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Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des présentations abrégées de drogues nouvelles vétérinaires (médicaments génériques) - Exigences en matière de sécurité clinique et humaine : Annexes

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Annexe 1 : Informations techniques à l'appui de l'admissibilité à la dispense des études de bioéquivalence de dosages supplémentaires de formes pharmaceutiques orales solides à libération immédiate ayant démontré leur bioéquivalence avec le dosage le plus élevé du PRC (comprimés, gélules et bolus)

L'éligibilité à la dispense des études de bioéquivalence pour des dosages supplémentaires de formes orales solides à libération immédiate qui ont démontré leur bioéquivalence avec le dosage le plus élevé du PRC (comprimés, gélules et bolus) est conditionnelle, y compris si tous les critères suivants sont remplis :

  1. La bioéquivalence in vivo entre le produit de référence et le produit générique a été démontrée avec le dosage le plus élevé disponible (ou le dosage suivant si des problèmes de sécurité/tolérance se posent avec le dosage le plus élevé).

  2. Le PRC présente une pharmacocinétique linéaire dans la gamme de concentrations prévue. La pharmacocinétique linéaire peut être démontrée en générant des données à l'aide du produit de référence ou en fournissant des données disponibles dans le domaine public.

    Exemple : Le médicament X, une capsule innovante à libération immédiate, est disponible en cinq dosages : 5, 10, 20, 40 et 80 mg. Le promoteur du médicament Y, une gélule générique à libération immédiate, a fourni des données qui démontrent une pharmacocinétique linéaire pour les dosages de 10 à 100 mg. Par conséquent, une étude de bioéquivalence in vivo pourrait être menée à la concentration la plus élevée (c.-à-d. 80 mg) entre le médicament X et le médicament Y. Les dosages de 10, 20 et 40 mg peuvent faire l'objet d'une dérogation biologique étant donné que la formulation du médicament Y est proportionnelle (voir ci-dessous pour plus de détails). La concentration de 5 mg n'est pas éligible à une dérogation biologique car elle se situe en dehors de la plage de linéarité démontrée. Pour enregistrer la concentration de 5 mg, une étude de bioéquivalence in vivo est nécessaire.

    Il convient de noter que si le dosage le plus élevé (c'est-à-dire 80 mg) pose des problèmes de sécurité/tolérance, le dosage immédiatement supérieur (c'est-à-dire 40 mg) peut être utilisé à la place pour réaliser l'étude de bioéquivalence in vivo.

  3. La formulation des différents dosages du produit générique est proportionnelle.

    Les dosages proportionnels peuvent être définis comme le rapport entre la quantité de chaque excipient et la quantité du ou des ingrédients médicinaux. Le dosage proportionnel est le même pour le(s) dosage(s) supplémentaire(s) que pour le dosage initial (voir l'exemple fourni dans le tableau A ci-dessous). Les composants d'enrobage, l'enveloppe de la gélule, les colorants et les arômes ne sont pas tenus de respecter cette règle.

    Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au document de politique générale suivant :

Tableau A : Formulation des forces proportionnelles
  25 mg 50 mg 100 mg
mg % mg % mg %
Ingrédient médicinal 25 25 50 25 100 25
Excipient 1 40 40 80 40 160 40
Excipient 2 25 25 50 25 100 25
Excipient 3 3.5 3.5 7 3.5 14 3.5
Excipient 4 3.0 3.0 6 3.0 12 3.0
Excipient 5 3.5 3.5 7 3.5 14 3.5
TOTAL 100 100 200 100 400 100

Annexe 2 : Définitions

Antimicrobiens médicalement importants
antimicrobiens ou classes d'antimicrobiens utilisés en médecine humaine ou premiers ingrédients actifs pharmaceutiques antimicrobiens de la classe figurant sur la liste A de Santé Canada.
Biodisponibilité
taux et degré d'absorption d'un médicament dans la circulation systémique (sanguine).
Bioéquivalence
situation dans laquelle le taux et l'étendue de l'absorption de deux formulations de médicaments (test et référence) sont suffisamment similaires, dans des limites admissibles prédéterminées, lorsqu'ils sont administrés dans des conditions cliniques similaires.
Délai d'attente
Intervalle (en jours) entre le moment de la dernière administration d'une drogue à un animal et le moment où la concentration de tout résidu de la drogue présent dans les tissus ou les produits prélevés chez l'animal pour servir d'aliment ne présente vraisemblablement plus de risques pour la santé de l'être humain (RAD, article C.01.001).
Dose de reference aiguë (ARfD)
L'estimation de la quantité d'une substance dans les aliments ou l'eau de boisson, exprimée sur la base du poids corporel, qui peut être ingérée en 24 heures ou moins sans risque appréciable pour la santé du consommateur. Elle est calculée sur la base de tous les faits connus au moment de l'évaluation. La dose de référence aiguë est exprimée en milligrammes de la substance chimique par kilogramme de poids corporel.
Drogue

Sont compris parmi les drogues, les substances ou mélanges de substances fabriqués, vendus ou présentés servant :

  1. au diagnostic, au traitement, à l'atténuation ou à la prévention d'une maladie, d'un désordre, d'un état physique anormal ou de leurs symptômes, chez l'être humain ou les animaux;
  2. à la restauration, à la correction ou à la modification des fonctions organiques chez l'être humain ou les animaux; ou

  3. à la désinfection des locaux où les aliments sont transformés, préparés ou gardés

    (LAD, article 2).

    Note : Toute référence à une drogue dans ce document d'orientation se réfère à une drogue nouvelle du section 8.

Drogue nouvelle

une drogue nouvelle s'entend d'une drogue, à l'exception d'un produit de santé animale :

  1. qui est constituée d'une substance ou renferme une substance, sous forme d'ingrédient actif ou inerte, de véhicule, d'enrobage, d'excipient, de solvant ou de tout autre constituant, laquelle substance n'a pas été vendue comme drogue au Canada pendant assez longtemps et en quantité suffisante pour établir, au Canada, l'innocuité et l'efficacité de cette substance employée comme drogue;
  2. qui entre dans une association de deux drogues ou plus, avec ou sans autre ingrédient, qui n'a pas été vendue dans cette association particulière, ou dans les proportions de ladite association pour ces drogues particulières, pendant assez longtemps et en quantité suffisante pour établir, au Canada, l'innocuité et l'efficacité de cette association ou de ces proportions employées comme drogue; ou
  3. pour laquelle le fabricant prescrit, recommande, propose ou déclare un usage comme drogue ou un mode d'emploi comme drogue, y compris la posologie, la voie d'administration et la durée d'action, et qui n'a pas été vendue pour cet usage ou selon ce mode d'emploi au Canada pendant assez longtemps et en quantité suffisante pour établir, au Canada, l'innocuité et l'efficacité de cet usage ou de ce mode d'emploi pour cette drogue.. (RAD, C.08.001)
Équivalent pharmaceutique
S'entend d'une drogue nouvelle qui, par comparaison à une autre drogue, contient les mêmes quantités d'ingrédients médicinaux identiques, sous des formes posologiques comparables, mais pas nécessairement les mêmes ingrédients non médicinaux (RAD, C.08.001.1).
Équivalence thérapeutique
Deux produits sont considérés comme équivalents sur le plan thérapeutique lorsqu'ils sont équivalents sur le plan pharmaceutique et bioéquivalents (c'est-à-dire qu'ils ont la même absorption et biodisponibilité du principe actif et le même profil de sécurité).
Espèces majeures de destination
Espèces animales comprenant les bovins, les porcs, les poulets et les dindes en tant qu'animaux producteurs d'aliments, et les chats, les chiens et les chevaux en tant qu'animaux non producteurs d'aliments.
Médicaments à dose critique
médicaments pour lesquels des différences relativement faibles de dose ou de concentration conduisent à des échecs thérapeutiques graves dépendant de la dose et de la concentration et/ou à des réactions indésirables graves qui peuvent être persistantes, irréversibles, lentement réversibles ou menacer le pronostic vital.
Médicament à marge thérapeutique étroite
situation dans laquelle le rapport entre la concentration la plus faible à laquelle survient une toxicité clinique et la concentration médiane produisant un effet thérapeutique est inférieur ou égal à 2.
Période de retrait du lait
durée, spécifiée en intervalles de 12 heures, jusqu'à un maximum de 8 intervalles (96 heures), qui doit s'écouler après la dernière administration d'un médicament vétérinaire à un animal en lactation avant que le lait puisse être collecté pour l'usage humain.
Pharmacovigilance
dans le cadre de ces lignes directrices, la pharmacovigilance fait référence à la notification des effets indésirables des médicaments et à la surveillance post-commercialisation afin de contrôler la sécurité et l'efficacité des médicaments vétérinaires.
Produit de référence canadien (PRC)
  1. une drogue à l'égard de laquelle un avis de conformité a été délivré en application des articles C.08.004 ou C.08.004.01 et qui est commercialisée au Canada par son innovateur;
  2. une drogue jugée acceptable par le ministre et qui peut être utilisée pour la détermination de la bioéquivalence d'après les caractéristiques pharmaceutiques et, le cas échéant, les caractéristiques en matière de biodisponibilité, lorsqu'une drogue pour laquelle un avis de conformité a été délivré en application des articles C.08.004 ou C.08.004.01 ne peut être utilisée à cette fin parce qu'elle n'est plus commercialisée au Canada;
  3. une drogue jugée acceptable par le ministre qui peut être utilisée pour la détermination de la bioéquivalence d'après les caractéristiques pharmaceutiques et, le cas échéant, les caractéristiques en matière de biodisponibilité, par comparaison à une drogue visée à l'alinéa a).(RAD, C.08.001.1)
Produit pour inhalation
Substance gazeuse, liquide volatile, liquide en aérosol ou poudre fine administré par les voies respiratoires (nasale ou orale) en vue d'obtenir des effets localisés ou systémiques.
Solubilité
aux fins de la présente ligne directrice, la solubilité fait référence à la solubilité "aqueuse", c'est-à-dire la capacité d'une substance à se dissoudre dans l'eau.
Solution aqueuse
Une solution dont l'eau est le solvant prédominant. Les formes posologiques caractérisées par des solutions sont normalement classées en fonction de leur voie d'administration (par exemple orale, dermatologique, ophtalmique, otique, nasale, inhalation, injection).
Test de dissolution (contrôle de qualité in vitro)
Procédure d'essai de dissolution identifiée dans la pharmacopée pour le contrôle de qualité de routine des lots de produits, généralement un essai de dissolution à un point dans le temps pour les produits à libération immédiate et un essai de dissolution à trois points dans le temps ou plus pour les produits à libération modifiée.

Annexe 3 : Index du volume principal pour la préparation d'une présentation abrégée de drogue nouvelle

L'index suivant décrit la structure des dossiers pour la préparation d'une PADN conforme à ce document d'orientation, y compris la partie 3 : Exigences réglementaires, la partie 4 : Exigences cliniques, la partie 5 : Exigences relatives à l'innocuité pour les humains et étiquetage. Pour la structure du dossier de la partie 2 de l'information sur la qualité, se référer à Annexe 2 de la Ligne Directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des présentations de drogues nouvelles vétérinaires et des présentations abrégées de drogues nouvelles (médicaments nouveaux et génériques) - Exigences de qualité. Pour l'index complet de la PADN, se référer à la structure du dossier électronique zip pour le dépôt des soumissions.

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