Rapport annuel sur un produit biologique - version annotée

Contexte

Le Rapport annuel sur un produit biologique (RAPB) constitue une exigence pour les drogues de l'Annexe D (produits biologiques) classées dans les groupes d'évaluation 2, 3 et 4. Cette exigence est définie dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (produits biologiques), où les éléments du RAPB sont énumérés à la section 5.1. Toutefois, les directives qu'on y trouve prêtent à interprétation et par conséquent, les documents soumis sont de qualité variable. Le processus itératif actuellement utilisé pour préparer et examiner les RAPB est inefficace et il est exigent tant pour le promoteur que pour l'organisme de réglementation.

But

Le présent document vise à faciliter la préparation et l'examen des RAPB, notamment par la réduction des renseignements superflus et manquants ainsi que du temps requis par les examinateurs pour trouver certains renseignements grâce à une présentation uniforme.

Objectif

Fournir un modèle (ci-joint) qui fait consensus chez les examinateurs de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG) concernant l'interprétation de la ligne directrice sur le RAPB en mettant l'accent sur le type de renseignements requis, le niveau de détail, la présentation des données et la structure générale.

Rapport annuel sur un produit biologique (RAPB)

Note 1. Tous les éléments du modèle doivent être traités. Lorsqu'un des éléments ne s'applique pas, ceci doit être indiqué clairement.

Note 2. Inclure dans le rapport l'ensemble i)des produits4 approuvés5 associés à la marque déposée ou à la marque nominative du produit indiquée ci-dessus, ii) des installations qui participent à la fabrication des différents produits approuvés ou aux analyses de ceux-ci, iii) des lots du produit approuvé dont la production a débuté durant la période visée par le rapport, que ceux-ci soient destinés au marché canadien ou au marché étranger et iv) des analyses effectuées, durant la période visée par le rapport, en vue de la mise en circulation des lots, en cours de production ou pour évaluer la stabilité de chacun des produits approuvés.

Note 3. Lorsqu'un produit est fabriqué selon différents procédés approuvés (p. ex. substance médicamenteuse aux échelles de 5 000 L et de 10 000 L, flacon de 100 mg et seringue préremplie) ou dans différentes installations (p. ex. flacon de 100 mg aux installations ABC et XYZ), l'information doit être communiquée séparément et clairement, par l'indication du type de produit ou du nom de l'installation (p. ex. « produit médicamenteux [flacon de 100 mg / ABC] »).

Note 4. Le produit est la substance médicamenteuse (c.-à-d. le médicament formulé ou le médicament en vrac préformulé), les unités de produit médicamenteux (c.-à-d. le médicament formulé ayant subi un emballage primaire) et les trousses de produits médicamenteux (c.-à-d. les unités de produit médicamenteux assemblés dans un emballage secondaire contenant par exemple des flacons du produit lyophilisé et des flacons de diluant, ou des emballages contenant plusieurs contenants monodoses).

Note 5. Le produit est considéré comme étant approuvé si tous les aspects de sa production (p. ex. installation, équipement, fabrication) et les analyses auxquelles il a été soumis ont été étayés par des documents, que le promoteur a soumis à l'examen de Santé Canada, et pour lesquels il a reçu, avant la fin de la période visée par le rapport, une lettre de non-objection (LNO) ou un avis de conformité (AC).

Section 1 : Renseignements sur les Installations

Note 6. Fournir l'adresse de chacune des installations, ainsi qu'une brève description des activités qui s'y déroulent (p. ex. fabrication, analyse). Ces renseignements servent à confirmer l'exactitude du document certifié d'information sur le produit (DCIP) se trouvant dans les dossiers de Santé Canada et à établir l'ampleur des renseignements à fournir dans le rapport.

1.1 Substance médicamenteuse

1.2 Produit médicamenteux

1.2.1 Unité de produit médicamenteux

1.2.2 Trousse de produits médicamenteux (le cas échéant)

Section 2 : Renseignements sur la Production des Lots de Substance Médicamenteuse et de Produit Médicamenteux

2.1 Lots de produit médicamenteux vendus sur le marché canadien

2.2 Disposition des lots

Note 7. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, indiquer sur une ligne distincte le nombre de lots interrompus11, mis en quarantaine12, rejetés13 ou mis en circulation14.

Note 8. À des fins d'analyse des tendances, fournir les renseignements pour la période visée par le présent rapport et, s'ils sont disponibles, ceux de la période visée par le rapport précédent.

Note 9. Pour chacun des lots interrompus, mis en quarantaine ou rejetés durant la période visée par le rapport, fournir un résumé comportant i) le numéro de lot, ii) l'étape de fabrication durant laquelle l'incident s'est produit, iii) un aperçu de l'incident et iv) un renvoi à la section 2.5 du rapport, où sont décrits les écarts ainsi que les mesures correctives et préventives connexes.

Note 10. Expliquer la situation en ce qui concerne les lots ayant été mis en quarantaine au cours de la période visée par le rapport précédent (p. ex. leur disposition).

Note 11. Un lot interrompu est un lot de produit intermédiaire dont le traitement n'a pas été terminé, p. ex. en raison d'un résultat d'analyse en cours de production indiquant une non-conformité ou d'une défectuosité de l'équipement.

Note 12. Un lot mis en quarantaine est un lot de produit dont le traitement a été terminé, mais pour lequel la décision définitive concernant sa disposition est en attente, p. ex. en raison d'analyses incomplètes ou d'un examen en cours des dossiers du lot.

Note 13. Un lot rejeté (raté) est un lot de produit dont le traitement a été terminé, mais qui n'a pas été jugé acceptable pour la distribution commerciale par le personnel compétent chargé de l'assurance de la qualité, p. ex. en raison de résultats d'analyse de la qualité indiquant une non-conformité ou d'un écart critique relevé durant l'examen des dossiers du lot.

Note 14. Un lot mis en circulation (accepté) est un lot de produit qui a été jugé acceptable pour la distribution commerciale par le personnel compétent chargé de l'assurance de la qualité.

2.2.1 Substance médicamenteuse

Précisions sur les lots interrompus, mis en quarantaine ou rejetés :

2.2.2 Produit médicamenteux

• Nom de l'installation / Type de produit
• Période visée par le présent rapport
  • Lots interrompus
  • Lots terminés
    • Lots mis en quarantaine
    • Lots rejetés
    • Lots mis en circulation
• Période visée par le rapport précédent
  • Lots interrompus
  • Lots terminés
    • Lots mis en quarantaine
    • Lots rejetés
    • Lots mis en circulation

Précisions sur les lots interrompus, mis en quarantaine ou rejetés :

2.3 Lots retraités

Note 15. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, énumérer dans une sous-section distincte les lots du produit approuvé entamés durant la période visée par le rapport et ayant dû subir un retraitement17.

Note 16. Pour chacun des lots concernés, fournir i) le numéro de lot, ii) le nom de l'installation, iii) le type de produit, iv) la raison du retraitement, v) un aperçu des étapes de retraitement, vi) le statut réglementaire au Canada et vii) si le lot a été vendu au Canada.

Note 17. Le retraitement est un procédé élaboré, validé, approuvé et consigné dans un dossier de lot à utiliser en cas de circonstances extraordinaires prévues, dans le cadre duquel un lot de produit intermédiaire ou de produit fini est réintroduit dans le processus habituel de fabrication et subit une ou plusieurs étapes de celle-ci

2.3.1 Substance médicamenteuse

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

2.3.2 Produit médicamenteux

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

2.4 Lots repris

Note 18. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, énumérer dans une sous-section distincte les lots de produit approuvé entamés durant la période visée par le rapport et ayant fait l'objet de reprises20.

Note 19. Pour chacun des lots concernés, fournir i) le numéro de lot, ii) le nom de l'installation, iii) le type de produit, iv) la raison des reprises, v) un aperçu des étapes de reprise, vi) le statut réglementaire au Canada, vii) les résultats de l'évaluation de la qualité du lot repris et viii) si le lot a été vendu au Canada.

Note 20. Les reprises sont un procédé élaboré pour corriger un problème précis non prévu, par lequel un lot de produit intermédiaire ou de produit fini doit subir une ou plusieurs étapes pouvant être différentes de celles du processus de fabrication habituel. Si cela est jugé nécessaire, d'autres analyses sont effectuées pour vérifier que la qualité du produit repris n'a pas été compromise (p. ex. caractérisation étendue du produit, études de stabilité).

2.4.1 Substance médicamenteuse

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

2.4.2 Produit médicamenteux

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

2.5 Écarts critiques et cas de non-conformité

Note 21. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, fournir dans une section distincte la liste des écarts23 critiques25 et des cas de non-conformité24.

Note 22. Pour chaque incident, fournir un aperçu des enquêtes réalisées, ainsi que l'analyse des causes fondamentales, les mesures correctives et préventives qui ont été prises pour résoudre le problème et la façon dont le lot de produit a été disposé.

Note 23. Un écart est un non-respect de la procédure établie (p. ex. dans la fabrication ou l'analyse). Un écart peut être délibéré (c.-à-d. prévu et approuvé à l'avance par le service d'assurance de la qualité) ou involontaire (c.-à-d. imprévu).

Note 24. Un cas de non-conformité est présent lorsque les résultats d'analyse indiquent que les critères d'acceptation établis n'ont pas été satisfaits.

Note 25. Tout écart critique ou cas non-conformité est susceptible de compromettre la qualité du produit et d'avoir des effets sur son innocuité ou son efficacité.

2.5.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Description de l'incident
• Date de début de l'enquête
• Cause fondamentale
• Résolution - mesures correctives et mesures préventives (MCMP)
• Disposition du produit

2.5.2 Produit médicamenteux

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Description de l'incident
• Date de début de l'enquête
• Cause fondamentale
• Résolution; mesures correctives et mesures préventives (MCMP)
• Disposition du produit

Section 3 : renseignements sur l'Efficacité des Méthodes d'Analyse

3.1 Analyses de mise en circulation des lots et de stabilité non valides

Note 26. Pour chacune des installations d'analyse, fournir dans une sous-section distincte la liste des méthodes d'analyse utilisées.

Note 27. Pour chacune des méthodes d'analyse, fournir i) le nombre total d'analyses réalisées, ii) le nombre ou le pourcentage d'analyses non valides et iii) un résumé des causes de la non-validité des analyses, y compris les mesures correctives et préventives qui ont été prises.

Note 28. À des fins d'analyse des tendances, fournir les renseignements pour la période visée par le présent rapport et, s'ils sont disponibles, ceux de la période visée par le rapport précédent.

Note 29. Les analyses non valides correspondent aux tests interrompus en raison de problèmes pouvant compromettre la fiabilité des résultats obtenus (p. ex. défectuosité de l'équipement, erreur de l'opérateur, contrôle de la pertinence du système d'analyse non conforme).

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Nom de l'analyse
• Période visée par le présent rapport
  • Nombre total d'analyses effectuées
  • Pourcentage d'analyses non valides
  • Explication ou cause et mesures correctives ou préventives prises
• Période visée par le rapport précédent
  • Nombre total d'analyses effectuées
  • Pourcentage d'analyses non valides

3.2 Réalisation de nouvelles analyses en raison de résultats non conformes aux spécifications (RNCS)

Note 30. Pour chacune des installations d'analyse, fournir dans une sous-section distincte la liste des méthodes d'analyse utilisées.

Note 31. Pour chacune des méthodes d'analyse, fournir 1) le nombre total d'analyses réalisées, 2) le nombre d'analyses ayant produit des résultats non conformes aux spécifications (RNCS), 3) le nombre de RNCS confirmés par de nouvelles analyses et 4) un résumé des causes des RNCS non confirmés par de nouvelles analyses (faux), y compris les mesures correctives et préventives qui ont été prises.

Note 32. À des fins d'analyse des tendances, fournir les renseignements pour la période visée par le présent rapport et, s'ils sont disponibles, ceux de la période visée par le rapport précédent.

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Nom de l'analyse
• Période visée par le présent rapport
  • Nombre total d'analyses effectuées
  • Nombre de RNCS
  • Nombre de RNCS confirmés
  • Précisions
• Période visée par le rapport précédent
  • Nombre total d'analyses effectuées
  • Nombre de RNCS
  • Nombre de RNCS confirmés

Section 4 : Résumé des Changements

Note 33. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, fournir dans une sous-section distincte la liste des changements mis en œuvre durant la période visée par le rapport pouvant avoir des effets sur la qualité du produit (c.-à-d. changements de niveaux I, II et III), y compris ceux apportés aux procédés de fabrication et aux mesures de contrôle, ainsi que ceux relatifs aux fournisseurs de matières premières, aux spécifications pour les matières non officinales et aux méthodes d'analyse. Répéter la sous-section au besoin.

Note 34. Pour chacun des changements de niveaux I et II, fournir le numéro de contrôle de la présentation canadienne et le statut réglementaire au Canada. Pour chacun des changements de niveau III, fournir la date de la notification annuelle.

4.1 Procédé de fabrication et mesures de contrôle

4.1.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Brève description
• Justification
• Niveau du changement
• Statut réglementaire

4.1.2 Produit médicamenteux

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Brève description
• Justification
• Niveau du changement
• Statut réglementaire

4.2 Fournisseurs de matières premières et spécifications pour les matières non officinales

4.2.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Brève description
• Justification
• Niveau du changement
• Situation réglementaire

4.2.2 Produit médicamenteux

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Brève description
• Justification
• Niveau du changement
• Situation réglementaire

4.3 Méthodes d'analyse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Brève description
• Justification
• Niveau du changement
• Situation réglementaire

Section 5 : Résultats d'Analyse

Note 35. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, fournir dans une sous-section distincte la liste des analyses essentielles de contrôle en cours de production (définis dans le DCIP) et de mise en circulation des lots.

Note 36. Pour chacune des analyses, fournir les critères d'acceptation et l'échelle des valeurs de résultats, et indiquer les variations ou les tendances générales.

Note 37. Pour chacune des analyses, fournir en annexe des graphiques de contrôle (indiquant les limites d'acceptation, la moyenne et l'écart type) qui font état de tous les lots fabriqués au cours de la période visée par le rapport. Si moins de 10 lots ont été fabriqués durant cette période, fournir les données concernant les 30 derniers lots (dont ceux des périodes visées par des rapports précédents) ou toutes les données disponibles sur les lots (si celles-ci concernent un nombre moins élevé de lots)

Note 38. Si des tendances ou des variations sont relevées, fournir en Annexe un tableau résumant les données, y compris l'état d'avancement des enquêtes pertinentes.

5.1 Résultats d'analyses réalisées en cours de production

5.1.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Étape du procédé
• Mesure de contrôle en cours de production
• Critères d'acceptation ou limites d'intervention
• Échelle des résultats (n)
• Variations ou tendances observées

5.1.2 Produit médicamenteux

(a) [Nom de l'installation / Type de produit]

• Étape du procédé
• Mesure de contrôle en cours de production
• Critères d'acceptation ou limites d'intervention
• Échelle des résultats (n)
• Variations ou tendances observées

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Étape du procédé
• Mesure de contrôle en cours de fabrication
• Critères d'acceptation ou limites d'intervention
• Échelle de résultats (n)
• Variations ou tendances observées

5.2 Résultats des analyses de mise en circulation des lots

5.2.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Analyse de mise en circulation des lots
• Critères d'acceptation
• Échelle de résultats (n)
• Variations ou tendances observées

5.2.2 Produit médicamenteux

(a)  [Nom de l'installation / Type de produit]

• Analyse de mise en circulation des lots
• Critères d'acceptation
• Échelle des résultats (n)
• Variations ou tendances observées

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Analyse de mise en circulation des lots
• Critères d'acceptation
• Échelle de résultats (n)
• Variations ou tendances observées

Section 6 : Analyses de Stabilité

Note 39. Pour chacune des installations de fabrication et chacun des types de produit, fournir dans une sous-section distincte la liste des lots ayant fait l'objet d'analyses de stabilité (p. ex. en raison d'engagements annuels, de changements au procédé de fabrication, de reprises), que celles-ci aient débuté, se soient poursuivies ou se soient terminées durant la période visée par le rapport.

Note 40. Pour chacun des lots, fournir en annexe une représentation graphique des données de stabilité disponibles (un graphique par analyse), comprenant les critères d'acceptation, la droite de régression et les intervalles de confiance pertinents.

Note 41. Si une tendance est relevée, fournir en Annexe un tableau résumant les données.

Note 42. Le cas échéant, fournir un énoncé des engagements actuels relatifs au programme de stabilité et les changements à la durée de conservation, en faisant un renvoi au numéro de contrôle de la présentation connexe.

6.1 Lots destinés aux analyses de stabilité

6.1.1 Substance médicamenteuse

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Numéro de lot
• Taille du lot
• Date de début de l'analyse
• Conditions d'entreposage
• Fréquence des analyses effectuées (et prévues)
• Type d'analyse ou objet de l'analyse

6.1.2 Produit médicamenteux

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

• Numéro de lot
• Forme posologique et concentration
• Date de début de l'analyse
• Conditions d'entreposage
• Fréquence des analyses effectuées (et prévues)
• Type d'analyse ou objet de l'analyse

6.2 Résultats des analyses de stabilité

6.2.1 Substance médicamenteuse

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

6.2.2 Produit médicamenteux

(a) [Nom de l'installation - Type de produit]

(b) [Nom de l'installation - Type de produit]

Section 7 : Analyse des déclarations d'Effets Indésirables Attribuables a la qualité du Produit

Note 43. Fournir une liste et une évaluation des déclarations d'effets indésirables d'un médicament (EIM) soumises au Canada et à l'étranger qu'a reçu le promoteur durant la période visée par le rapport, et qui sont considérées comme liées ou potentiellement liées à la qualité du produit; ou fournir un énoncé clair confirmant qu'aucune déclaration EIM liée à la qualité du produit n'a été reportée durant la période visée par le rapport.

Section 8 : Rappel de Produit et Mesures Correctives

Note 44. Fournir la liste des rappels de produit qui ont été diffusés durant la période visée par le rapport, en indiquant pour chacun d'eux (1) la cause, (2) la date de diffusion, (3) la liste des numéros de lot visés, en précisant ceux qui ont été distribués au Canada, et (4) un résumé des mesures correctives qui ont été prises; ou fournir un énoncé clair confirmant qu'aucun rappel de produit n'a été diffusé durant la période courante visée par le rapport.

Section 9 : Document Certifié d'Information sur le Produit (SCIP)

Note 45. Fournir la confirmation que les changements mis en œuvre durant la période visée par le rapport ne nécessitent pas que le DCIP soit modifié ou qu'ils ont été pris en compte dans la version du DCIP qui se trouve actuellement dans les dossiers de Santé Canada, et qu'ils renvoient au numéro de version et au numéro de contrôle de la présentation connexe; ou fournir une version annotée et finale du DCIP révise; ou fournir un engagement à soumettre un DCIP révisé à une date ultérieure (par exemple lors de l'achèvement d'un cycle annuel prévu de révision du DCIP).