovale. Aucun des autres traitements de chimioprophylaxie qui sont actuellement recommandés ne peuvent pas prévenir les rechutes attribuables à P. vivax et P. ovale. On prescrit la primaquine en prophylaxie finale une fois que le voyageur a quitté la zone impaludée, généralement pendant ou après les deux dernières semaines de la chimioprophylaxie par la doxycycline ou la méfloquine, ou la dernière semaine de prophylaxie par l’atovaquone-proguanil. Un traitement prophylactique final par la primaquine n’est généralement indiqué qu’en cas d’exposition prolongée (p. ex. long voyage ou expatriés) dans des régions impaludées^{Note de bas de page 76}. Il est donc recommandé d’administrer un traitement par la primaquine pour prévenir les rechutes aux personnes ayant séjourné pendant au moins six mois dans une région à risque élevé ou aux personnes qui sont très susceptibles d’avoir eu une forte exposition à P. vivax, dans les régions de la rivière Omo (Éthiopie) et de la Papouasie-Nouvelle-Guinée^{Note de bas de page 76}.
3. Traitement radical :  La prise de la primaquine est également recommandée dans le cadre du traitement d’une infection du sang causée par P. vivax ou P. ovale. Pour réduire le risque de rechute après le traitement d’une infection symptomatique causée par P. vivax ou P. ovale, la primaquine est indiquée pour assurer une « guérison radicale ». Une fois la maladie fébrile aiguë disparue, amorcer le traitement radical par la primaquine de manière à ce qu'il chevauche le traitement par un schizonticide sanguin (p. ex. chloroquine, atovaquone-proguanil, ou quinine). Des isolats de P. vivax présentant une sensibilité réduite à la primaquine ont été observés en Asie du Sud-Est et, en particulier, en Papouasie-Nouvelle-Guinée et en Papouasie (Irian Jaya). À la suite d’une augmentation du nombre de cas de résistance signalés à la dose standard de 0,25 mg/kg de primaquine, la dose recommandée par l’OMS pour un traitement radical a été augmentée (0,5 base/kg) pour les patients qui ont été infectés par une espèce de plasmodies pouvant causer des rechutes en Océanie et en Asie du Sud-Est^{Note de bas de page 2}. Pour éviter toute possibilité de sous-dosage, le CCMTMV recommande l’utilisation de 30 mg de base (52,6 mg de sel) par jour pendant 14 jours comme dose standard pour adulte (0,5 mg/kg), quelle que soit la région géographique où le paludisme a été contracté. Pour les enfants, la dose est calculée en fonction du poids, jusqu’à un maximum de 30 mg base/jour (voir le tableau 8.11). Cette recommandation de dose plus élevée est conforme aux lignes directrices sur le traitement du paludisme publiées au Royaume-Uni^{Note de bas de page 77} et par les CDC des États-Unis^{Note de bas de page 55}. Au Canada, la primaquine se vend en comprimés de 26,3 mg sel (équivalent à 15 mg de base) (tableau 8.10)^{Note de bas de page 78}. Les ordonnances de primaquine portent souvent à confusion. Pour éviter que les patients ne prennent une dose insuffisante, assurez-vous que l’ordonnance indique clairement que 30 mg base représente 2 comprimés par jour, et que le traitement dure 14 jours.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La primaquine est généralement bien tolérée, mais elle peut causer des nausées et des douleurs abdominales; il est possible d’atténuer ces symptômes en prenant le médicament avec des aliments. Il est important de noter que la primaquine peut provoquer une méthémoglobinémie et une anémie hémolytique induite par les oxydants, particulièrement chez les sujets qui présentent un déficit en G6PD; ce problème est plus fréquent chez les sujets d’ascendance méditerranéenne, africaine et asiatique. Il existe quatre classes de déficit en G6PD, qui sont établies en fonction du niveau d’activité enzymatique résiduelle dans les globules rouges : la classe I est la forme la plus grave, et le degré de déficit des classes II à IV va en décroissant. La plupart des gens sont atteints d’un déficit en G6PD modéré, l’activité résiduelle des globules rouges étant plus de 10 %. En outre, les sujets qui prennent plus de 15 mg base/jour courent un plus grand risque d’hémolyse. Par conséquent, il faut mesurer le taux de G6PD de tous les patients avant de leur prescrire de la primaquine.

La primaquine est contre-indiquée chez les personnes qui présentent un déficit grave en G6PD. Dans des cas de déficit léger, la primaquine a été administrée sans danger et à plus faible dose dans le cadre d’un traitement radical visant à prévenir les rechutes du paludisme à P. vivax et à P. ovale (0,8 mg base/kg par semaine; dose pour adultes de 45 mg base une fois par semaine pendant 8 semaines). Cependant, cette dose réduite est insuffisante pour la chimioprophylaxie. L’administration moins fréquente (p. ex. hebdomadairement au lieu de quotidiennement) de primaquine et prolongée (p. ex. huit semaines comparativement à la période habituelle de deux semaines) permet d’offrir un traitement efficace par la primaquine pour prévenir les rechutes qui comporte un risque minimal d’hémolyse chez les personnes présentant un déficit moins grave en G6PD. On a observé des taux moyens de méthémoglobine (5,8 %) inférieurs au seuil de toxicité (> 10 %) chez des enfants et des hommes n’ayant pas de déficit en G6PD, qui avaient pris des doses prophylactiques de primaquine (0,5 mg base/kg par jour). Il faut aviser les voyageurs de cesser de prendre le médicament et de consulter immédiatement un médecin en présence d’un ictère, d’une peau grisâtre ou d’une urine anormalement foncée ou brune.

La primaquine est contre-indiquée chez la femme enceinte. Si des infections à P. vivax ou à P. ovale surviennent pendant la grossesse, il faut prescrire des doses standard de chloroquine (voir le tableau 8.3). Pour prévenir les rechutes, on prescrira une chimioprophylaxie hebdomadaire par la chloroquine jusqu’à l’accouchement, après quoi les femmes ayant un taux normal de G6PD pourront prendre de la primaquine sans danger. Avant d’administrer de la primaquine aux mères qui allaitent, il faut toutefois s’assurer que leur nourrisson ne présente pas de déficit en G6PD.

Récemment, on a décrit des variantes génétiques des enzymes de la famille CYP qui sont vraisemblablement responsables du métabolisme de la primaquine en métabolites actifs. Le primaquine peut s’avérer inefficace en présence de ces polymorphismes, qui peuvent être présents chez 10 % des individus de certaines populations ou plus^{Note de bas de page 79Note de bas de page 80}. À l’heure actuelle, la détection de ces polymorphismes peut être effectuée dans certains laboratoires de recherche, et la présence de ces variantes pourrait expliquer certains cas d’échec thérapeutique qu’on a présumés être attribuables à la résistance à la primaquine.

En 2018, la FDA américaine a approuvé une autre molécule de type 8-aminoquinoline, la tafénoquine (Arakoda^MD, Krintafel^MD), pour la prévention de l’infection par toutes les souches du parasite responsable du paludisme chez l’humain et, plus précisément, des récidives attribuables à P. vivax et P. ovale. La tafénoquine a vraisemblablement un mécanisme d’action similaire à celui de la primaquine, mais a une demi-vie plus longue (14 jours). On peut ainsi administrer une dose unique de tafénoquine (Krintafel^MD) pour obtenir une guérison radicale du paludisme ou PARTIELLE des souches récidivantes. Comme avec la primaquine, il faut soumettre la G6PD à des essais avant de l’utiliser et ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui allaitent ainsi que chez les personnes atteintes de psychose. À l’heure actuelle, la tafénoquine n’est pas homologuée ni vendue au Canada. Il est donc impossible de l’employer à des fins de prophylaxie ou de traitement.

Tableau 8.7 : Recommandations pour la primaquine

ABRÉVIATIONS : ATQ-PG, atovaquone-proguanil; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; P, Plasmodium

Quinine et quinidine

Nom commercial de la quinine orale : Apo-quinine, Jamp-quinine, Pro-Quinine, quinine-Odan, sulfate de quinine, Teva-quinine

Mécanisme d’action

La quinine et quinidine sont des antipaludéens qui contiennent de la quinoléine. Ce sont des dérivés alcaloïdes de l’écorce de quinquina qui agissent sur le parasite du paludisme au stade asexué intraérythrocytaire.

Indications et efficacité

La quinine et la quinidine ne sont indiquées que pour le traitement du paludisme et pas pour la prophylaxie. Il ne faut pas prescrire la quinine (ni la quinidine) en monothérapie; il importe d’administrer toujours de façon concomitante un deuxième médicament comme la doxycycline ou la clindamycine.

L’administration de la quinine par voie orale est indiquée pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué et en tant que traitement dégressif après l’administration parentérale de médicaments pour traiter le paludisme grave.

La quinine et l’artésunate sont des médicaments de première intention pour le traitement parentéral du paludisme grave, mais l’artésunate s’est révélé être plus efficace pour le traitement du paludisme grave^{Note de bas de page 12}. Le RCP recommande d’administrer de l’artésunate uniquement aux personnes qui présentent les symptômes du paludisme grave définis par OMS et de la quinine parentérale à celles dont l’indication est le vomissement ou l’intolérance du traitement par voie orale. Étant donné les effets cardiotoxiques importants associés à la quinidine parentérale, cette dernière doit être envisagée seulement si on n’a pas accès aux deux médicaments de première intention; dans un tel cas, une surveillance cardiaque est nécessaire.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La quinine et la quinidine ont souvent des effets indésirables mineurs. Ceux-ci comprennent entre autres le cinchonisme (acouphènes, nausées, céphalées, vue brouillée), l’hypoglycémie (en particulier chez les femmes enceintes et les enfants) les nausées et les vomissements. Des cas d’hypersensibilité et de surdité nerveuse ont été signalés à l’occasion. L’administration de quinidine par voie parentérale peut allonger l’intervalle QT et nécessite par conséquent une surveillance électrocardiographique. La surveillance électrocardiographique devrait également être envisagée avec l’administration de la quinine par voie parentérale.

Tableau 8.8 : Recommandations pour la quinine

Autres médicaments inaccessibles ou qui ne sont pas couramment recommandés au Canada (en ordre alphabétique)

Il importe que les voyageurs et les professionnels de la santé sachent que, dans les pays où le paludisme est endémique, la prise en charge de cette maladie peut différer sensiblement de son traitement au Canada.

Dans les pays impaludés, le nombre de médicaments efficaces pour le traitement du paludisme peut être limité; certains des médicaments utilisés peuvent même être inefficaces chez les voyageurs non immuns ou être associés à une issue défavorable inacceptable. Aussi, les médicaments achetés localement peuvent être contrefaits^{Note de bas de page 83}. De surcroît, la piètre qualité des soins de santé dans certains de ces pays pourrait exposer les voyageurs au risque de contracter d’autres maladies infectieuses.

L’amodiaquine est une 4-aminoquinoline qui a d’abord été offerte en remplacement de la chloroquine. Une résistance à ce médicament est apparue tout comme dans le cas de la chloroquine. Une toxicité pour la moelle osseuse et pour le foie a été observée lorsque l’amodiaquine est utilisée en guise de prophylaxie du paludisme. L’amodiaquine n’est pas recommandée pour la chimioprophylaxie du paludisme.

L’azithromycine (Zithromax^MD) est un antimicrobien de la famille des macrolides qui inhibe l’apicoplaste du parasite. Des données indiquent que ce médicament n’est pas très efficace pour la prévention du paludisme à à P. falciparum. Les études réalisées jusqu’à maintenant laissent croire que l’azithromycine est moins efficace que l’association atovaquone-proguanil, la doxycycline, la méfloquine ou la primaquine^{Note de bas de page 33Note de bas de page 59Note de bas de page 76Note de bas de page 84}. À l’heure actuelle, les données sont insuffisantes pour que l’on puisse recommander l’azithromycine comme antipaludéen de remplacement, sauf dans les cas où d’autres médicaments plus efficaces et plus sûrs sont contre-indiqués ou impossibles à obtenir. Le dépistage de l’infection palustre peut être plus difficile en raison de l’effet antipaludique de l’azithromycine et l’utilisation empirique d’antibiotiques de la famille des macrolides contre la fièvre avant d’exclure le paludisme est déconseillée.

L’azithromycine est considérée comme sans danger chez les femmes enceintes et chez les enfants; elle existe sous forme de suspension. Cependant, étant donné les effets graves du paludisme pendant la grossesse et chez les jeunes enfants, on ne recommande habituellement pas cet antipaludéen sous-optimal.

L’halofantrine est un dérivé du méthanol de phénanthrène qui est apparenté à la méfloquine et à la quinine. L’halofantrine n’est offerte qu’en préparation orale et sa biodisponibilité est variable, ce qui en limite l’utilité. Ce médicament n’est pas homologué au Canada et il a été retiré du marché mondial en raison de craintes quant à sa cardiotoxicité. L’halofantrine est encore très facile à obtenir dans les tropiques, et les voyageurs doivent connaître les dangers qu’elle comporte (15,58). L’OMS a rapporté plusieurs décès provoqués par des troubles cardiaques associés à l’halofantrine et ne recommande plus ce médicament.

La pipéraquine est un antipaludéen de la famille des bisquinolines qui a été synthétisé pour la première fois dans les années 1960 et qui a beaucoup été utilisé en Chine pendant environ 20 ans à des fins prophylactiques et thérapeutiques. Son utilisation a diminué au cours des années 1980 à la suite de l’apparition de souches de P. falciparum résistantes à la pipéraquine et de l’émergence de dérivés de l’artémisinine. Des chercheurs chinois ont toutefois découvert dans les années 1990 que la pipéraquine était au nombre des composés qui se prêteraient à une association avec un dérivé de l’artémisinine. Des études menées récemment en Indochine ont confirmé l’excellente efficacité clinique des associations dihydroartémisinine-pipéraquine (taux de guérison à 28 jours > 95 %) et ont montré que les régimes médicamenteux recommandés actuellement ne sont pas associés à des effets indésirables importants. Les propriétés pharmacocinétiques de la pipéraquine ont de plus été caractérisées récemment, révélant qu’il s’agit d’un médicament hautement liposoluble dont le volume de distribution est élevé à l’état stationnaire, dont la demi-vie est longue et dont la clairance est beaucoup plus élevée chez les enfants que chez les adultes. La tolérabilité, l’efficacité, les propriétés pharmacocinétiques et le faible coût de la pipéraquine en font un médicament prometteur à utiliser dans le cadre d’une polythérapie à base d’artémisinine^{Note de bas de page 85}.

Le proguanil ne doit pas être utilisé en monothérapie (p. ex. Paludrine^MD) ou en association avec la chloroquine (Savarine^MD) à des fins prophylactiques^{Note de bas de page 56Note de bas de page 70Note de bas de page 86Note de bas de page 87}. D’autres renseignements sont fournis ci-dessus sur l’association atovaquone-proguanil (Malarone^MD).

La pyriméthamine (Daraprim^MD) n’est pas recommandée en monothérapie pour la chimioprophylaxie du paludisme en raison de la résistance répandue à ce médicament observée en Asie et en Afrique^{Note de bas de page 83} et des preuves d’une certaine résistance à ce médicament en Haïti^{Note de bas de page 88}.

La pyriméthamine-sulfadoxine (Fansidar^MD) est une association fixe inhibant la synthèse de l’acide folique dont le parasite a besoin. Par le passé, on utilisait ce médicament pour le traitement, y compris l’autotraitement, du paludisme à P. falciparum, mais l’apparition d’une résistance croissante en a limité l’utilité pour le traitement de cette maladie et il n’est plus recommandé. Des souches résistantes ont été signalées en Amazonie, en Asie du Sud-Est et, de plus en plus, un peu partout en Afrique^{Note de bas de page 89}.

L’association pyriméthamine-sulfadoxine n’est pas recommandée par le CCMTMV, les CDC, ni par l’OMS pour la chimioprophylaxie en raison d’une complication potentiellement mortelle, le syndrome de Stevens-Johnson, et du risque de nécrolyse épidermique toxique^{Note de bas de page 15}. Cette association a toutefois été utilisée dans certaines régions d’Afrique à titre de traitement prophylactique intermittent pendant la grossesse et à l’occasion chez les enfants.

La pyronaridine est une benzonaphthyridine, synthétisée en Chine en 1970, qui est utilisée depuis plus de 20 ans pour traiter les infections  à P. vivax et P. falciparum et s’est révélée efficace contre le paludisme à P. falciparum chez les enfants du Cameroun. Ce médicament a cependant plus d’effets indésirables de type digestif que la chloroquine. On utilise la pyronaridine en association avec des dérivés de l’artémisinine dans le traitement du paludisme à P. falciparum^{Note de bas de page 90}.

Tableau 8.9 : Recommandations pour d’autres médicaments inaccessibles ou qui ne sont pas couramment recommandés au Canada

ABRÉVIATIONS : ATQ-PG, atovaquone-proguanil; P. Plasmodium.

Vaccins contre le paludisme – Non disponibles au Canada

Mosquirix, un vaccin antipaludique mis au point par GlaxoSmithKline en partenariat avec la PATH Malaria Vaccine Initiative, a fait l’objet d’un avis scientifique positif de l’Agence européenne des médicaments en juillet 2015 pour une utilisation en dehors de l’UE. Mosquirix est destiné à être utilisé dans les régions où le paludisme est endémique pour l’immunisation active des enfants de 6 semaines à 17 mois contre le paludisme causé par le parasite Plasmodium falciparum et contre l’hépatite B. Après des décennies de recherche sur les vaccins antipaludiques, Mosquirix est le premier vaccin ayant fait l’objet d’une évaluation par un organisme de réglementation^{Note de bas de page 93}.

Tableau 8.10 : Équivalents de base/sel de certains antipaludéens^{Note de bas de page a}

Médicament	Base (mg)	Sel (mg)
Phosphate de chloroquine	155,0	250,0
Sulfate de chloroquineNote de bas de page b	100,0	136,0
Chlorhydrate de clindamycine	150,0	225,0
Méfloquine	250,0	274,0
Primaquine	15,0	26,3
Gluconate de quinidine	5,0	8,0
	7,5	12,0
	10,0	16,0
	15,0	24,0
Sulfate de quinidineNote de bas de page c	7,5	9,0
	10,0	12,0
	15,0	18,0
Chlorhydrate de quinine	5,0	6,0
	7,5	9,0
	15,0	18,0
	16,7	20,0
Sulfate de quinine	250,0	300,0

Tableau 8.11 : Médicaments (nom générique et commercial) utilisés pour la prévention et le traitement du paludisme

Veuillez consulter le site web du CCMTMV pour obtenir des renseignements à jour sur les médicaments disponibles pour le traitement et la prévention du paludisme.

Indication	Posologie pour adultes	Posologie pour enfants	Avantages	Inconvénients	Effets indésirables
ATOVAQUONE–PROGUANIL (ATQ–PG) (MalaroneMD) (MalaroneMD pédiatrique) Atovaquone proguanil, Mylan-atovaquone/proguanil, Teva-atovaquone proguanil
Prévention et traitement du paludisme à P. falciparum et P. vivax	Comprimé pour adultes : 250 mg d’atovaquone plus 100 mg de chlorhydrate de proguanil Prévention : 1 comprimé par jour avec des aliments gras ou des boissons à base de lait; commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 7 jours après l’avoir quittée Traitement : 1 000 mg d’atovaquone ET 400 mg de proguanil (4 comprimés) 1 fois par jour x 3 jours avec des aliments gras ou des boissons à base de lait	Comprimés pour enfants : 62,5 mg d’atovaquone plus 25 mg de chlorhydrate de proguanil Prévention : Dose quotidienne basée sur le poids, administrée avec des aliments gras ou des boissons à base de lait; commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 7 jours après l’avoir quittée < 11 kg : voir le chapitre 5 (avec les comprimés pour enfants de 62,5 mg d’atovaquone–25 mg de proguanil, la dose quotidienne est de ½ comprimé pour les enfants de 5 à 8 kg, et de ¾ de comprimé pour les enfants de > 8 à 10 kg) 11 à 20 kg : 1 comprimé pour enfants par jour > 20 à 30 kg : 2 comprimés pour enfants par jour (en dose unique) > 30 à 40 kg : 3 comprimés pour enfants par jour (en dose unique) > 40 kg : 1 comprimé pour adultes par jour Traitement : 20 mg/kg d’atovaquone ET 8 mg/kg de proguanil une fois par jour x 3 jours avec des aliments gras ou des boissons à base de lait; < 11 kg : (avec les comprimés pour enfants de 62,5 mg d’atovaquone–25 mg de proguanil, la dose quotidienne est de 2 comprimés pour les enfants de 5 à 8 kg, et de 3 comprimés pour les enfants de > 8 à 10 kg) 11 à 20 kg : 1 comprimé pour adultes par jour > 20 à 30 kg : 2 comprimés pour adultes par jour > 30 à 40 kg : 3 comprimés pour adultes par jour > 40 kg : 4 comprimés pour adultes par jour	Prophylaxie causale – ne doit se poursuivre que pendant 7 jours après l’exposition	Prendre le médicament chaque jour en chimioprophylaxie	Fréquents : Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, taux de transaminases accru Rare : Convulsions, éruptions cutanées, ulcères buccaux, hépatite
ARTÉSUNATE flacon de 110 mg ou de 120 mg avec diluant fourni
Traitement du paludisme grave et compliqué	Traitement : Bolus de 2,4 mg/kg IV administré en 1-2 minutes aux heures 0, 12, 24 et 48. Après 24 heures, dans la mesure du possible, passer à un traitement complet administré par voie orale (atovaquone-proguanil ou doxycycline et quinine ou clindamycine et quinine) (voir le chapitre 7 pour obtenir des renseignements sur le traitement de suivi approprié administré par voie orale).	Traitement : Enfants < 20 kg : 3 mg/kgNote de bas de page 2Note de bas de page 94Note de bas de page 95Note de bas de page 96 Enfants ≥ 20 kg : 2,4 mg/kgNote de bas de page 2Note de bas de page 94Note de bas de page 95Note de bas de page 96 Bolus IV administré en 1-2 minutes aux heures 0, 12, 24 et 48. Après 24 heures, dans la mesure du possible, passer à un traitement complet administré par voie orale (atovaquone-proguanil ou doxycycline et quinine ou clindamycine et quinine) (voir le chapitre 7 pour obtenir des renseignements sur le traitement de suivi approprié administré par voie orale). Il est à noter que la doxycycline peut être administrée pour de courtes durées (21 jours ou moins), quel que soit l’âge du patient.	Efficacité accrue et réponse plus rapide qu’avec la quinine parentérale; aucun effet cardiovasculaire ou hypoglycémique	Nécessite l’administration concomitante d’un deuxième médicament	Fréquents : Étourdissements, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, réticulocytopénie transitoire, hémolyse retardée (surtout chez les patients avec parasitémie élevée), saveur métallique pendant l’infusion Occasionnels : Éruption urticarienne Rare : Réactions allergiques gravesNote de bas de page 97
CHLOROQUINE (Teva-Chloroquine) Comprimé : 155 mg de chloroquine base (250 mg de diphosphate de chloroquine)
Prévention et traitement du paludisme à P. falciparum et du paludisme à P. vivax sensibles à la chloroquine Traitement des infections à P. ovale, à P. malariae et à P. knowlesi	Prévention : 310 mg base une fois par semaine, le même jour de la semaine; commencer 1 semaine avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région Traitement : Dose d’attaque de 620 mg base, suivie de 310 mg base 6, 24 et 46 heures plus tard pour un total de 1 550 mg base (= 2 500 mg sel).	Prévention : 5 mg base une fois par semaine, le même jour de la semaine; avec un maximum de 310 mg base par semaine; commencer 1 semaine avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région 15 à 20 kg : ½ comprimé > 20 à 25 kg : ¾ de comprimé > 25 à 35 kg : 1 comprimé > 35 à 50 kg : 1½ comprimé > 50 kg : 2 comprimés Traitement : Dose d’attaque de 10 mg base/kg, par voie orale, suivie de 5 mg base/kg, par voie orale à 6, 24 et 48 heures (dose totale : 25 mg base/kg). Les doses ne doivent pas dépasser celles des adultes (1 550 mg base).	Données confirmant son innocuité en prophylaxie à long terme	Résistance à la chloroquine maintenant signalée dans la plupart des régions	Fréquents : Prurit chez les personnes à la peau noire, nausées, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, anorexie. Occasionnels : Éruptions cutanées, opacité cornéenne réversible Rare : Changement de couleur des ongles et des muqueuses, alopécie partielle, photophobie, surdité nerveuse, myopathie, rétinopathie en cas de prise quotidienne, dyscrasie sanguine, psychose et convulsions
CLINDAMYCINE (Dalacin CMD, Apo-clindamycin, Auro-clindamycin, Clindamycine, Mylan-clindamycin, Riva-clindamycin, Teva-clindamycin, injection clindamycine)
Médicament de remplacement pour le paludisme à P. falciparum avec un deuxième médicament quand le traitement standard est contre-indiqué	Prévention : Aucune indication Traitement par voie orale : 300 mg base aux 6 heures pendant 7 jours Traitement IV : 10 mg/kg (dose d’attaque) IV suivi de 5 mg/kg aux 8 heures jusqu’à ce que le traitement par voie orale (300 mg aux 6 heures) soit toléré, pendant 7 jours au total. REMARQUE : Utiliser uniquement si le voyageur ne peut pas prendre de doxycycline ni d’ATQ-PG.	Prévention : Aucune indication Traitement par voie orale : 5 mg base/kg aux 6 heures pendant 7 jours Traitement IV : 10 mg/kg (dose d’attaque) IV suivi de 5 mg/kg aux 8 heures jusqu’à ce que le traitement par voie orale (20 mg/kg par jour divisés en trois ou quatre doses) soit toléré soit tolérée, pendant 7 jours au total. REMARQUE : Utiliser uniquement si le voyageur ne peut pas prendre de doxycycline ni d’ATQ-PG.	Médicament sans danger chez la femme enceinte et le jeune enfant	Efficacité inférieure à l’association ATQ–PG seule et à la doxycycline associée à la quinine	Fréquents : Diarrhée, éruption cutanée Occasionnels : Colite pseudomembraneuse Rare : Hépatotoxicité, dyscrasie sanguine
DOXYCYCLINE (Apo-doxy, Doxycin, doxycycline, Doxytab, Teva-doxycycline)
Prévention du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine et traitement du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine en association avec un autre médicament	Prévention : 100 mg une fois par jour; commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 4 semaines après l’avoir quittée Traitement : 100 mg PO ou IV deux fois par jour pendant 7 jours. La doxycycline IV n’est pas homologuée au Canada, mais elle est disponible par l’entremise du Programme d’accès spécial de Santé Canada.	Prévention : < 25 kg ou < 8 ans : contre-indiqué Commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 4 semaines après l’avoir quittée 2 mg base/kg PO une fois par jour (max. 100 mg par jour) 25 à 35 kg : 50 mg par jour > 35 à 50 kg : 75 mg par jour > 50 kg : 100 mg par jour Traitement : < 25 kg : contre-indiqué 2 mg base/kg PO ou IV deux fois par jour (maximum de 200 mg par jour) 25 à 35 kg : 50 mg deux fois par jour pendant 7 jours > 35 à 50 kg : 75 mg deux fois par jour pendant 7 jours > 50 kg : 100 mg deux fois par jour pendant 7 jours Il est à noter que la doxycycline peut être administrée pour de courtes durées (21 jours ou moins), quel que soit l’âge du patient. La doxycycline IV n’est pas homologuée au Canada, mais elle est disponible par l’entremise du Programme d’accès spécial de Santé Canada.	Protection contre la leptospirose	Prendre le médicament chaque jour en chimioprophylaxie	Fréquents : Troubles gastro-intestinaux, candidose vaginale, photosensibilité Occasionnels : Azotémie dans les maladies rénales Rare : Réactions allergiques, dyscrasie sanguine, ulcère œsophagien, hypertension intracrânienne bénigne
HYDROXYCHLOROQUINE (Plaquenil, Apo-Hydroxyquine, Mint-hydroxychloroquine, Mylan-hydroxychloroquine, Pro-Hydroxychloroquine) Comprimés : 155 mg base (200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine)
Prévention et traitement du paludisme à P. falciparum et du paludisme à P. vivax sensibles à la chloroquine Traitement des infections à P. ovale, à P. malariae et à P. knowlesi	Prévention : 310 mg base une fois par semaine, le même jour de la semaine; commencer 1 semaine avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région Traitement : Dose d’attaque de 620 mg base, suivie de 310 mg base 6, 24 et 48 heures plus tard pour un total de 1 550 mg base.	Prévention : 5 mg base une fois par semaine, le même jour de la semaine; avec un maximum de 310 mg base par semaine; commencer 1 semaine avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région 15 à 20 kg : ½ comprimé > 20 à 25 kg : ¾ de comprimé > 25 à 35 kg : 1 comprimé > 35 à 50 kg : 1½ comprimé > 50 kg : 2 comprimés Traitement : Dose d’attaque de 10 mg base/kg, par voie orale, suivie de 5 mg base/kg, par voie orale à 6, 24 et 48 heures (dose totale : 25 mg base/kg). Les doses ne doivent pas dépasser celles des adultes (1 550 mg base).	Données confirmant son innocuité en prophylaxie à long terme	Résistance à la chloroquine maintenant signalée dans la plupart des régions	Fréquents : Prurit chez les personnes à la peau noire, nausées, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, anorexie. Occasionnels : Éruptions cutanées, opacité cornéenne réversible Rare : Changement de couleur des ongles et des muqueuses, alopécie partielle, photophobie, surdité nerveuse, myopathie, rétinopathie en cas de prise quotidienne, dyscrasie sanguine, psychose et convulsions
MÉFLOQUINE (Mefloquine)
Prévention du paludisme à P. falciparum	Prévention : Commencer au moins une semaine (de préférence de deux à trois semaines) avant le départ et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région Dose d’attaque– voir le texte 250 mg une fois par semaine Traitement : Non recommandé systématiquement (voir le chapitre 7)	Prévention : Commencer au moins une semaine (de préférence de deux à trois semaines) avant le départ et continuer pendant l’exposition et 4 semaines après avoir quitté la région Dose d’attaque – voir le texte 5 mg/kg une fois par semaine < 5 kg : aucune donnée (voir le chapitre 4 et le chapitre 5) 5 à 10 kg : 1/8 de compriméNote de bas de page * > 10 à 20 kg : ¼ de compriméNote de bas de page * > 20 à 30 kg : ½ comprimé > 30 à 45 kg : ¾ de comprimé > 45 kg : 1 comprimé Traitement : Non recommandé systématiquement (voir le chapitre 7)	Posologie hebdomadaire Données confirmant l’innocuité à long terme	Il y a de rares cas d’intolérance grave à méfloquine. Si la méfloquine est le meilleur choix, envisager de commencer trois semaines avant le départ pour vérifier la tolérance.	Fréquents : Étourdissements, céphalées, troubles du sommeil, cauchemars, nausées, vomissements, diarrhée; Occasionnels : Neuropathies sensorielles et motrices, convulsions, convulsions, anomalies de la coordination, confusion, hallucinations, perte de mémoire, troubles émotifs, notamment anxiété, agressivité, agitation, dépression, sautes d’humeur, crises de panique, réactions psychotiques ou paranoïdes, agitation Rare : Idées suicidaires et suicide (relation non établie avec la prise du médicament)
PRIMAQUINE (phosphate de primaquine)
Prévention du paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine; Prophylaxie finale contre P. vivax et P. ovale (traitement par la primaquine pour prévenir les rechutes); Traitement radical des infections du sang à P. vivax et à P. ovale	Prévention : Prophylaxie primaire – 30 mg base par jour. Commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 7 jours après l’avoir quittée Prophylaxie terminale : 30 mg base/jour pendant 14 jours Traitement radical : 30 mg base/jour pendant 14 jours	Prévention : Prophylaxie primaire : 0,5 mg base/kg par jour (dose maximale de 30 mg). Commencer 1 journée avant d’entrer dans la région impaludée et continuer pendant 7 jours après l’avoir quittée Prophylaxie terminale : 0,5 mg base/kg par jour (dose maximale de 30 mg) pendant 14 jours Traitement radical : 30 mg base/jour pendant 14 jours	Prophylaxie causale – ne doit se poursuivre que pendant 7 jours après l’exposition	Dosage de la G6PD nécessaire (voir le chapitre 4) Prise quotidienne	Occasionnels : Troubles gastro-intestinaux, hémolyse en cas de déficit en G6PD méthémoglobinémie
GLUCONATE–SULPHATE DE QUINIDINE
	Prévention : Aucune indication Traitement : Non recommandé de façon systématique	Prévention : Aucune indication Traitement : Non recommandé de façon systématique		Surveillance cardiaque nécessaire en cas de traitement parentéral	Fréquents : Vomissements, crampes, cinchonisme (acouphène, nausées, céphalées, vision floue) Occasionnellement : Élargissement du complexe QRS, troubles cardiaques, fièvre, délire, éruptions cutanées Rare : Anémie hémolytique aiguë
CHLORHYDRATE DE QUININE
	Prévention : Aucune indication Traitement : 5,8 mg base/kg (7 mg sel/kg) administré par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion pendant 30 minutes, suivie immédiatement de 8,3 mg base/kg dilués dans 10 mL/kg de solution isotonique par perfusion intraveineuse pendant 4 heures (dose d’entretien). Répéter une fois aux 8 heures jusqu’à ce que le patient puisse avaler (après un minimum de 24 heures en présence de paludisme grave), puis administrer des comprimés de quinine par voie orale (plus de la doxycycline ou de la clindamycine) pour un total de 7 jours de traitement, ou passer à une dose complète d’atovaquone-proguanil par voie orale. Voir le chapitre 7, encadré 7.1.	Prévention : Aucune indication Traitement : 5,8 mg base/kg (7 mg sel/kg) administré par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion pendant 30 minutes, suivie immédiatement de 8,3 mg base/kg dilués dans 10 mL/kg de solution isotonique par perfusion intraveineuse pendant 4 heures (dose d’entretien). Répéter une fois aux 8 heures jusqu’à ce que le patient puisse avaler, puis administrer des comprimés de quinine par voie orale (plus de la doxycycline ou de la clindamycine) pour un total de 7 jours de traitement, ou passer à une dose complète d’atovaquone-proguanil par voie orale. Voir le chapitre 7, encadré 7.1.			Fréquents : Cinchonisme (acouphènes, nausées, céphalées, vue brouillée) Occasionnellement : Perturbations de la conduction cardiaque; hypersensibilité Rare : Hémolyse
SULFATE DE QUININE (Apo-quinine, Jamp-quinine, Pro-Quinine, quinine-Odan, sulfate de quinine, Teva-quinine)
	Prévention : Aucune indication Traitement par voie orale : 500 mg base aux 8 heures pendant 3 à 7 jours (7 jours pour l’Asie du Sud-Est) IV : voir le chapitre 7, encadré 7.1	Prévention : Aucune indication Traitement par voie orale : 8,3 mg base/kg de base (10 mg sel/kg) (pour un maximum de 500 mg base) aux 8 heures pendant 3 à 7 jours (7 jours pour l’Asie du Sud-Est) IV : voir le chapitre 7, encadré 7.1			Semblable à ce qui précède
Abréviations : ATQ–PG, atovaquone–proguanil; IV, intraveineux; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; P., Plasmodium; PO, par la bouche; SE, sud-est.

Remerciements

Ce chapitre a été préparé par : McDonald P (responsable), Boggild A, McCarthy A, et approuvé par le CCMTMV.

Le CCMTMV reconnaît et apprécie le soutien technique et administratif du Bureau de la santé des voyageurs et des frontières de l’Agence de la santé publique du Canada pour l’élaboration de cette déclaration.

Membres du CCMTMV : McCarthy A (présidente), Acharya A, Boggild A, Brophy J, Bui Y, Crockett M, Greenaway C, Libman M, Teitelbaum P, Vaughan S.

Membres de liaison : Angelo K (US Centers for Disease Control Prevention), Audcent T (Société canadienne de pédiatrie) et Pernica J (Association pour la microbiologie médicale et l’infectiologie Canada).

Membres d’office : Marion D (Centre des services de santé des Forces canadiennes, ministère de la Défense nationale), McDonald P (Bureau des sciences médicales, Santé Canada), Rossi C (Renseignement sanitaire, ministère de la Défense nationale) et Schofield S (Entomologie de la lutte antiparasitaire, ministère de la Défense nationale).

Références

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