Ébauche d’évaluation - Groupe de quatorze terpènes et terpénoïdes

Titre officiel : Ébauche d’évaluation - Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes

Environnement et Changement climatique Canada

Santé Canada

Janvier 2025

Ébauche d’évaluation - Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes [PDF - 2,08 Mo]

Résumé

En vertu des articlesde l’article 68 ou 74 de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) (LCPE), les ministres de l’Environnement et de la Santé ont réalisé l’évaluation préalable d’unévalué un ensemble de 14 substances désigné « Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ». Le tableau ci‑dessous présente, pour chaque substancesous‑groupe, son numéro au registre du Chemical Abstracts Service (n^o CAS^{Note de bas de page 1} ), son nom sur la Liste intérieure (LI), son nom commun et/ou son abréviation.

Substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes
N° CAS	Sous-groupe	Nom sur la LI	Nom commun (abréviation)
8013-10-3^a	Substance distincte	Huiles de cade	Huiles de cade
8023-75-4^a	Substance distincte	Essences de jonquille	Essences de jonquille
70788-30-6	Substance distincte	2,2,6-Triméthyl-α‑propylcyclohexanepropanol	Norlimbanol
84961-67-1^a	Substance distincte	Extrait de Verbena officinalis	Extrait de Verbena officinalis
90045-36-6^a	Substance distincte	Extrait de Ginkgo biloba	Extrait de Ginkgo biloba
3738-00-9	Substance distincte	Dodécahydro-3a,6,6,9a‑tétraméthylnaphto[2,1‑b]furane	Ambroxyde ou Amberlyn
8016-37-3^a	Substance distincte	Essences de myrrhe	Essences de myrrhe
164288-52-2^a	Substance distincte	Extrait d’arbre à liège (Phellodendron amurense)	Extrait d’arbre à liège
8022-56-8^a	1	Essences de sauge	Essences de sauge
8008-93-3^a	1	Essences d’armoise absinthe	Essences d’armoise absinthe
3407-42-9	2	3-(5,5,6-Triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2‑yl)cyclohexan-1-ol	Isobornyl cyclohexanol (IBCH)
66068-84-6	2	4-(5,5,6-Triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2‑yl)cyclohexan-1-ol	Cyclohexanol de santal
68877-29-2	2	(1,7,7-Triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2‑yl)cyclohexan-1-ol	Bornyl cyclohexanol (BCH)
70955-71-4^a	2	o-Méthoxyphénol, produit de réaction avec le camphène, hydrogéné	Sandela

^a La substance de ce n° CAS est une substance UVCB (substance de composition inconnue ou variable, produit de réaction complexe ou matière biologique).

Les terpènes sont des substances chimiques composées d’unités répétées d’isoprène. Ils sont classés en fonction du nombre d’unités d’isoprène qu’ils contiennent. Les monoterpènes constituent la plus petite unité, contenant 2 unités d’isoprène, et leur structure peut être acyclique ou cyclique. Ces substances sont des composants des huiles essentielles extraites d’une vaste gamme de végétaux.

Toutes les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ont fait l’objet d’enquêtes menées en vertu de l’article 71 de la LCPE. À l’exception de l’ambroxyde, aucune des substances de ce groupe n’aurait été fabriquée ou importée au Canada en quantités supérieures au seuil de 100 kg pendant l’année de déclaration 2011. L’ambroxyde aurait été importé en quantités comprises entre 100 kg et 1 000 kg. Les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes sont généralement utilisées comme ingrédients dans des cosmétiques, des médicaments, y compris les produits de santé naturels (PSN), des produits de nettoyage et des assainisseurs d’air, et comme huiles essentielles dans des applications à faire soi-même pour fabriquer ces produits. Ces substances sont également ajoutées aux diffuseurs aromatiques, aux brumisateurs faciaux ou aux produits pour le bain, entre autres. De plus, certaines de ces substances sont présentes dans des produits antiparasitaires en tant que formulants. Enfin, certaines d’entre elles sont présentes à l’état naturel dans des aliments ou peuvent être utilisées comme aromatisants alimentaires.

Les risques pour l’environnement associés aux substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ont été caractérisés selon l’approche de Classification du risque écologique (CRE) des substances organiques, une méthode de classification des risques fondée sur l’utilisation de plusieurs paramètres de mesure du danger et de l’exposition, et sur l’examen pondéré de multiples éléments de preuve. Les profils de danger reposent principalement sur des paramètres liés au mode d’action toxique, à la réactivité chimique, aux seuils de toxicité interne établis à partir du réseau trophique, à la biodisponibilité et à l’activité chimique et biologique. Parmi les paramètres pris en compte dans les profils d’exposition figurent le taux d’émission potentielle, la persistance globale et le potentiel de transport à grande distance. Une matrice de risques est utilisée pour attribuer aux substances un degré de préoccupation potentielle faible, modéré ou élevé, en fonction de leurs profils de danger et d’exposition. D’après les résultats de la CRE, il est peu probable que les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes causent des effets nocifs pour l’environnement.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente ébauche d’évaluation, les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes présentent un faible risque d’effets nocifs sur l’environnement. Il est proposé de conclure que les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ne satisfont pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) et b) de la LCPE, car elles ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l’environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l’environnement essentiel pour la vie.

Aux fins de l’évaluation des risques pour la santé humaine, les 14 substances de ce groupe ont été divisées en 2 sous‑groupes, l’un étant composé de 6 substances réunies par leurs similarités sur le plan de la structure chimique, des propriétés ou de la toxicité. Chacune des substances de l’autre sous-groupe a été examinée séparément.

L’exposition à ces 14 substances par l’environnement ne devrait pas avoir d’effets nocifs pour la santé humaine, vu les faibles quantités déclarées lors d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE. Le cas échéant, la caractérisation de l’exposition est fondée sur des scénarios d’utilisation de cosmétiques, de médicaments sans ordonnance (MSO) et de PSN, et de leur utilisation possible comme aromatisants alimentaires, produits de nettoyage, assainisseurs d’air et produits faits soi-même. Lorsque les ensembles de données sur les effets sur la santé étaient limités, on s’est appuyé sur les données toxicologiques des principaux composants.

Les huiles de cade sont l’essence volatile extraite du bois et des branches de Juniperus oxycedrus après distillation destructive à température élevée. Parmi les principaux composants des huiles de cade, les crésols ont été associés aux concentrations les plus faibles produisant un effet. La cancérogénicité observée dans les études sur des animaux de laboratoire ainsi que les effets non cancérogènes sur le système nerveux central ont été établis comme effets critiques associés aux crésols et ont servi de base à la caractérisation des risques pour la santé humaine associés à l’exposition aux huiles de cade. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux huiles de cade découlant de leurs utilisations dans divers produits comme les parfums (à applicateur à bille) et les hydratants pour le visage, ainsi que dans les huiles essentielles faites soi-même qui sont utilisées notamment des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux, des huiles pour le bain, des hydratants pour le corps et des huiles de massage, ainsi que dans des préparations à usage topique pour la peau abrasée ou endommagée, a permis de calculer des marges d’exposition (ME) qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

Les essences de jonquille sont des substances de composition inconnue ou variable, produits de réaction complexe ou matières biologiques (UVCB définies) définis comme étant « l’extrait et ses dérivés physiquement modifiés obtenus à partir de Narcissus jonquilla L., Amaryllidaceae ». Dans la base de données des effets sur la santé, le benzoate de benzyle et le trans-méthylisoeugénol sont les principaux composants associés aux concentrations les plus faibles entraînant un effet. La cancérogénicité et les effets non cancérogènes (c’est à dire les effets sur le développement, ainsi que la toxicité générale) observés dans les études sur des animaux de laboratoire ont été retenus comme effets critiques pour la caractérisation des risques. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux essences de jonquille dues à diverses utilisations (utilisations à faire soi-même dans les diffuseurs aromatiques, les brumisateurs faciaux, les huiles pour le bain, les huiles de massage et les hydratants pour le corps) a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

Le Norlimbanol n’est pas présent naturellement dans l’environnement, et il est fabriqué par condensation du citral avec du 2-pentanone. Les effets critiques sur la santé associés au Norlimbanol comprennent la toxicité pour la reproduction et le développement, observée dans les études sur des animaux de laboratoire. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition au Norlimbanol découlant de l’utilisation d’eau de Cologne en aérosol a permis de calculer des ME qui sont suffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

L’extrait de Verbena officinalis provient des parties aériennes et des racines de Verbena officinalis, une plante également appelée verveine commune. D’après les données disponibles relatives aux effets du citral (l’un de ses principaux composants) sur la santé, les effets critiques de l’extrait de Verbena officinalis observés en laboratoire touchent le développement, et causent une diminution du poids corporel et une irritation grave des voies pulmonaires. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition à l’extrait de Verbena officinalis découlant de son utilisation dans divers produits comme les huiles de massage, les exfoliants corporels, les shampooings, les crèmes pour les mains, les hydratants pour le visage, les suppléments oraux (PSN) et l’extrait liquides, ainsi que dans des applications à faire soi-même de préparation d’huiles essentielles de Verbena officinalis pour diffuseurs aromatiques et brumisateurs faciaux, a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

Les effets critiques associés à l’extrait de Ginkgo biloba comprennent des effets sur le développement (diminution du poids corporel des fœtus et ralentissement de la croissance intra‑utérine) ainsi qu’une augmentation de la fréquence des tumeurs hépatiques, effets qui ont été observés en laboratoire. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition à l’extrait de Ginkgo biloba découlant de leurs utilisations dans divers produits comme les exfoliants pour le visage, les lotions capillaires permanentes ou de lissage, les crèmes pour les mains, les colorants capillaires permanents, les démaquillants, les lotions après-rasage, les masques pour le visage, les huiles pour le corps, les produits autobronzants, les huiles de massage, les fonds de teint liquides, les lubrifiants intimes, les hydratants pour le visage et le corps, les brumisateurs capillaires, les antisudorifiques en aérosol, les préparations tonifiantes pour le visage, les savons corporels liquides, les nettoyants pour le visage, les shampooings, les écrans solaires pour le visage (PSN et MSO), les lotions solaires (PSN), les suppléments oraux (y compris les PSN) et les thés (y compris les mélanges de thés PSN) a permis de calculer des ME qui sont insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

L’ambroxyde est un terpénoïde d'origine naturelle présent dans l’ambre gris. Il est également possible d’obtenir cette substance par oxydation des composants présents dans les essences de sauge sclarée. Les effets critiques de l’ambroxyde comprennent des variations dans les paramètres biochimiques ou sanguins (par exemple, les plaquettes, le taux de cholestérol) et des modifications histopathologiques dans certains organes (par exemple, les reins). Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition à l’ambroxyde découlant de l’utilisation d’un assainisseur d’air, d’une lotion pour le corps ou d’un aromatisant alimentaire a permis de calculer des ME qui sont considérées comme suffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

Les essences de myrrhe sont des UVCB définies comme étant « l’extrait et ses dérivés physiquement modifiés de Commiphora, Burseraceae ». Les effets critiques des essences de myrrhe, observés en laboratoire, comprenaient des effets sur les paramètres biochimiques (c’est à dire les acides biliaires) et les paramètres de la reproduction (c’est à dire les concentrations de spermatozoïdes). Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux essences de myrrhe découlant de leurs utilisations dans divers produits (colorants capillaires permanents, produits coiffants, huiles de massage, huiles pour le bain, exfoliants pour le visage, produits de soins post-épilatoires, produits autobronzants, lotions après-rasage, hydratants pour le corps, hydratants pour le visage, antisudorifiques, savons corporels liquides, parfums en aérosol, dentifrices en poudre, bains de bouche, produits de blanchiment dentaire, lotions pour le corps [PSN], gels antidouleur [PSN], lotions solaires [PSN], désinfectants pour les mains [PSN], capsules orales [PSN], encens en résine et huiles essentielles employées dans des applications à faire soi-même comme pour des remèdes pour l’estomac, des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux) a produit des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

L’extrait d’arbre à liège est un UVCB provenant de l’écorce de l’arbre Phellodendron amurense. D’après les données disponibles sur les effets de l’extrait sur la santé, les effets critiques de cet extrait touchaient le cœur et le foie. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux l’extrait d’arbre à liège, découlant de leurs utilisations dans divers cosmétiques et PSN, y compris des hydratants pour le visage, des hydratants pour le corps et des analgésiques en aérosol, a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé. De plus, des applications à faire soi-même de l’extrait d’arbre à liège, y compris l’ingestion orale de cet extrait et leur utilisation dans les diffuseurs aromatiques et les huiles de massage, ont donné des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

Les essences de sauge sont des UVCB qui sont définies comme étant l’extrait de l’espèce botanique Salvia officinalis. Les essences d’armoise absinthe sont également des UVCB et sont définies comme étant « l’extrait et ses dérivés physiquement modifiés d’Artemisia absinthium, Compositae ». La thuyone, un composant majeur de ces 2 substances, a été associée aux concentrations les plus faibles entraînant un effet dans les ensembles de données sur les effets des essences de sauge et des essences d’armoise absinthe sur la santé. D’après les données disponibles concernant les effets de la thuyone sur la santé, les effets critiques relevés pour la caractérisation du risque étaient d’ordre neurologique (c’est à dire des convulsions). Étant donné que les ensembles de données sur les effets des essences de sauge et des essences d’armoise absinthe sur la santé s’appuyaient sur les données de la thuyone, ces substances ont été évaluées en tant que sous-groupe de substances (c’est à dire le sous‑groupe 1).

Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux essences de sauge découlant de leurs utilisations dans divers produits (huiles de massage [cosmétiques et PSN], produits autobronzants, douches vaginales, masques pour le visage, antisudorifiques, après-shampooings à rincer, parfums en aérosol, hydratants pour le visage, hydratants pour le corps [cosmétiques et PSN], produits coiffants, démaquillants, savons corporels liquides, shampooings, désinfectants pour les mains [PSN], analgésiques en crème [PSN] et applications à faire soi-même d’essences de sauge dans des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux) a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque. L’exposition par voie orale aux essences de sauge (dans les rafraîchisseurs d’haleine, les bains de bouche, les pâtes dentifrices, les suppléments oraux [PSN], les médicaments contre le mal des transports [PSN] et les vaporisateurs pour mal de gorge [PSN]) a également donné des ME qui pourraient être insuffisantes.

Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux essences d’armoise absinthe découlant de leurs utilisations dans divers produits (PSN et MSO, dont des désinfectants pour les mains et des analgésiques en crème), et de leurs utilisations dans des applications à faire soi-même (notamment, dans des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux, des huiles pour le bain, des huiles de massage et des hydratants pour le corps) a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque. L’exposition par ingestion (voie orale) aux essences d’armoise absinthe a également donné des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes.

En raison de leurs similarités sur le plan de la structure et de l’utilisation de leurs noms communs comme synonymes dans la littérature scientifique, l’isobornyl cyclohexanol (IBCH), le cyclohexanol de santal, le bornyl cyclohexanol (BCH) et le Sandela ont été évalués ensemble en tant que sous-groupe de substances (c’est à dire le sous-groupe 2). Étant donné que les données toxicologiques concernant le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela étaient peu nombreuses, on a utilisé les données sur les effets de l’IBCH sur la santé pour étayer l’évaluation des risques pour la santé humaine associés à toutes les substances du sous-groupe 2. Les effets critiques relevés comprenaient des effets sur la reproduction et le développement. Une comparaison des niveaux critiques d'effets sur la santé avec les estimations de l’exposition aux substances du sous-groupe 2 découlant de leurs utilisations dans des parfums en aérosol et des hydratants pour le corps a permis de calculer des ME qui pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque.

L’évaluation des effets de chaque substance sur la santé humaine a pris en considération les sous-groupes de la population canadienne qui pourrait, en raison d’une plus grande vulnérabilité ou exposition, être plus à risque de subir des effets nocifs pour la santé. Certains sous-groupes de la population, comme les nourrissons, les enfants ainsi que les personnes en âge de procréer, sont régulièrement pris en compte tout au long du processus d’évaluation. Par exemple, l’exposition en fonction de l’âge est régulièrement estimée, et les études de toxicité pour le développement et la reproduction sont examinées afin de déterminer les effets nocifs pour la santé, le cas échéant. Ces sous-groupes de la population pouvant être plus exposés ou plus sensibles ont été pris en compte dans les conclusions de l’évaluation des risques.

À la lumière des renseignements contenus dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que les huiles de cade, les essences de jonquille, l’extrait de Verbena officinalis, l’extrait de Ginkgo biloba, les essences de myrrhe, l’extrait d’arbre à liège, les essences de sauge, les essences d’armoise absinthe, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela satisfont aux critères énoncés à l’alinéa 64c) de la LCPE, car ils pénètrent dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

À la lumière des renseignements contenus dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que le Norlimbanol et l’ambroxyde ne satisfont pas aux critères énoncés à l’alinéa 64c de la LCPE, car ils ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Il est proposé de conclure que les huiles de cade, les essences de jonquille, l’extrait de Verbena officinalis, l’extrait de Ginkgo biloba, les essences de myrrhe, l’extrait d’arbre à liège, les essences de sauge, les essences d’armoise absinthe, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela satisfont à un ou plusieurs des critères énoncés à l’article 64 de la LCPE. Il est également proposé de conclure que le Norlimbanol et l’ambroxyde ne satisfont à aucun des critères énoncés à l’article 64 de la LCPE.

1. Introduction

En vertu de l’article 68 de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) (LCPE) (Canada, 1999), les ministres de l’Environnement et de la Santé (les ministres) ont évalué un ensemble de 14 substances faisant partie des 76 substances appelées collectivement « Groupe des terpènes et des terpénoïdes » dans le cadre du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC). Cette évaluation vise à déterminer si ces 14 substances présentent ou peuvent présenter un risque pour l’environnement ou la santé humaine. Ces 14 substances, désignées collectivement sous le nom « Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes », ont été jugées prioritaires aux fins de l’évaluation, car elles répondaient aux critères de catégorisation ou ont été classées prioritaires par d’autres mécanismes (ECCC, SC [modifié en 2017]).

Parmi les autres substances du Groupe des terpènes et des terpénoïdes, 46 ont été évaluées sur le plan des risques pour l’environnement et la santé humaine. Les décisions prises à leur égard sont présentées dans des rapports distincts^{Note de bas de page 2}. Les décisions concernant les substances restantes seront communiquées dans des évaluations séparées.

Les risques pour l’environnement associés aux substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ont été caractérisés à l’aide de l’approche de Classification du risque écologique (CRE) des substances organiques (ECCC, 2016a). La CRE décrit les dangers d’une substance à l’aide de paramètres clés, dont le mode d’action toxique, la réactivité chimique, les seuils de toxicité interne établis à partir du réseau trophique, la biodisponibilité, ainsi que l’activité chimique et biologique. De plus, elle tient compte de l’exposition possible des organismes dans les milieux aquatiques et terrestres en fonction de différents facteurs comme les taux d’émission, la persistance globale et le potentiel de transport à grande distance dans l’atmosphère. Combinés ensemble, les divers éléments de preuve permettent de déterminer pour quelles substances il convient d’évaluer plus à fond le potentiel de causer des effets nocifs pour l’environnement, et d’établir lesquelles présentent une faible probabilité de causer de tels effets sur l’environnement.

Certaines substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ou leurs analogues ont été examinés par l’Environnemental Protection Agency (EPA) des États‑Unis, l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA), l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA), le Comité mixte FAO/OMSde l’Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO) et de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) d’experts des additifs alimentaires (JECFA), le Comité scientifique pour la sécurité des consommateurs (CSSC) ou l’Organisation mondiale de la santé (OMS).l’OMS. Les examens réalisés par ces organisations servent, le cas échéant, à caractériser les effets sur la santé dans le cadre de notre évaluation préalable.

La présente ébauche d’évaluation prend en compte les données sur les propriétés chimiques des substances, leur devenir dans l’environnement, les dangers qu’elles peuvent présenter, leurs utilisations et leur potentiel d’exposition, dont les données additionnelles présentées par des parties intéressées. Nous avons effectué des recherches ciblées dans la littérature scientifique et avons recensé les données pertinentes jusqu’en septembre 2022. Des données empiriques provenant d’études clés ainsi que quelques résultats obtenus par modélisation ont servi à formuler les conclusions proposées.

La présente ébauche d'évaluation a été préparée par le personnel du Programme d’évaluation des risques de la LCPE à Santé Canada et à Environnement et Changement climatique Canada. Elle comprend des observations provenant du personnel d’autres programmes exécutés par ces ministères. Le volet de l’évaluation concernant la santé humaine a fait l’objet d’un examen par des pairs ou d’une consultation externes. Les commentaires sur les parties techniques du volet Santé humaine ont été formulés par Jennifer Flippin, Theresa Lopez et Joan Garey, toutes affiliées à Tetra Tech. Le volet environnement de l’évaluation repose sur le document de la CRE (publié le 30 juillet 2016), lequel a fait l’objet d’un examen externe et d’une consultation publique de 60 jours. Bien que les commentaires externes aient été pris en considération, SC et ECCC demeurent responsables du contenu final et des conclusions de la présente ébauche d’évaluation.

Pour la détermination de la conformité des substances aux critères énoncés à l’article 64 de la LCPE, les évaluations s’appuient sur des renseignements scientifiques essentiels, dont des informations, si elles sont disponibles, sur les sous-populations susceptibles d’être plus sensibles ou plus exposées, les environnements vulnérables et les effets cumulatifs^{Note de bas de page 3}, et en utilisent une approche fondée sur le poids des preuves et sur le principe de précaution^{Note de bas de page 4}. Dans la présente ébauche de rapport sont exposées les données essentielles et les considérations sur lesquelles les conclusions proposées sont fondées.

2. Identité des terpènes et des terpénoïdes

La section 2-1 présente les n^os CAS et les noms figurant sur la Liste intérieure (LI) de chaque substance, ainsi que les substances représentatives des UVCB (substances de composition inconnue ou variable, produits de réaction complexe ou matières biologiques) du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes qui ont été utilisées aux fins de l’évaluation des effets sur la santé humaine. Ces substances sont d’origine naturelle ou les produits de réactions complexes. Les UVCB ne sont pas des mélanges intentionnels de substances distinctes et sont considérées comme une seule substance. La complexité et la variabilité de leur composition peuvent les rendre difficiles à caractériser de manière complète et systématique.

Les terpènes sont des hydrocarbures simples constitués d’unités répétées d’isoprène comportant 5 atomes de carbone (voir la figure 2-1). Les terpénoïdes sont une classe de terpènes modifiés portant différents groupes fonctionnels et possédant un groupe méthyle oxydé qui est déplacé vers différentes positions ou éliminé. Les terpènes et les terpénoïdes sont classés en fonction du nombre d’unités d’isoprène qu’ils contiennent (Caputi et Aprea, 2011, Perveen, 2018). Les monoterpènes contiennent 2 unités d’isoprène. Les préfixes di-, tri- et tétra- désignent respectivement 2, 3 et 4 unités monoterpéniques. Par ailleurs, les sesquiterpènes et les sesterpènes contiennent 3 et 5 unités d’isoprène, respectivement.

Figure 2-1. Unité d'isoprène

Description longue

Figure de la formule structurale (à gauche) et de la formule squelettique (à droite) d’une unité d’isoprène ou 2-méthyl-1,3-butadiène, suivit par la notation SMILES : [C(C=C)(=C)C]

Ces substances sont des composants d’huiles essentielles présentes dans un vaste éventail de végétaux. Les huiles essentielles sont des mélanges de composés organiques volatils d’origine botanique et contribuent à la saveur et au parfum d’une plante. Ces huiles essentielles d’origine végétale possèdent de nombreux composants pouvant être extraits de différentes parties de la plante (feuilles, graines, tiges, fleurs, racines, fruits, bois, écorce, herbe, gomme, fleurs d’arbre, bulbes et boutons de fleur) (Tisserand et Young, 2014). De plus, la concentration de ces principaux composants peut varier en fonction de différents facteurs, notamment l’origine de la plante, l’espèce, la température, le sol et le lieu géographique. Les huiles essentielles extraites des plantes d’un même genre et d’une même espèce peuvent être chimiquement différentes même si leur origine est la même.

2.1. Description des substances

Huiles de cade

Le tableau 2-1 présente le n^o CAS, le nom sur la LIS et le nom commun des huiles de cade.

Tableau 2-1. Identité chimique des huiles de cade
N^o CAS	Nom sur la LI (noms communs)	Structure chimique et formule moléculaire
8013-10-3	Huiles de cade (huile de goudron de genévrier, goudron de genévrier, huiles de cade rectifiées)	UVCB Formule non indiquée

Abréviation : UVCB = substance de composition inconnue ou variable, produit de réaction complexe ou matière biologique

Substance UVCB, les huiles de cade sont l’essence volatile extraite du bois et des branches de Juniperus oxycedrus obtenue après distillation destructive à haute température (Wenninger et McEwen, 1997; CIR, 2001; Salido et coll., 2002; Koruk et coll., 2005; Loizzo et coll., 2007; Barnes et Greive, 2017). Juniperus oxycedrus est un arbuste ou un arbre de petite taille (faisant jusqu’à 8 m de hauteur) répandu dans certaines parties de l’Amérique du Nord, de la Méditerranée et de l’Asie (Saab et coll., 2013).

Les huiles de cade peuvent être rectifiées ou non, la purification consistant à distiller les huiles sous vide pour éliminer certains composants ou améliorer leur couleur et leur solubilité (Burdock, 2010).

Les principaux composants des huiles de cade dont les concentrations sont généralement supérieures à 10 %, d’après la littérature scientifique, sont les suivants : cadinène (14,5 à 19 %, y compris les isomères delta, gamma et alpha), le widdrol (11 à 22 %), l’épicubénol (8,2 à 13 %), le τ-muurolol (≤ 12 %), le thujopsène (9,2 à 22 %) et l’alpha-cédrène (≤ 15 %) (Barrero et coll., 1993; Uçar et Balaban, 2002; Loizzo et coll., 2007; Saab et coll., 2013; Skalli et coll., 2014; Tisserand et Young, 2014).

D’autres composants des huiles de cade sont formés au cours de l’extraction. Les principaux sont les phénols (Burdock, 2010; Barnes et Greive, 2017). La concentration de ces substances varie considérablement : selon Skalli et coll. (2014) et Al-Snafi (2018), la teneur en phénols peut varier de 17 à 26 %, ces substances étant composées en grande partie de gaïacol (12 %) et de crésols. Dans un examen des huiles de cade, le groupe d’experts du Cosmetic Ingredient Review (CIR) mentionne également le gaïacol et le crésol comme principaux constituants (CIR, 2001). D’autre part, Tisserand et Young (2014) rapportent des concentrations inférieures à 2,5 % pour les crésols et inférieures à 1,5 % pour le gaïacol dans les huiles de cade non rectifiées. D’après les études mentionnées ci-dessus, la teneur en crésols des huiles de cade pourrait varier d’une valeur inférieure à 2,5 à 14 %.

En outre, les huiles de cade non rectifiées contiendraient des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Les données sur la composition (en types et en quantités) des HAP sont limitées. L’un des HAP qui serait présent dans les huiles de cade non rectifiées est le benzo[a]pyrène, qui a été détecté à des concentrations pouvant atteindre 8 ppm (0,0008 %). La teneur en benzo[a]pyrène des huiles rectifiées serait beaucoup plus faible (20 ppb) (Tisserand et Young, 2014).

Essences de jonquille

Le tableau 2-2 présente le n^o CAS, le nom sur la LI, les noms communs et les principaux composants des essences de jonquille.

Tableau 2-2. Identité des essences de jonquille
N^o CAS	Nom sur la LI (noms communs)^a	Noms chimiques représentatifs, structures et plage des concentrations possibles des principaux composants^b
8023-75-4	Essences de jonquille (essences de jonquille, absolue de jonquille, absolue de narcisse)	Benzoate de méthyle (23 à 46 %) $Structure chimique de l'acide alpha-linolénique, avec notation SMILES : CCCCC/C=C\C/C=C\CCCCCCCC(=O)O$ Acide alpha-linolénique (19 %) Linalol (18 %) Alpha-terpinéol (0,1 à 23 %) Benzoate de benzyle (1 à 19 %) $Structure chimique du trans-bêta-ocimène, avec notation SMILES : CC(=CC/C=C(\C)/C=C)C$ Trans-bêta-ocimène (26 à 35 %) Trans-méthylisoeugénol (20 %)

^aDonnées extraites de ChemIDplus (1993- ).
^b Dobson col, 1997; Hanks, 2002; Laboratoire Phytochemia, 2017; Tisserand et Young, 2014.

Les essences de jonquille sont des UVCB portant le n^o CAS 8023-75-4 et désignent « les extraits et leurs dérivés physiquement modifiés de Narcissus jonquilla L., Amaryllidaceae » (définition de la TSCA de 2021, mentionnée dans ChemIDplus, 1993- ). Le tableau 2-2 présente les données publiées dans la littérature scientifique pour les principaux composants des essences de jonquille (c’est à dire les composants dont la concentration est généralement supérieure à 10 %). Ces essences sont également connues sous le nom d’absolue de jonquille ou d’absolue de narcisse.

Norlimbanol

Le tableau 2-3 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et le nom commun du Norlimbanol.

Tableau 2-3. Identité du Norlimbanol
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire
70788-30-6	2,2,6-Triméthyl-α-propylcyclohexanepropanol (Norlimbanol)	C₁₅H₃₀O

Le Norlimbanol est un produit chimique synthétique et le nom commercial déposé d’un mélange racémique de diastéréomères d’alcools (Margot et coll., 2004). À la température ambiante, cette substance est un liquide incolore à l’odeur très diffuse et boisée. Le processus de fabrication consiste à condenser du citral avec du 2-pentanone en présence de bases pour produire le 8,12-diméthyltridéca-5,7,11-trién-4-one, qui est ensuite cyclisé et hydrogéné (Chemical Book, 2019).

Extrait de Verbena officinalis

Le Tableau 2‑4 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et les noms communs de l’extrait de Verbena officinalis.

Tableau 2-4. Identité de l’extrait de Verbena officinalis
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire
84961-67-1	Extrait de Verbena officinalis (extrait de Verbena officinalisa, verveine commune^b, extrait de fleur de Verbena officinalis^c, eau de fleurs de Verbena officinalis^c, extrait de fleurs/feuilles de Verbena officinalis^c, eau de fleurs/feuilles de Verbena officinalis^c, absolue de feuilles de Verbena officinalis^c, extrait de feuilles de Verbena officinalis^c, huiles rectifiées de feuilles de Verbena officinalis^c et eau de feuilles/tiges de Verbena officinalis^c)	UVCB^d Formule non indiquée

^aDonnées extraites de ChemIDplus (1993- ).
^bKubica et coll., 2020.
^cCosIng, c2021.
^d Substance UVCB (substance de composition inconnue ou variable, produit de réaction complexe ou matière biologiques).

L’extrait de Verbena officinalis est une substance UVCB obtenue des parties aériennes et des racines de Verbena officinalis, une plante vivace qui atteint 1 m de hauteur et qui est répandue dans le monde entier (Kubica et coll., 2020). Un certain nombre de techniques d’extraction ont été rapportées dans la littérature scientifique, notamment l’hydrodistillation (Rolim de Almeida et coll., 2010; deMartino et coll., 2011), la distillation à la vapeur (Chalchat et Garry, 1996) et l’extraction au méthanol/éthanol (Rehecho et coll., 2011; Zhang et coll., 2011; Liu et coll., 2012).

L’analyse phytochimique de l’extrait de Verbena officinalis est difficile, car la substance présente une grande variabilité selon le type de matière végétale utilisée (racines ou feuilles), son origine, les conditions environnementales, le chémotype testé et la méthode d’extraction utilisée (Kubica et coll., 2020). Par exemple, les huiles essentielles de Verbena officinalis extraite par hydrodistillation (une méthode classique d’extraction de l’huile) contiennent principalement du citral (~ 45 %) et du formiate d’isobornyle (~ 45 %), tandis que les huiles essentielles obtenues par distillation à la vapeur contiennent du spathulénol (> 10 %), du limonène et de l’eucalyptol (7,5 % chacun). À l’inverse, aucun de ces composants n’a été trouvé dans l’essence extraite au méthanol ou à l’éthanol (Kubica et coll., 2020).

Malgré de grandes variations dans les profils phytochimiques, l’activité biologique de l’extrait de Verbena officinalis est due principalement à un groupe de métabolites secondaires, comprenant des glycosides iridoïdes (par exemple, verbénaline, hastatoside) et des glycosides phénylpropanoïdes (par exemple, verbascoside) (Kubica et coll., 2020).

Extrait de Ginkgo biloba

Le Tableau 2‑5 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et les noms communs de l’extrait de Ginkgo biloba.

Tableau 2-5. Identité de l’extrait de Ginkgo biloba
N^o CAS	Nom sur la LI (noms communs)^a	Structure chimique et formule moléculaire
90045-36-6	Extrait de Ginkgo biloba (extrait de Ginkgo biloba, extrait de ginkgo, EGb‑761, extrait de feuilles de ginkgo, extrait de noix de ginkgo et extrait de racines de ginkgo)	UVCB^b Formule non indiquée

^aDonnées extraites de ChemIDplus (1993- ).
^b Substance UVCB (substance de composition inconnue ou variable, produit de réaction complexe ou matière biologiques).

L’extrait de Ginkgo biloba est une substance UVCB provenant de Ginkgo biloba, un arbre pérenne originaire de Chine et qui pousse maintenant dans le monde entier (CIRC, 2016). On fabrique l’extrait de Ginkgo biloba en faisant sécher ses feuilles, en les pressant puis en l’extrayant à l’aide d’un mélange d’acétone et d’eau. Deux types d’extraits de feuilles peuvent être produits : les extraits entiers (contenant des constituants en concentrations variables) ou les extraits normalisés (par exemple, les substances des n^os CAS 90045-36-6, 122933-57-7, 123009-84-7 et 401901-81-3), qui sont des extraits entiers que l’on purifie pour obtenir une teneur précise en flavonoïdes, en lactones et en acides ginkgoliques. L’extrait EGb-761 (n^o CAS 90045-36-6) est couramment utilisé comme extrait normalisé de feuilles de Ginkgo biloba. Selon les données rapportées, cet extrait contiendrait au moins 24 % de flavonoïdes (c’est à dire des glycosides de flavonol), au moins 6 % de lactones terpéniques totaux, et au plus 5 ppm d’acides ginkgoliques (CIRC, 2016; Mei et coll., 2017; Burnett, 2018). Les flavonoïdes comprennent la 4-quercétine-3β-D-glucoside, la quercitrine, la rutine, la quercétine, le kaempférol et l’isorhamnétine, tandis que les lactones terpéniques comprennent le ginkgolide A, B et C ainsi que le bilobalide (CIRC, 2016). Les produits contenant des extraits de feuilles de Ginkgo biloba peuvent contenir l’un ou l’autre type d’extrait. Une analyse des extraits de feuilles de Ginkgo biloba aux États‑Unis a montré des variations de 24 à 36 % dans la teneur en glycosides de flavonol et de 4 à 11 % dans la teneur en lactones terpéniques, avec une large plage (< 500 – 90 000 ppm) de concentrations d’acides ginkgoliques (Mei et coll., 2017). De même, on a observé de grandes variations dans des produits plus réglementés contenant de l’extrait de Ginkgo biloba, notamment des produits pharmaceutiques ou des compléments alimentaires (Mei et coll., 2017). Enfin, il a été rapporté que la quercétine, un flavonoïde, constituait jusqu’à 16,7 % de l’extrait de Ginkgo biloba (Burnett, 2018).

Comme la majeure partie de l’extrait de Ginkgo biloba provient des feuilles, d’autres extraits (c’est à dire l’extrait de noix et de racines de Ginkgo biloba) ont été associés à la substance de n^o CAS 90045-36-6 dans la littérature scientifique (Burnett, 2018). Il y a peu de données sur la composition de l’extrait de graines ou de noix. Selon les données disponibles, il semble que l’extrait de noix de Ginkgo biloba (c’est à dire les graines) ait une composition semblable à celle de l’extrait de feuilles, à l’exception de la 4’‑o‑méthyl-pyridoxine (ginkgotoxine), qui peut être présente à des concentrations plus élevées dans l’extrait de graines (Arenz et coll., 1996; Mei et coll., 2017). Les quelques données disponibles indiquent que la ginkgotoxine serait présente en une teneur inférieure à 1 % dans l’extrait de feuilles ou de graines (Leistner et Drewke, 2010; Lim et Kim, 2018).

Ambroxyde

L’ambroxyde est un terpénoïde naturel présent dans l’ambre gris, une substance cireuse produite dans l’intestin des cachalots (Panten et coll., 2014). Cette substance peut être également obtenue par oxydation de la sclaréolide, qui est tirée du sclaréol, une substance naturelle présente dans les essences de sauge sclarée (Panten et coll., 2014). L’ambroxyde est une substance distincte également connue sous le nom de dodécahydro‑3a,6,6,9a‑tétraméthylnaphtho[2,1-b]furane (ChemID, 1993- ; ECHA, 2021a). Le Tableau 2‑6 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et le nom commun de cette substance.

Tableau 2-6. Identité de l’ambroxyde
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire
3738-00-9	Dodécahydro-3a,6,6,9a-tétraméthylnaphto[2,1‑b]furane (ambroxyde)	C₁₆H₂₈O

Essences de myrrhe

Le tableau 2‑7 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et le nom commun des essences de myrrhe.

Tableau 2-7. Identité des essences de myrrhe
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Noms chimiques représentatifs, structures et plage de concentrations des principaux composants^a
8016-37-3	Essences de myrrhe	Curzérène (jusqu’à 40,1 %) Furanoeudesma-1,3-diène (jusqu’à 38,6 %) Furanodiène (jusqu’à 20 %) Lindestrène (jusqu’à 12 %)

^a Qureshi et coll., 1993; Massoud et coll., 2000; Hanuš et coll., 2005; EMA, 2011; Tisserand et Young, 2014; Mahboubi et Kashani, 2016.

La « myrrhe » est une substance UVCB. C’est une oléo-gomme-résine extraite de la tige du genre Commiphora, et elle contient jusqu’à 17 % d’essences volatiles, 40 % de résines et 60 % de gomme (Qureshi et coll., 1993; Massoud et coll., 2000; El Ashry et coll., 2003). Les « essences de myrrhe » (n^o CAS 8016-37-3) constituent une substance UVCB définie comme étant « les extraits et leurs dérivés physiquement modifiés de Commiphora, une burséracée » (définition de la TSCA, 2019; mentionnée dans ChemIDplus, 1993- ). Les véritables essences de myrrhe sont obtenues de l’espèce Commiphora myrrha, synonyme de Commiphora molmol, dont les principaux composants sont énumérés dans le Tableau 2‑7. Cependant, il existe plus de 150 espèces de Commiphora, dont Commiphora africana, Commiphora erythraea, Commiphora holtziana, Commiphora kataf, Commiphora mukul, qui ont des compositions chimiques différentes de celle de Commiphora myrrha (Hanuš et coll., 2005). En raison de la large définition des essences de myrrhe (qui comprennent l’ensemble du genre Commiphora), les données concernant toutes les espèces de Commiphora ont été prises en considération dans la présente évaluation.

Extrait d’arbre à liège

Le Tableau 2‑8 présente le n^o CAS, le nom sur la LI et le nom commun de l’extrait d’arbre à liège.

Tableau 2-8. Identité de l’extrait d’arbre à liège
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Nom chimique représentatif, structure et plage de concentrations du principal composant
164288-52-2	Extrait d’arbre à liège (Phellodendron amurense)	Berbérine (0,6 à 33 %)

L’extrait d’arbre à liège (n^o CAS 164288-52-2) est une substance UVCB, définie comme « un extrait de l’écorce pulvérisée de Phellodendron amurense, Rutacées » (Termium Plus [définition modifiée en 2022]). En ce qui concerne sa composition, l’écorce de Phellodendron amurense contient différentes catégories de composés, notamment des alcaloïdes isoquinoléiques, des triterpènes limonoïdes, des acides chlorogéniques, des lignines, des flavonoïdes, des glycosides et des monosaccharides (Sun et coll., 2019). Cependant, il y avait peu de données quantitatives sur la concentration des composants dans l’extrait d’arbre à liège. Le seul composant majeur (≥ 10 %) trouvé dans la littérature scientifique est la berbérine, dont la concentration varie de 0,6 à 33 % dans l’extrait d’arbre à liège (Liu et coll., 1993; OMS, 2009; James et coll., 2011; Xian et coll., 2014; Akihisa et coll., 2017; Fujii et coll., 2017; Kamimura et coll., 2019). L’abondance de la berbérine varie selon le lieu géographique de l’extraction, la saison de la récolte, les solvants d’extraction et les méthodes de préparation.

Sous-groupe 1

Essences de sauge

Le Tableau 2‑9 présente le n^o CAS, le nom sur la LI, le nom commun et les principaux composants des essences de sauge.

Tableau 2-9. Identité des essences de sauge
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Noms chimiques représentatifs, structures et plage de concentrations des principaux composants^a
8022-56-8	Essences de sauge	Eucalyptol (1 à 67,1 %) Camphre (5 à 59,03 %) Thuyone (4 à 56,5 %) Bornéol (5 à 25 %) Manool (12 à 21 %)

^a Raal et coll., 2007; Porte et coll., 2013; Tisserand et Young, 2014; Diab et coll., 2018; Jakovljević et coll., 2019.

Les essences de sauge sont des UVCB. Ces huiles essentielles sont tirées de Salvia officinalis par hydrodistillation des parties aériennes (par exemple, les feuilles et les fleurs) (Raj, 2021). Les essences de sauge (provenant de Salvia officinalis) et l’huile de feuilles de Salvia officinalis (sauge) correspondent toutes 2 au n^o CAS 8022-56-8, ainsi qu’au n^o CAS générique 84082-79-1 (Raj, 2021). Les essences de sauge (provenant de Salvia officinalis) comprennent les principaux composants énumérés dans le Tableau 2‑9.

Plusieurs autres extraits de Salvia officinalis sont également associés au n^o CAS 84082‑79‑1. Il s’agit notamment des extraits suivants : extrait de Salvia officinalis (sauge), extrait de fleurs/feuilles/tiges de Salvia officinalis (sauge), jus de fleurs/feuilles/tiges de Salvia officinalis (sauge), eau de fleurs/feuilles/tiges de Salvia officinalis (sauge), feuilles de Salvia officinalis (sauge), extrait de feuilles de Salvia officinalis (sauge), poudre de feuilles de Salvia officinalis (sauge), eau de feuilles de Salvia officinalis (sauge), extrait de racines de Salvia officinalis (sauge) et eau de Salvia officinalis (sauge) (Raj, 2021). Ces extraits de Salvia officinalis sont donc pris en compte dans la définition des essences de sauge (Salvia officinalis) aux fins de la présente évaluation. Dans un examen portant sur la composition de différentes préparations de Salvia officinalis, on a constaté que les principaux composants et leurs concentrations étaient similaires, quelles que soient la méthode d’extraction (par exemple, hydrodistillation, extraction à l’éthanol, extraction par fluide supercritique) et la partie de la plante utilisée (par exemple, feuilles, fleurs, plante fraîche) (Jakovljević et coll., 2019). Ces extraits devraient donc présenter des compositions comparables à celles des essences de sauge.

Essences d’armoise absinthe

Le Tableau 2‑10 présente le n^o CAS, le nom sur la LI, le nom commun et les principaux composants des essences d’armoise absinthe.

Tableau 2-10. Identité des essences d’armoise absinthe
N^o CAS	Nom sur la LI (nom commun)	Noms chimiques représentatifs, structures et plage de concentrations des principaux composants^a
8008-93-3	Essences d’armoise absinthe	Acétate de sabinyle (4 à 84 %) β-Thuyone (10 à 65 %) $Structure chimique représentative de l époxyocimène, avec notation SMILES : C\C(=C/CC1OC1(C)C)\C=C$ Époxyocimène (6 à 54 %) Acétate de chrysanthényle (10 à 42 %) Chamazulène (18 à 39 %) β-Pinène (5 à 32 %) Sabinène (3 à 24 %) $Structure chimique représentative de isovalérate de néryle, avec notation SMILES : CC(C)CC(=O)OC\C=C(\C)/CCC=C(C)C$ Isovalérate de néryle (20 %) $Structure chimique représentative de isovalérate de géranyle, avec notation SMILES : CC(C)CC(=O)OC\C=C(/C)\CCC=C(C)C$ Isovalérate de géranyle (16 %) Eucalyptol (5 à 16 %) β-Myrcène (5 à 11 %)

^a Chialva et coll., 1983; Chiasson et coll., 2001; Juteau et coll., 2003; Kordali et coll., 2005; Lopes-Lutz et coll., 2008; Judzentiene et coll., 2009; Mihajilov-Krstev et coll., 2014; Monzote et coll., 2014; Tisserand et Young, 2014; Stanković et coll., 2016; Hodaj-Çeliku et coll., 2017; Mathlouthi et coll., 2021.

Les essences d’armoise absinthe sont des UVCB obtenues d’Artemisia absinthium. Elles peuvent être obtenues par extraction de la plante entière, des feuilles ou des sommités fleuries de la plante (CosIng, c2021; EMA, 2021). La loi américaine Toxic Substances Control Act (TSCA) définit la substance de n^o CAS 8008-93-3 (numéro associé aux essences d’armoise absinthe) comme étant [traduction] « les extraits et leurs dérivés physiquement modifiés d’Artemisia absinthium, une composée » (définition de la TSCA de 2021, mentionnée dans ChemID, 1993- ). Les essences d’armoise absinthe sont également associées au n^o CAS 84929-19-1, servant à désigner l’extrait d’Artemisia absinthium, l’extrait de feuilles d’Artemisia absinthium, les huiles d’Artemisia absinthium et les essences de feuilles d’Artemisia absinthium (CosIng, c2021).

Le tableau 2-10 présente les principaux composants des essences d’armoise absinthe (c’est à dire composants en concentrations généralement supérieures à 10 %). Les essences d’armoise absinthe peuvent également être classées en différents chémotypes en fonction de leurs principaux composants (Tisserand et Young, 2014). Par exemple, on peut les considérer comme substances représentatives de différents chémotypes : β-thuyone, (Z)-époxy-ocimène ou acétate de sabinène. Il existe également des chémotypes « mixtes », qui décrivent les huiles ayant plusieurs composants principaux (par exemple, β-thuyone + acétate de sabinyle) (Chialva et coll., 1983). Bien que les données sur la composition des différents types d’extraits d’armoise absinthe soient limitées, la thuyone est un composant présent dans plusieurs types, y compris les extraits aqueux et éthanoliques (Tegtmeier et Harnischfeger, 1994, mentionné dans EMA, 2016). En raison de la définition large de la TSCA pour la substance de n^o CAS 8008-93-3, qui englobe tous les extraits d’Artemisia absinthium, les données concernant toutes les préparations d’Artemisia absinthium ont été prises en considération dans la présente évaluation.

Les essences de sauge et d’armoise absinthe ont donc été évaluées ensemble en tant que sous-groupe de substances (le sous-groupe 1), étant donné que la thuyone, qui est commune à ces 2 substances, alimente les ensembles de données relatives aux effets sur la santé.

Sous-groupe 2

IBCH, cyclohexanol de santal, BCH et Sandela

L’IBCH est une substance distincte également connue sous le nom de 3‑(5,5,6‑triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)cyclohexan-1-ol (ChemID, 1993- ; ECHA, 2021b).

Le cyclohexanol de santal représente également une substance distincte connue sous le nom de 4-(5,5,6-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)cyclohexan-1-ol (ECHA, 2021c; ChemIDplus, 1993- ). Il s’agit d’un isomère structural de l’IBCH, qui ne diffère de celui‑ci que par la position du groupe fonctionnel hydroxyle sur le cyclohexane (c’est à dire qu’il est en position méta pour l’IBCH et en position para pour le cyclohexanol de santal).

Le BCH est une substance distincte également appelée (1,7,7‑triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)cyclohexan-1-ol (Pubchem, c2022d). Il s’agit d’un isomère constitutionnel de l’IBCH, qui diffère de celui‑ci par la position du groupe hydroxyle sur le cycle cyclohexane (c’est à dire il est en position para pour le BCH et en position méta pour l’IBCH), ainsi que par la position du pont formant 2 cycles (par exemple [2.2.1] pour l’IBCH et [3.1.1] pour le BCH]), sur le cyclohexane. Par conséquent, le BCH est également un isomère du cyclohexanol de santal, ne différant que par la position du pont formant les 2 cycles.

Le Sandela est une substance UVCB (ChemID, 1993- ; ECHA, 2021d). Son nom sur la LI est o-méthoxyphénol, produits de réaction avec le camphène, hydrogénés, ce qui semble indiquer que la substance peut être un mélange de produits de réaction, y compris des isomères.

Selon les données disponibles dans une demande de brevet de produit déposée en Europe et des données provenant de détaillants en ligne, les composants représentatifs du Sandela peuvent comprendre le 3-(5,5,6-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)cyclohexan-1‑ol, qui correspond à l’IBCH (European Patent Office, 2002). D’après les recherches en ligne de synonymes et d’autres identifiants du Sandela, cette substance pourrait être un synonyme d’autres cyclohexanols présentés dans le Tableau 2‑11. Ces termes comprennent le méta-(iso-camphyl-5)-cyclohexanol, le sandénol, le m-isocamphylcyclohexanol, la substance de n^o CAS 66068-84-6 (cyclohexanol de santal), le 3-isocamphylcyclohexanol et l’isobornyl cyclohexanol (n^o CAS 3407-42-9) (PerfumersWorld [consulté en 2022]; Scentree [consulté en 2022]).

Le Tableau 2‑11 présente les identités de l’IBCH, du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela.

Tableau 2-11. Identité de l’IBCH, du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela
-	IBCH	Cyclohexanol de santal	BCH	Sandela (UVCB)
N^o CAS	3407-42-9	66068-84-6	68877-29-2	70955-71-4
Formule chimique	C₁₆H₂₈O	C₁₆H₂₈O	C₁₆H₂₈O	s.o.
Structure chimique				Produits de réaction des substances suivantes : Méthoxy-2-phénol 2,2 diméthyl-3‑méthylène-bicyclo[2.2.1]heptane
Synonymes	Isocamphyl cyclohexanol^a, sandénol^a, santal hexanol^b, cyclohexanol de santal^c	Sandela (Givaudan)^d, sandénol^d, isocamphyl cyclohexanol, isomères mélangés^e	Camphylcyclo-hexanol^f, isobornyl cyclohexanol^g,h,i,j	méta-(Isocamphyl-5)- cyclohexanol, sandénol^k, m-isocamphyl- cyclohexanol, 3-isocamphyl-cyclohexanol^k, isobornyl cyclohexanol^l

Abréviation : s.o. = sans objet.
^a Pubchem, c2022e.
^b St-Gelais, 2015.
^c GoodScents, 2022a.
^dGoodScents, 2022b.
^e Consumer Products, 2022.
^f PCPC, c2022.
^g Reincke-Fichtner [consulté en 2022].
^h Penta Manufacturing [consulté en 2022].
ⁱ Ventos [consulté en 2022].
^j Parchem [consulté en 2022].
^k PerfumersWorld [consulté en 2022].
^l Scentree [consulté en 2022].

En raison de leurs similarités sur le plan de la structure et de l’utilisation de leurs noms communs comme synonymes dans la littérature scientifique, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela ont été évalués ensemble en tant que substances du sous-groupe 2.

3. Propriétés physico-chimiques

Le Tableau 3-1 présente un résumé des propriétés physiques et chimiques des substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes. Lorsque les données expérimentales d’une propriété étaient limitées ou inexistantes, on a utilisé les données de substances analogues. Les propriétés des substances analogues sont présentées à l’annexe B. Les valeurs d’autres propriétés physiques et chimiques sont présentées dans le document d’ECCC de 2016 (b).

Tableau 3-1. Propriétés physiques et chimiques (à la température normale) des substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes
Nom de la substance	Constituants représentatifs (n^o CAS) et composition en pourcentage	MM (g/mol)	HS (mg/L)	PV (Pa)	log K_oe
Huiles de cade^a	Crésols (1319-77-3) (2,5 à 14 %)	108,14	25 900	23	1,95
Huiles de cade^a	Thujopsène (470-40-6) (9,2 à 22 %)	204,35	0,07	9,3	6,12
Huiles de cade^a	alpha-Cédrène (11028-42-5) (jusqu’à 15 %)	204,35	0,15	0,02	5,74
Essences de jonquille^a,b	Benzoate de méthyle (23 à 46 %)	136,14	2 100	50,66	2,12
Essences de jonquille^a,b	trans-bêta-Ocimène (26 à 35 %)	136,23	2,012	358	4,80
Essences de jonquille^a,b	trans-méthylisoeugénol (jusqu’à 20 %)	178,23	169,1	1,2	2,95
Essences de jonquille^a,b	Acide alpha-linolénique (jusqu’à 19 %)	278,43	0,1236	0,00166	6,46
Essences de jonquille^a,b	Linalol (jusqu’à 18 %)	154,25	1 590	21,33	2,97
Essences de jonquille^a,b	alpha-Terpinéol (0,1 à 23 %)	154,25	371,7	2,62	3,28
Essences de jonquille^a,b	Benzoate de benzyle (1 à 19 %)	212,24	15,39	0,0741	3,97
Norlimbanol^c	s.o.	226,4	1,15	0,013	5,8
Extrait de Verbena officinalis^d,e	Citral (5392-40-5) (jusqu’à 45 %)	152,23	84,71	11,9 Pa	3,45
Extrait de Ginkgo biloba^b	Quercétine (117-39-5) (jusqu’à 16,7 %)	302,34	60	3,75 × 10^-12	1,48
Ambroxyde	s.o.	236,4	2,44	0,4	4,76
Essences de myrrhe^a,e	Curzérène (17910-09-7) (jusqu’à 40,1 %)	216,3	0,2	0,66	6,1
Essences de myrrhe^a,e	Furanoeudesma-1,3‑diène (87605-93-4) (jusqu’à 38,6 %)	214,3	2,8	0,18	4,8
Essences de myrrhe^a,e	Furanodiène (19912-61-9) (jusqu’à 20 %)	216,3	0,1	0,08	6,5
Essences de myrrhe^a,e	Lindestrène (2221-88-7) (jusqu’à 12 %)	214,3	0,7	0,22	5,5
Extrait d’arbre à liège^a	s.o.	337,38	0,002-9,6	6,5 × 10^-7	2,08
Essences de sauge^a, essences d’armoise absinthe^a	α/β – Thuyone (α : 546-80-5 β : 471-15-8 α/β : 1125-12-8) (jusqu’à 57 % dans les essences de sauge; jusqu’à 65 % dans les essences d’armoise absinthe)	152	408	54,9	2,65
IBCH^a	s.o.	236	1,82	1,62 × 10^-3	5,5
Cyclohexanol de santal^a	s.o.	236	1,82	1,62 × 10^-3	5,5
BCH^a	s.o.	236^a	1,7-4,7	0,002	5,5
Sandela^a,f	s.o.	s.o. (UVCB)	1,4-3,4	0,004	5,5

Abréviations : s.o. = sans objet; MM = masse moléculaire; HS = hydrosolubilité; PV = pression de vapeur.
^a EPI Suite (c 2000-2012).
^b ChemIDplus, 1993- .
^c Research Institute for Fragrance Materials (RIFM), 2021a.
^dPubchem, 2022c.
^eChemSpider, c2015.
^fECHA, 2021d.

4. Sources et utilisations

Toutes les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ont fait l’objet d’enquêtes menées en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada, 2012). À l’exception de l’ambroxyde, aucune des substances de ce groupe n’aurait été fabriquée ou importée au Canada en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg pendant l’année de déclaration 2011 (Environnement Canada, 2013). L’ambroxyde aurait été importé en quantités comprises entre 100 et 1 000 kg (Environnement Canada, 2013)^{Note de bas de page 5}.

Le Tableau 4‑1 présente un résumé de certaines utilisations des substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes dans des aliments, des produits de santé naturels (PSN), des médicaments sans ordonnance (MSO), des cosmétiques ou des produits antiparasitaires au Canada.

Tableau 4-1. Utilisations potentielles des substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes au Canada
Substance	Additif alimentaire, additif indirect ou matériaux d’emballage alimentaire^a,b	IM ou INM dans les désinfectants et les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire^c	IM ou INM dans des PSN homologués^d	Présence déclarée dans des cosmétiques conformément au Règlement sur les cosmétiques^e	Matière active ou formulant dans les produits antiparasitaires homologués^f
Huiles de cade	N	O (INM)	N	O	O (formulant)
Essences de jonquille	N	N	N	N	N
Norlimbanol	N	N	N	N	O (formulant)
Extrait de Verbena officinalis	N	N	O (IM et INM)	O	N
Extrait de Ginkgo biloba	N	O (IM et INM)	O (IM et INM)	O	N
Ambroxyde	N	N	N	N	O (formulant)
Essences de myrrhe	N	N	O (IM et INM)	O	O (formulant)
Extrait d’arbre à liège	N	N	O (IM et INM)	O	N
Essences de sauge	N	O (INM)	O (IM et INM)	O	O (formulant)
Essences d’armoise absinthe	N	O (INM)	O (IM et INM)	O	O (formulant)
IBCH	N	N	N	N	O (formulant)
Cyclohexanol de santal	N	N	N	N	O (formulant)
BCH	N	N	N	N	O (formulant)
Sandela	N	N	N	N	O (formulant)

Abréviations : O = oui, cette utilisation a été déclarée pour cette substance; N = non, cette utilisation n’a pas été déclarée pour cette substance; IM = ingrédient médicinal; INM = ingrédient non médicinal.
^a Communication personnelle, courriels de la Direction des aliments (DA) de SC (SC) au Bureau d’évaluation du risque des substances existantes (BERSE) de SC, juin 2021; sans référence.
^b Bien qu’ils ne soient pas définis dans la Loi sur les aliments et drogues (LAD), les additifs indirects peuvent être considérés, à des fins administratives, comme des substances utilisées dans les usines de transformation des aliments et des résidus peuvent, de manière fortuite, se retrouver dans les aliments (par exemple, en raison de leur présence dans les nettoyants ou les assainisseurs).
^cCommunication personnelle, courriels de la Direction des médicaments pharmaceutiques (DMP) de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^dBDPSNH, 2021; communication personnelle, courriels de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance (DPSNSO) de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^eCommunication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation et des produits dangereux (DSPCPD) de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^f Communication personnelle; courriels de l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de SC au BERSE de SC, août 2018; sans référence.

Produits faits soi-même

Certaines substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes qui ont des propriétés aromatiques sont commercialisées au Canada sous forme d’« huiles essentielles » en concentrations pouvant atteindre 100 %. Les consommateurs peuvent donc acheter ces substances non diluées et les utiliser pour fabriquer des produits faits soi-même. Les produits faits soi-même pouvant entraîner une exposition élevée des consommateurs comprennent ceux qui sont employés dans les diffuseurs aromatiques (en aromathérapie), les huiles de massage, les huiles pour le bain, les hydratants pour le corps et les brumisateurs faciaux. Par conséquent, la présente évaluation vise également les utilisations de substances non diluées dans les produits faits soi-même. Les paramètres permettant d’estimer l’exposition par voie cutanée et par inhalation aux produits faits soi-même sont présentés à l’annexe A.

Nous présentons ci‑dessous de plus amples renseignements sur les substances de ce groupe et leurs utilisations.

Huiles de cade

Les huiles de cade sont utilisées pour traiter l’eczéma chronique et d’autres affections cutanées. On l’emploie aussi en médecine traditionnelle comme analgésique et pour les maux d’estomac pour ses propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires alléguées (Koruk, 2005; Achour, 2011; Bouhlal et coll., 1988, Fernandez et coll., 1996, mentionné dans Salido et coll., 2002). La substance serait également utilisée en aromathérapie (Skalli et coll., 2014). La forme rectifiée (c’est à dire purifiée) des huiles de cade servirait de composant parfumant dans des cosmétiques et autres produits disponibles aux consommateurs (Leung et Foster, 1996; mentionné dans Salido et coll., 2002). Les huiles de cade, rectifiées ou non, figurent comme ingrédient parfumant dans des biens de consommation, selon l’International Fragrance Association (IFRA, 2021). Dans ses recommandations, l’IFRA indique que seules les huiles de cade rectifiées devraient être employées dans les cosmétiques, et ce, conformément à la limite maximale de 1 ppb pour les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP; IFRA, 2013).

Juniperus oxycedrus et ses préparations sont inscrits dans la Base de données sur les ingrédients de produits de santé naturels (BDIPSN, 2022). Juniperus oxycedrus figure dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et est classé comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du Règlement sur les produits de santé naturels (RPSN). Le goudron de genévrier est inscrit dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et classé comme PSN selon l’article 2 (extrait) de l’annexe 1 du RPSN. Les huiles essentielles de Juniperus oxycedrus est inscrite dans la BDIPSN comme substance sans rôle médicinal, à usage topique seulement, comme ingrédient parfumant, seules les huiles rectifiées (purifiées) pouvant être utilisées, et le produit fini ne peut contenir plus de 1 ppb d’HAP. Ces substances ne figurent pas comme PSN dans la Base de données sur les produits de santé naturels homologués (BDPSNH, 2021; communication personnelle, courriels de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance [DPSNSO] de SC au Bureau d’évaluation du risque des substances existantes [BERSE] de SC, juin 2021; sans référence).

D’après les données soumises conformément au Règlement sur les cosmétiques, les huiles de cade ont été déclarées comme ingrédient dans un nombre limité de cosmétiques, y compris des produits pour le bain, des nettoyants, des produits de soin de la peau, des produits de soins capillaires et des produits parfumants (communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation et des produits dangereux [DSPCPD] de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). La substance est également présente comme INM dans un MSO formulé sous forme de savon médicinal, selon les données provenant de la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) de SC (communication personnelle, courriels de la Direction des médicaments pharmaceutiques [DMP] de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Les huiles de cade (et d’autres substances examinées dans la présente évaluation) sont disponibles aux consommateurs sous forme d’huile essentielle pure (c’est à dire en concentrations pouvant atteindre 100 %). Il est possible que ces substances non diluées soient achetées et utilisées par des consommateurs pour fabriquer des produits faits soi-même, comme nous l’avons mentionné ci‑dessus. Les autres utilisations des huiles de cade comprennent le traitement d’affections cutanées comme le psoriasis ou l’eczéma (Base Formula [consulté en 2021]).

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation possible des huiles de cade en tant qu’aromatisant alimentaire au Canada. Toutefois, étant donné que la substance est connue comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, il est possible qu’elle soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (communication personnelle, courriel de la Direction des Aliments (DA) de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Aux États‑Unis, l’utilisation annuelle des huiles de cade dans les aliments serait inférieure à 1 lb (< 0,45 kg) (Burdock, 2010).

Essences de jonquille

Les essences de jonquille sont présentes à l’état naturel dans l’environnement. Elles proviennent des fleurs de différentes espèces du genre Narcissus et sont principalement utilisées en parfumerie comme ingrédient parfumant (Poucher, 1993). Selon les données fournies dans le cadre du suivi d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada, 2012), la substance serait utilisée dans un savon à vaisselle à faible concentration (< 0,00001 %) (Environnement Canada, 2013). En Europe, les essences de jonquille sont répertoriées par l’IFRA (2021) comme ingrédient parfumant utilisé dans des biens de consommation. Toutefois, les données sur les types de produits qui pourraient contenir cette substance et leurs concentrations n’ont pas été indiquées. Les essences de jonquille sont disponibles aux consommateurs au Canada en tant qu’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations pouvant atteindre 100 %), et elles pourraient être utilisées dans diverses applications à faire soi-même, de la même manière que les autres huiles essentielles examinées dans la présente évaluation (par exemple, dans des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux, des huiles pour le bain, des huiles de massage et des hydratants pour le corps).

Norlimbanol

Le Norlimbanol n’existe pas à l’état naturel dans l’environnement. D’après les données fournies dans le cadre du suivi d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada, 2012), le Norlimbanol est utilisé dans un faible nombre de cosmétiques, de détergents pour la lessive, de savon à vaisselle, de produits de nettoyage et d’assainisseurs d’air au Canada (Environnement Canada, 2013). Selon les données disponibles sur le Norlimbanol dans les publications scientifiques, cette substance est principalement utilisée comme ingrédient parfumant de par son odeur boisée. Elle est également répertoriée par l’IFRA comme ingrédient parfumant utilisé dans des produits disponibles aux consommateurs (RIFM, 2021a). En Europe, on a rapporté l’utilisation du Norlimbanol dans des cosmétiques, comme ingrédient parfumant (CosIng, c2021). Comme le Norlimbanol est principalement utilisé comme composant dans des mélanges d’ingrédients parfumants, sa présence dans les déclarations de cosmétiques au Canada peut ne pas être mentionnée explicitement, mais être prise en compte dans les termes généraux utilisés pour décrire ces mélanges dans les cosmétiques, à savoir « fragrance » et « parfum » (Canada, 2009). On a également trouvé cette substance comme ingrédient d’une eau de Cologne en aérosol (SDS, 2017).

Extrait de Verbena officinalis

La verveine officinale, Verbena officinalis, est utilisée dans la médecine traditionnelle et en phytothérapie moderne pour le traitement d’un certain nombre d’affections (Kubica et coll., 2020). L’extrait de Verbena officinalis provient des parties aériennes et des racines de la plante, communément appelée verveine (Kubica et coll., 2020; CosIng, c2021). D’autres extraits proviennent de différentes parties de Verbena officinalis, notamment les fleurs, les tiges et les feuilles (CosIng, c2021). Les extraits suivants de Verbena officinalis sont associés à la substance de n^o CAS 84961-67-1 : extrait de fleurs de Verbena officinalis, eau de fleurs de Verbena officinalis, extrait de fleurs et de feuilles de Verbena officinalis, eau de fleurs et de feuilles de Verbena officinalis, absolue de feuilles de Verbena officinalis, extrait de feuilles de Verbena officinalis, huiles rectifiées de feuilles de Verbena officinalis et eau de feuilles et de tiges de Verbena officinalis (CosIng, c2021). Ces extraits sont donc considérés comme faisant partie de la définition d’extrait de Verbena officinalis dans le cadre de la présente évaluation. En outre, toujours aux fins de la présente évaluation, les produits obtenus par différentes méthodes d’extraction de Verbena officinalis seront pris en considération. Ils comprennent les huiles essentielles extraites par hydrodistillation ou distillation à la vapeur d’eau (Kubica et coll., 2020).

D’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, Verbena officinalis, l’extrait de Verbena officinalis, l’extrait de feuilles de Verbena officinalis et l’extrait de fleurs et de feuilles de Verbena officinalis sont utilisés dans un large éventail de cosmétiques au Canada. Il s’agit notamment d’hydratants pour le corps et le visage, de produits de soins capillaires, de produits de maquillage, de nettoyants, de parfums et de produits de massage (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Verbena officinalis et ses préparations sont inscrites dans la BDIPSN (2022). Verbena officinalis est inscrite dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et classée comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN. Herba Verbenae est également inscrite dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et classée comme PSN selon l’article 1 (Plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN. Ces substances sont inscrites dans la BDPSNH comme ingrédients médicinaux (IM) ou INM dans des PSN, comme dans des PSN oraux (BDPSNH, 2021; communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Les huiles essentielles de Verbena officinalis sont également disponibles aux consommateurs canadiens sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %), que l’on peut utiliser dans des applications à faire soi-même, comme nous l’avons décrit ci‑dessus. En outre, de l’extrait de Verbena officinalis a été trouvé dans des extraits liquides en vente au Canada à être administrés par voie orale. Il était également présent comme composant dans des tisanes préparées à partir de produits contenant des feuilles séchées de Verbena officinalis.

Extrait de Ginkgo biloba

D’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, l’extrait de Ginkgo biloba, l’extrait de feuilles de Ginkgo biloba, les feuilles de Ginkgo biloba, la poudre de feuilles de Ginkgo biloba, l’extrait de noix de Ginkgo biloba, l’extrait de racines de Ginkgo biloba et l’extrait de Ginkgo sont utilisés dans une vaste gamme de cosmétiques au Canada. Il s’agit notamment d’hydratants pour le corps et le visage, de produits de soins capillaires, de produits de maquillage, de nettoyants, de parfums, de déodorants, de maquillages et de produits de massage (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, 2017 et 2021; sans référence).

Le Ginkgo biloba et ses préparations sont inscrits dans la BDIPSN (2022). Le Ginkgo biloba, le folium Ginkgo et le semen Ginkgo sont inscrits dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle médicinal et classés comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN. Ces entrées dans la BDIPSN sont également associées aux restrictions additionnelles suivantes : « Afin de réduire la toxicité, les ingrédients suivants doivent être traités avant de les utiliser comme ingrédient médicinal en médecine traditionnelle chinoise : Les graines de Ginkgo biloba doivent être grillées à sec, ou cuites au four à une température moyenne jusqu’à ce qu’elles deviennent jaune foncé afin de décomposer la ginkgotoxine ». Des tests doivent être effectués pour s’assurer que le produit fini respecte les restrictions de toxicité pour les acides ginkgoliques ne dépassant pas 5 ppm ». L’extrait de feuilles de Ginkgo biloba est inscrit dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle non médicinal, à usage topique en tant qu’agent revitalisant de la peau. Ces substances sont également inscrites dans la BDPSNH comme IM ou INM dans des PSN (BDPSNH, 2021), ainsi que comme MSO selon les données obtenues de la BDPP de Santé Canada, comprenant des produits oraux, des mélanges de tisanes, des désinfectants pour les mains, des crèmes à usage topique et des écrans solaires (communication personnelle, courriels de la DPSNSO et de la DMP de SC au BERSE de SC, 2017 et 2021; sans référence).

De l’extrait de Ginkgo biloba provenant des feuilles a également été trouvé dans des compléments oraux (extraits liquides), et les feuilles de Ginkgo biloba sont aussi employées en infusion.

Ambroxyde

L’ambroxyde est principalement utilisé comme ingrédient parfumant et aromatisant alimentaire. Il est employé en parfumerie pour ses notes douces et terreuses (boisées, à une odeur rappelant le pin et le cèdre) (Panten et coll., 2014). D’après les données soumises dans le cadre du suivi d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada, 2012), l’ambroxyde entrerait dans la composition d’un nombre limité de cosmétiques, de détergents pour la lessive, de savon à vaisselle, de produits de nettoyage et d’assainisseurs d’air (Environnement Canada, 2013).

La substance est inscrite dans la BDIPSN (2022) comme substance ayant un rôle non médicinal à utilisation orale seulement, en tant qu’exhausteur de goût, mais elle n’est pas inscrite dans la BDPSNH (2021) comme substance présente dans des PSN au Canada (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation de l’ambroxyde dans les aliments vendus au Canada. Toutefois, l’ambroxyde est reconnu comme aromatisant alimentaire partout dans le monde et il est possible qu’il puisse être présent comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (JECFA, 2004a). Aux États‑Unis, la quantité d’ambroxyde employée dans des aliments serait inférieure à 1 lb (< 0,45 kg) (Burdock, 2010). On l’utiliserait dans des produits de boulangerie, des boissons non alcoolisées, des confiseries, des glaçages, des produits laitiers congelés, des glaces aux fruits, des gélatines des poudings, des confitures, des gelées et des bonbons (Burdock, 2010). Cette substance est inscrite dans la base de données Substances Added to Food Database, de la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis, et on y indique qu’elle peut être utilisée comme aromatisant ou adjuvant (US FDA, 2022). Selon la Flavor and Extract Manufacturers Association (FEMA), l’ambroxyde est une substance généralement reconnue comme sûre (ces substances sont désignées par l’acronyme GRAS, de l’anglais Generally Recognized as Safe) pour son utilisation comme aromatisant alimentaire (Oser et Ford, 1975), utilisation jugée sûre par le JECFA (JECFA, 2004a).

L’ambroxyde n’est pas considéré comme un composant des cosmétiques au Canada, d’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Comme l’ambroxyde peut être utilisé en tant que composant de mélanges de parfums, sa présence dans les déclarations de cosmétiques au Canada peut ne pas être mentionnée explicitement, mais être prise en compte dans les conditions générales utilisées pour décrire ces mélanges dans les cosmétiques, à savoir « fragrance » et « parfum » (Canada, 2009). En Europe, on a déclaré l’emploi de l’ambroxyde dans des cosmétiques comme ingrédient parfumant (CosIng, c2021). Cette substance est également répertoriée par l’IFRA (2021) comme ingrédient parfumant utilisé dans des biens de consommation et a été évaluée par le Research Institute for Fragrance Materials (RIFM) en 2021, pour son utilisation comme ingrédient parfumant dans des produits de consommation (RIFM, 2021b). Dans les bases de données publiques, l’ambroxyde est inscrit comme ingrédient dans des produits disponibles aux consommateurs, en particulier dans des produits de nettoyage, descdétergents pour la lessive, des assainisseurs d’air et des produits de soins personnels, selon les données tirées de la Consumer Product Information Database (CPID, c2021).

Essences de myrrhe

D’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, on trouve au Canada des cosmétiques contenant les ingrédients suivants : Commiphora myrrha, extrait de Commiphora myrrha, extrait cellulaire de feuilles de Commiphora myrrha, essences de Commiphora myrrha, huile essentielle de Commiphora myrrha, huile de gomme Commiphora myrrha, extrait et poudre de gomme de Commiphora myrrha, huile de résine de Commiphora myrrha, résine et extrait de résine de Commiphora myrrha, extrait de résine de Commiphora mukul, huiles essentielles de myrrhe et essences de myrrhe (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, janvier 2022; sans référence). Ces produits comprennent des parfums, des hydratants pour le corps et le visage, des nettoyants, des exfoliants, des antisudorifiques, des dentifrices en poudre, des bains de bouche et des produits capillaires.

L’espèce Commiphora et les préparations à base de Commiphora sont inscrites dans la BDIPSN (2022). Commiphora myrrha est inscrite dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et est classée comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN. L’absolue et les huiles essentielles de myrrhe sont inscrites dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle médicinal et sont classées comme PSN selon l’article 2 (extrait) de l’annexe 1 du RPSN. Les essences de gomme de Commiphora myrrha, l’extrait cellulaire de feuilles de Commiphora myrrha, la résine de Commiphora myrrha, l’extrait de résine de Commiphora myrrha et les essences de myrrhe sont inscrites dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle non médicinal à usage topique ou oral, en tant qu’ingrédient parfumant, masque de beauté, agent de protection de la peau et exhausteur de goût. Ces substances sont inscrites dans la BDPSNH (2021) comme IM ou INM dans des PSN au Canada, y compris dans des produits analgésiques à usage topique, des dentifrices, des écrans solaires, des désinfectants pour les mains, des capsules à avaler et des pastilles pour la gorge (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Les essences de myrrhe sont offertes sur le marché canadien sous forme d’huiles essentielles à des concentrations pouvant atteindre 100 %, pour les applications à faire soi-même que nous avons décrites ci‑dessus. Les essences de myrrhe sont également utilisées comme remède pour les maux d’estomac (doTERRA, 2022b). En outre, elles constituent un ingrédient d’un détergent à lessive liquide disponible au Canada (CPID, 2021). La résine de myrrhe, dont les essences de myrrhe sont tirées, est également brûlée comme de l’encens. L’IFRA a indiqué que, partout dans le monde, les essences de myrrhe étaient un ingrédient parfumant utilisé dans des produits disponibles aux consommateurs (IFRA, 2021).

Au Canada, les essences de myrrhe seraient utilisées comme formulants dans des produits antiparasitaires, notamment des insectifuges et des insecticides (communication personnelle, courriels de l’ARLA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation possible des essences de myrrhe comme aromatisants alimentaires au Canada. Toutefois, étant donné que cette substance est employée comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, il est possible qu’elle soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences de myrrhe sont inscrites comme aromatisant naturel autorisé dans des aliments aux États-Unis, selon le Titre 21, Partie 172, de l’US 21CFR172.510 (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences de myrrhe sont inscrites sous le numéro 2766 dans la Bibliothèque des ingrédients aromatiques de la FEMA (FEMA, c2022). Le Conseil de l’Europe (1981, mentionné dans Pelkonen et coll., 2013) considère la myrrhe comme un aromatisant naturel (c’est à dire matériau d’origine végétale ou animale, qu’il soit normalement consommé ou non comme un aliment, et d’où un aromatisant peut être extrait), acceptable dans des aliments, et les essences de myrrhe sont utilisées comme agents aromatisants dans une vaste gamme d’aliments (Burdock, 2010).

Extrait d’arbre à liège

L’extrait d’arbre à liège est une substance naturelle provenant de l’écorce pulvérisée de Phellodendron amurense, un arbre originaire d’Asie (Kumar et coll., 2007). L’extrait d’arbre à liège est utilisé depuis longtemps dans la phytothérapie traditionnelle, en particulier en Asie, pour traiter diverses affections (Swanson et coll., 2015).

L’extrait d’arbre à liège et ses préparations sont inscrits dans la BDIPSN (2022). Phellodendron amurense et cortex Phellodendri Amurensis sont inscrits dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle médicinal et classés comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN. L’extrait d’écorce de Phellodendron amurense est inscrit dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle non médicinal à usage topique en tant qu’agent revitalisant de la peau. Ces substances sont inscrites dans la BDPSNH (2021) comme IM ou INM dans des PSN au Canada. Les types de produits contenant ces substances utilisées comme INM comprennent des produits de traitement de l’acné, des crèmes pour le visage ayant un facteur de protection solaire (FPS) et des analgésiques en aérosol (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

D’après les données soumises conformément au Règlement sur les cosmétiques, l’extrait d’arbre à liège a été déclaré comme ingrédient dans une vaste gamme de cosmétiques, y compris des antisudorifiques, des déodorants, des nettoyants, des produits de soins de la peau, des produits de soins capillaires, du maquillage et des parfums (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). L’extrait d’arbre à liège est offert aux consommateurs canadiens sous forme d’extrait pur (c’est à dire en concentrations pouvant atteindre 100 %), et pourrait être utilisé dans plusieurs applications à faire soi-même, tout comme ces autres huiles essentielles dont il est question dans la présente évaluation.

Sous-groupe 1 (essences de sauge et d’armoise absinthe)

Essences de sauge

Les essences de sauge proviennent de Salvia officinalis, une plante vivace cultivée dans un grand nombre de pays méditerranéens (Altindal et Altindal, 2016). La sauge est habituellement utilisée pour ses propriétés antimicrobiennes, antivirales et immunosuppressives, et comme aromatisant alimentaire (Abu-Darwish et coll., 2013; Altindal et Altindal, 2016).

D’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, on trouve au Canada des cosmétiques dont les ingrédients comprennent des essences de sauge, des essences de Salvia officinalis (sauge), des essences de feuilles de Salvia officinalis (sauge) et des essences de Salvia officinalis (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Ces produits comprennent des hydratants pour le corps et le visage, des produits de massage, des produits de soins capillaires, des bains de bouche et des parfums.

Salvia officinalis et ses préparations figurent dans la BDIPSN (2022). Salvia officinalis et les huiles essentielles de sauge officinale sont inscrites dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle médicinal et sont classées comme PSN selon les articles 1 et 2 (plante ou matière végétale; extrait) de l’annexe 1 du RPSN. Les feuilles séchées de sauge, la poudre de feuilles de sauge, l’extrait de feuilles de Salvia officinalis (sauge), les essences de feuilles de Salvia officinalis (sauge) et les essences de Salvia officinalis (sauge) sont inscrites dans la BDIPSN comme substances ayant un rôle non médicinal à usage oral ou topique, comme exhausteurs de goût, ingrédients parfumants, masques de beauté, agents revitalisants de la peau, agent de protection de la peau ou tonifiants. Le rôle non médicinal des essences de feuilles de Salvia officinalis (sauge) est également associé à la restriction « pour usage topique uniquement, jusqu’à 0,02 %, lorsque formulée pour être non sensibilisante ». Ces substances sont inscrites dans la BDPSNH (2021) comme IM ou INM dans des PSN au Canada, notamment des dentifrices, des compléments oraux, des tisanes, des bâtonnets d’inhalation nasale, des parfums d’ambiance, des mélanges d’huiles essentielles, des désinfectants pour les mains et des écrans solaires (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences de sauge seraient également présentes comme INM dans des écrans solaires vendus comme MSO au Canada, d’après les données obtenues de la BDPP de Santé Canada (communication personnelle, courriels de la DMP de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

De plus, les essences de sauge sont offertes sur le marché canadien sous forme d’huiles essentielles pures à des concentrations pouvant atteindre 100 %, destinées à des applications à faire soi-même, comme il est décrit ci-dessus. Elles sont en outre un composant des tisanes préparées à partir de produits contenant des feuilles de sauge séchées. Selon l’IFRA (2021), les essences de sauge constituant un ingrédient parfumant dans des produits disponibles aux consommateurs.

Au Canada, les essences de sauge seraient également utilisées comme formulants dans des produits antiparasitaires tels que des répulsifs pour animaux, des insectifuges et des assainissants (communication personnelle, courriels de l’ARLA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation possible des essences de sauge comme aromatisant alimentaire au Canada. Toutefois, étant donné que cette substance est utilisée comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, il est possible qu’elle soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences de sauge sont reconnues comme sûres (substances GRAS) dans le Titre 21, Partie 182 de l’US 21CFR182.20 (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences de sauge (Salvia officinalis) figurent au numéro 3001 dans la Bibliothèque des ingrédients aromatiques de la FEMA (FEMA, c2022). Les essences de sauge ont été déclarées partout dans le monde comme aromatisants dans une vaste gamme d’aliments (Burdock, 2010).

Essences d’armoise absinthe

Les essences d’armoise absinthe sont de couleur vert foncé à brun, ont un goût amer et sont présentes à l’état naturel dans l’environnement, à savoir dans les feuilles et les sommités de l’armoise absinthe (Artemisia absinthium), une plante (TermiumPlus, 2022). Ces essences sont principalement utilisées comme ingrédients parfumants dans des produits disponibles aux consommateurs. Elles sont également employées depuis longtemps dans la phytothérapie traditionnelle (Lachenmeier, 2010).

Artemisia absinthium et ses préparations figurent dans la BDIPSN (2022). Artemisia absinthium est inscrite dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle médicinal et est classée comme PSN selon l’article 1 (plante ou matière végétale) de l’annexe 1 du RPSN, et est en outre associée aux restrictions suivantes : « L’Artemisia absinthium contient de la thuyone. Pour les adultes, la limite supérieure de l’apport quotidien total de thuyone provenant des produits de santé est de 6 mg. Les demandes de licence de mise en marché pour les produits oraux doivent inclure une copie d’un certificat d’analyse ou tout autre document équivalent prouvant que la teneur en thuyone d’une dose quotidienne du produit est acceptable. Parce que la teneur en thuyone des matériaux à base de plantes peut varier, la teneur en thuyone doit être déterminée pour chaque lot de fabrication du produit ». L’extrait d’Artemisia absinthium est présent dans la BDIPSN comme substance ayant un rôle non médicinal, pour usage topique seulement, en tant qu’agent revitalisant de la peau. De telles substances figurent dans la BDPSNH (2021) comme IM ou INM dans des PSN au Canada. Les utilisations comme INM concernent un nombre limité de produits, dont des désinfectants pour les mains (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Aucune utilisation des essences d’armoise absinthe comme IM dans des MSO au Canada n’a été rapportée, mais cette substance est employée comme INM dans des analgésiques en crème, selon les données obtenues de la BDPP de Santé Canada (communication personnelle, courriels de la DMP de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation possible des essences d’armoise absinthe comme aromatisants alimentaires au Canada. Toutefois, étant donné que cette substance est utilisée comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, il est possible qu’elle soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada. Aux États-Unis, la consommation annuelle d’essences d’armoise absinthe découlant de leur utilisation dans divers produits alimentaires serait de 316,67 lb (143,6 kg; Burdock, 2010). Ces essences seraient en outre employées dans des boissons alcoolisées et non alcoolisées, des produits de boulangerie, des produits laitiers congelés, des gélatines, des poudings et des bonbons (Burdock, 2010). Elles sont aussi utilisées pour aromatiser des liqueurs telles que le vermouth et l’absinthe (Burdock, 2010).

D’après les données soumises conformément au Règlement sur les cosmétiques, les essences d’armoise absinthe sont utilisées comme ingrédient dans un nombre limité de cosmétiques, y compris des sérums et des masques pour le visage et des produits de soins capillaires (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Les essences d’armoise absinthe sont également disponibles aux consommateurs au Canada sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %).

Sous-groupe 2 (IBCH, cyclohexanol de santal, BCH et Sandela)

L’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela ne sont pas présents à l’état naturel dans l’environnement. Selon les renseignements disponibles pour l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela, ces substances sont principalement utilisées comme ingrédients parfumants. Elles ont une odeur boisée caractéristique et sont une solution de rechange synthétique au parfum de santal (Scentree [consulté en 2022]; de Groot, 2020). Selon l’IFRA (2021), l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela sont des ingrédients parfumants utilisés dans des produits disponibles aux consommateurs. En Europe, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela seraient utilisés dans des cosmétiques, pour leur parfum (CosIng, c2021).

D’après les déclarations présentées à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH ou le Sandela ne seraient pas présents dans les cosmétiques (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). Comme ces substances sont principalement utilisées comme composants dans des mélanges de parfums, leur mention dans les déclarations de cosmétiques au Canada peut ne pas être explicite, mais elles peuvent l’être dans les conditions générales rédigées pour ces mélanges utilisés dans des cosmétiques, à savoir « fragrance » et « parfum » (Canada, 2009).

D’après les données soumises dans le cadre du suivi d’une enquête menée en vertu de l’article 71, le Sandela, l’IBCH et le cyclohexanol de santal seraient présents comme ingrédients dans un nombre limité de produits, dont des bougies, des assainisseurs d’air, des nettoyants liquides, des détergents à lessive, des assouplisseurs, des nettoyants pour le corps, des revitalisants, des shampooings, des gels à raser, des parfums et des lotions pour le corps (Environnement Canada, 2013). Selon le site Web de la CPID, l’IBCH, le cyclohexanol de santal et le BCH (dont le synonyme est camphylcyclohexanol) sont des ingrédients présents dans des produits disponibles aux consommateurs comme des bougies, des assouplisseurs de tissu, des assainisseurs d’air (pour la maison et l’auto) et des détergents à lessive. Toutefois, aucune donnée sur les concentrations de ces substances dans les produits relevés n’a été trouvée (CPID, 2022). Selon des recherches effectuées dans les données publiques, l’IBCH, le cyclohexanol de santal et le Sandela sont employés comme ingrédients dans un nombre limité de cosmétiques et d’assainisseurs d’air disponibles aux consommateurs, notamment des parfums, des hydratants et des nettoyants pour le corps, et des assainisseurs d’air (SDS, 2015a; 2015b).

5. Devenir et comportement dans l’environnement

5.1 Persistance dans l’environnement

Selon les modèles utilisés dans la CRE (ECCC, 2016b), le Norlimbanol, l’extrait de Verbena officinalis, l’extrait de Ginkgo biloba, l’ambroxyde, l’extrait d’arbre à liège, le cyclohexanol de santal et le BCH devraient persister dans l’eau, les sédiments et le sol, mais ne devraient pas persister dans l’air.

Selon les modèles utilisés dans la CRE (ECCC, 2016b), les essences d’armoise absinthe devraient persister dans les sédiments et dans l’air, mais pas dans l’eau et le sol.

Selon les modèles utilisés dans la CRE (ECCC, 2016b), les huiles de cade, les essences de jonquille, les essences de myrrhe, les essences de sauge, l’IBCH et le Sandela ne devraient pas persister dans l’air, l’eau, les sédiments ou le sol.

5.2 Potentiel de bioaccumulation

Compte tenu de sa valeur log K_oe élevée et de son facteur de bioconcentration également élevé (ECCC, 2016b), les huiles de cade devraient s’accumuler de manière significative dans les organismes.

Bien que les valeurs log K_oe du Norlimbanol, de l’ambroxyde, des essences de myrrhe, de l’IBCH, du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela soient élevées, ces substances devraient avoir un facteur de bioconcentration faible ou modéré (1 157,4, 2 115,9, 1 149,5, 577,2, 2 046,4, 1 688,5 et 416,9 L/kg, respectivement). Par conséquent, ces substances ne devraient pas s’accumuler de manière significative dans les organismes (ECCC, 2016b).

Compte tenu de leurs faibles valeurs log K_oe et de leurs faibles facteurs de bioconcentration (ECCC, 2016b), les essences de jonquille, l’extrait d’arbre à liège, les essences d’armoise absinthe et les essences de sauge ne devraient pas s’accumuler de manière significative dans les organismes. Selon une approche fondée sur le jugement d’experts, les extraits de Verbena officinalis et de Ginkgo biloba ne devraient pas s’accumuler de manière significative dans les organismes.

6. Potentiel de causer des effets nocifs pour l’environnement

6.1 Caractérisation des risques pour l’environnement

Les risques pour l’environnement associés aux substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ont été caractérisés selon l’approche de CRE (ECCC, 2016a). La CRE est une méthode fondée sur les risques qui tient compte de plusieurs paramètres liés au danger et à l’exposition et qui pondère plusieurs éléments de preuve pour classer les risques. La combinaison de divers éléments de preuve permet de classer les risques associés à une substance selon son potentiel de toxicité et son potentiel d’exposition dans différents milieux. De la sorte, on réduit l’incertitude globale liée à la caractérisation des risques, contrairement à une approche reposant sur un seul paramètre mesuré dans un seul milieu (par exemple, concentration létale médiane [CL₅₀]). Puisque les extraits de Verbena officinalis et de Ginkgo biloba sont des substances UVCB et qu’on ne peut les représenter convenablement par une seule structure chimique, on a classé les risques au moyen d’une approche manuelle fondée sur le jugement. L’approche, décrite en détail dans le document d’ECCC de 2016 (a), est résumée ci-dessous.

Les données sur les propriétés physico-chimiques, le devenir (demi-vies chimiques dans divers milieux et biotes, coefficients de partage et bioconcentration dans les poissons), l’écotoxicité aiguë chez le poisson et les volumes de produits chimiques importés et fabriqués au Canada proviennent de la littérature scientifique, des bases de données empiriques accessibles (par exemple, la boîte à outils QSAR de l’OCDE, 2014) et des réponses données aux enquêtes menées en vertu de l’article 71 de la LCPE. Elles peuvent aussi avoir été produites à l’aide de modèles QSAR (relations quantitatives structure-activité) ou de modèles de devenir du bilan massique et de bioaccumulation. Ces données ont alimenté d’autres modèles de bilan massique ou permis d’établir les profils de risques et d’exposition des substances.

Les profils de danger reposent principalement sur des paramètres tels que le mode d’action toxique, la réactivité chimique, les seuils de toxicité interne dans le réseau trophique, la biodisponibilité et l’activité chimique et biologique. Les profils d’exposition sont également fondés sur de nombreux paramètres, dont les taux d’émission potentielle, la persistance globale et le potentiel de transport à grande distance. On a comparé les profils de danger et d’exposition aux critères de décision afin de classer les potentiels de danger et d’exposition de chaque substance organique selon 3 niveaux : faible, modéré, élevé. L’application d’autres règles (par exemple, cohérence du classement et marge d’exposition) permet de préciser les classements préliminaires de danger et d’exposition. Toutefois, dans le cas de l’extrait de Verbena officinalis et de l’extrait de Ginkgo biloba, les profils de danger et d’exposition n’ont pu être pleinement caractérisés, en raison de l’absence d’une structure représentative permettant d’estimer les propriétés nécessaires et du manque de données empiriques sur ces propriétés. Par conséquent, on a classé manuellement le danger et l’exposition en examinant les constituants des UVCB, en analysant les renseignements fournis en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE, en prenant des décisions fondées sur les données disponibles pour des substances similaires, et/ou en appliquant le jugement d’experts.

Une matrice de risques a permis d’attribuer à chaque substance un risque faible, modéré ou élevé en fonction du classement de son profil de danger et d’exposition. On a vérifié le classement des risques établi au moyen de la CRE selon une approche en 2 étapes. En premier lieu, il s’agissait de réduire le classement des risques de moyen ou élevé à faible pour les substances affichant un faible taux d’émission estimé dans l’eau après le traitement des eaux usées, ce qui représente un faible potentiel d’exposition. La deuxième étape consistait à revoir le classement du potentiel de risque faible selon des scénarios de risque relativement prudents à l’échelle locale (c’est à dire dans la zone située à proximité immédiate d’une source ponctuelle de rejet), ces scénarios étant conçus pour protéger l’environnement afin de déterminer si le classement du risque devrait être rehaussé.

La méthode de CRE est une approche pondérée visant à réduire au minimum le potentiel de surclassement ou de sous-classement du danger et de l’exposition, et du risque subséquent. Une description plus détaillée des approches équilibrées de traitement des incertitudes est présentée dans le document d’ECCC de 2016 (a). Les paragraphes suivants décrivent 2 des domaines d’incertitude les plus importants. Des valeurs erronées de toxicité aiguë, qu’elles soient empiriques ou modélisées, pourraient entraîner une modification du classement du danger, surtout dans le cas des paramètres liés à des valeurs de résidus dans les tissus (et qui dépendent du mode d’action toxique), dont un grand nombre sont des valeurs issues de modèles QSAR (OCDE, boîte à outils QSAR, 2014). Toutefois, les conséquences de ce type d’erreur sont atténuées par le fait qu’une surestimation de la létalité médiane donnera une valeur prudente (protectrice) de résidus dans les tissus qui sert à l’analyse des résidus corporels critiques. L’erreur due à une sous-estimation de la toxicité aiguë sera atténuée par le recours à d’autres paramètres de danger comme le profil structural du mode d’action, la réactivité et/ou l’affinité de liaison à l’œstrogène. Comme la classification de l’exposition et du risque est très sensible au taux d’émission et aux quantités utilisées, les modifications ou les erreurs dans les quantités de composés chimiques pourraient se traduire par un classement différent de l’exposition. Les classements obtenus au moyen de la CRE représentent donc l’exposition et le risque au Canada, compte tenu de l’estimation des quantités actuellement utilisées, mais pourraient ne pas rendre compte des tendances futures.

Il faut également noter que dans cette évaluation, le potentiel de chaque substance de causer des effets nocifs sur l’environnement a été pris en compte. Si un organisme est exposé simultanément à plusieurs substances, cette exposition pourrait entraîner des effets cumulatifs sur cet organisme, et peut-être même présenter un risque plus élevé. Le potentiel d’effets cumulatifs et la façon dont ceux-ci se manifestent dans l’environnement n’ont pas été davantage étudiés en raison du faible classement de ces substances sur le plan du risque écologique (selon l’approche de CRE), compte tenu de l’exposition de l’environnement et des dangers pour l’environnement.

Les données et les considérations critiques utilisées pour élaborer les profils propres à chaque substance du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes ainsi que le classement du danger, de l’exposition et des risques, sont présentées dans le document d’ECCC de 2016 (b).

Le Tableau 6-1 présente une récapitulation du classement du danger et de l’exposition de chaque substance du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes.

Tableau 6-1. Résultats de la CRE pour les substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes
Substance	Classement du danger selon la CRE	Classement de l’exposition selon la CRE	Classification du risque selon la CRE
Huiles de cade	élevé	faible	faible
Essences de jonquille	faible	faible	faible
Norlimbanol	faible	faible	faible
Extrait de Verbena officinalis	élevé	faible	faible
Extrait de Ginkgo biloba	élevé	faible	faible
Ambroxyde	faible	faible	faible
Essences de myrrhe	faible	faible	faible
Extrait d’arbre à liège	faible	faible	faible
Essences de sauge	faible	faible	faible
Essences d’armoise absinthe	faible	faible	faible
Isobornyl cyclohexanol (IBCH)	faible	faible	faible
Cyclohexanol de santal	faible	faible	faible
Bornyl cyclohexanol (BCH)	faible	faible	faible
Sandela	faible	faible	faible

Étant donné le classement « faible » pour le danger et « faible » pour l’exposition, selon les données évaluées dans la CRE, les substances suivantes présentent un faible potentiel de risque pour l’environnement : l’ambroxyde, les essences de myrrhe, les essences de jonquille, le Norlimbanol, l’extrait d’arbre à liège, les essences d’armoise absinthe, les essences de sauge, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela. Il est peu probable que ces substances soient préoccupantes pour l’environnement au Canada.

D’après les données évaluées dans la CRE, les huiles de cade et les extraits de Verbena officinalis et de Ginkgo biloba présentent un faible potentiel d’exposition. Les huiles de cade présentent un potentiel élevé de danger en raison de son potentiel élevé de causer des effets nocifs sur les réseaux trophiques aquatiques, compte tenu de son potentiel de bioaccumulation élevé. Les extraits de Verbena officinalis et de Ginkgo biloba présentent un potentiel élevé de danger pour l’environnement, d’après une classification prudente réalisée manuellement en raison des incertitudes obtenues dans les résultats du modèle pour ces substances. Ces 3 substances présentent un potentiel modéré de risque pour l’environnement. Toutefois, le classement des risques a été ramené à la valeur « faible » à la suite de la réduction du classement des risques d’après les quantités actuellement utilisées (voir la section 7.1.1 du document sur l’approche de la CRE [ECCC, 2016a]). Les effets possibles et leur manifestation dans l’environnement n’ont pas été examinés en profondeur, compte tenu de la faible exposition à ces substances. D’après les profils d’emploi actuels, il est peu probable que ces substances suscitent des préoccupations pour l’environnement au Canada.

7. Potentiel de causer des effets nocifs pour la santé humaine

7.1 Huiles de cade

7.1.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux et aliments

Aucune concentration mesurée des huiles de cade dans les milieux environnementaux n’a été trouvée au Canada ou ailleurs. La substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2013). Compte tenu des faibles quantités de la substance déclarées au Canada, l’exposition aux huiles de cade due à leur présence dans les milieux environnementaux devrait être minime.

Selon l’Handbook of Flavor Ingredients de Fenaroli, la quantité estimée d’huiles de cade consommées par habitant et utilisées comme aromatisants alimentaires était de 0,00014 mg/kg p.c./j, dans la population américaine, d’après les volumes de production annuels déclarés par l’industrie alimentaire (NAS, 1989; mentionné dans Burdock, 2010). En l’absence de données sur l’utilisation réelle des huiles de cade comme aromatisants alimentaires dans des aliments vendus au Canada, l’ingestion estimée par habitant aux États-Unis (Burdock, 2010) est jugée acceptable comme estimation de l’ingestion possible des huiles de cade au Canada par le régime alimentaire, pour la population générale, c’est à dire les personnes de 1 an et plus (communication personnelle, courriel de la DA de SC au BERSE de SC, mai 2022; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

Les huiles de cade seraient présentes comme ingrédients dans un nombre limité de cosmétiques et de MSO au Canada. Afin d’évaluer l’exposition possible de la population générale aux huiles de cade découlant de leur utilisation dans ces produits, des scénarios d’exposition sentinelles représentatifs ont été retenus. Ces scénarios décrivent l’exposition maximale à ces substances découlant de l’utilisation de ces produits, compte tenu de la fréquence d’utilisation et de la concentration des huiles de cade. D’autres produits qui contiendraient cette substance devraient être associés à un potentiel d’exposition inférieur à ce que prévoient ces scénarios sentinelles. L’utilisation de parfums (applicateur à bille) à 30 % d’huiles de cade et l’application d’hydratants pour le visage à 1 % d’huiles de cade ont été sélectionnées comme scénarios sentinelles pour les cosmétiques.

Les huiles de cade sont également disponibles aux consommateurs au Canada sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %). Ces huiles peuvent être utilisées dans des applications à faire soi-même telles que dans la fabrication d’huiles de massage ou d’hydratants pour le corps, ou être ajoutées dans un bain, un brumisateur facial ou un diffuseur aromatique. Le Tableau 7‑1 indique l’exposition estimée aux huiles de cade utilisées comme huiles essentielles et ajoutées dans des préparations à usage topique sur la peau abrasée ou lésée (Tisserand Institute [site consulté en 2021]; doTERRA, 2022a; Base Formula [site consulté en 2021]).

Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c’est à dire des crésols) utilisés pour caractériser le risque qui pourrait être posé par ces substances. Pour ce qui est des scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur de 0,14 fondé sur la limite supérieure du pourcentage des crésols dans les huiles de cade, valeur trouvée dans la littérature scientifique. En outre, on a utilisé les données sur une substance similaire, le chlorocrésol, dont l’absorption cutanée potentielle des crésols a été caractérisée par ECCC et SC (2021a). Selon l’évaluation du chlorocrésol dans ces études réalisées chez des cobayes, 0,2 à 1,6 % des doses appliquées demeurait sur le site exposé (test épicutané) sous forme de chlorocrésol libre, et 75 % du chlorocrésol en suspension aqueuse pénétrait dans la peau (Andersen et coll., 1985). Un facteur d’absorption cutanée de 75 % a également été utilisé dans une évaluation des risques du chlorocrésol effectuée conformément au règlement n° 528/2012 de l’Union européenne, valeur tirée des lignes directrices de l’EFSA (2012). Le chlorocrésol et les crésols ont une structure, une masse moléculaire, une solubilité dans l’eau, un log K_oe et une pression de vapeur très similaires. Compte tenu de ces renseignements et des incertitudes liées à l’utilisation des données sur le chlorocrésol pour évaluer les crésols, on a utilisé une valeur d’absorption cutanée de 80 % pour estimer l’exposition cutanée. Toutefois, on estime que l’absorption cutanée peut atteindre 100 % lorsque les produits sont appliqués sur une peau abrasée ou lésée.

Les expositions estimatives aux huiles de cade découlant de leur utilisation dans des cosmétiques et comme huiles essentielles dans des applications à faire soi-même sont présentées dans le Tableau 7‑1 et le Tableau 7‑2. Dans chaque scénario, l’exposition a été estimée pour divers groupes d’âge pertinents, et seules les valeurs les plus élevées sont présentées. Les paramètres utilisés pour estimer les scénarios d’exposition présentés figurent à l’annexe A. Étant donné le nombre de produits contenant des huiles de cade offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation de plusieurs types de produits (par exemple, cosmétiques et PSN) contenant ces substances le même jour (c’est-à-dire une exposition cumulative).

Tableau 7-1. Expositions estimatives par voie cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation de cosmétiques contenant des huiles de cade
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition^a,b
Parfum (applicateur à bille)	Cutanée et inhalation	30	Cutanée (mg/kg p.c./j) : 0,63 (2 à 3 ans) Inhalation (MPT sur 24 h^c, mg/m³) : 0,03 (19 ans et +)
Hydratant pour le visage	Cutanée et inhalation	1	Cutanée ^a (mg/kg p.c./j) : 0,05 (19 ans et +) Inhalation (MPT sur 24 h^c, mg/m³) : 0,003 (19 ans et +)

^a Les expositions estimatives ont été adaptées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c'est-à-dire des crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,14 pour les crésols.
^b Pour l’exposition cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 80 %, fondée sur les données d’absorption cutanée pour le chlorocrésol (ECCC, SC, 2021a).
^c MPT sur 24 h = moyenne pondérée dans le temps sur 24 heures. Cette valeur décrit la concentration moyenne dans l’air sur 24 heures le jour de l’utilisation du produit.

Tableau 7-2. Expositions estimatives par les voies orale et cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation des huiles de cade dans des applications à faire soi-même pour consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition^a,b
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique	Cutanée et inhalation	100^c	Cutanée, utilisateur^d (mg/kg p.c./j) : 0,27 (9 à 13 ans) Inhalation, utilisateur et non-utilisateur (MPT sur 24 h^e, mg/m³) : 0,38 (0 à 19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, utilisateur	Cutanée et inhalation	100^f	Cutanée, utilisateur (mg/kg p.c./j) : 0,58 (4 à 8 ans) Inhalation, utilisateur (MPT sur 24 h^e, mg/m³) : 0,23 (4 à 19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, non-utilisateur	Inhalation	100^f	Inhalation, non-utilisateur (MPT sur 24 h^c, mg/m³) : 0,05 (0 à 19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans le bain	Cutanée et inhalation	100^f	Cutanée (mg/kg p.c./j) : 0,001 (9 à 13 ans) Inhalation (MPT sur 24 h^e, mg/m³) : 0,07 (4 à 19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans des huiles de massage	Cutanée et inhalation	3 (après dilution)^g,h	Cutanée (mg/kg p.c./j) : 0,96 (0 à 5 mois) Inhalation (MPT sur 24 h^e, mg/m³) : 0,009 (19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans des hydratants pour le corps	Cutanée et inhalation	3 (après dilution)^h	Cutanée (mg/kg p.c./j) : 1,07 (0 à 5 mois) Inhalation (MPT sur 24 h^e, mg/m³) : 0,03 (19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans des préparations à usage topique pour la peau abrasée ou lésée	Cutanéeⁱ	1 (après dilution)^j	Cutanée (mg/kg p.c./j) 0,51 (0 à 5 mois)

^a Les expositions estimatives ont été adaptées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (des crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur de 0,14 pour les crésols.
^b Pour l’exposition par voie cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 80 %, fondée sur les données d’absorption cutanée pour le chlorocrésol (ECCC, SC, 2021a).
^c On suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés au dispositif (~ 18 gouttes d’huiles de cade).
^dL’exposition par voie cutanée découlant de cette utilisation devrait être fortuite lors du remplissage d’un diffuseur aromatique et on estime qu’elle s’applique uniquement aux utilisateurs (par exemple, les personnes de 9 à 13 ans, de 14 à 18 ans, et de 19 ans et plus).
^e MPT sur 24 h = moyenne pondérée dans le temps (sur 24 h). Cette valeur décrit la concentration moyenne dans l’air, sur 24 heures, le jour de l’utilisation du produit.
^fOn suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont appliquées. Les quantités de produit correspondantes sont indiquées à l’annexe A.
^g Les huiles essentielles employées dans des huiles de massage sont généralement diluées au préalable (Bremmer et coll., 2006).
^h Tisserand Institute [site consulté en 2021].
ⁱ Dans ce scénario, on suppose que la quantité appliquée est entièrement absorbée par voie cutanée lorsqu’elle est appliquée sur une peau abrasée ou lésée.
^j Base Formula [site consulté en 2021].

Les doses journalières moyennes pour la durée de la vie (DJMDV) ont également été calculées dans les scénarios décrits ci‑dessus et ont été ajustées pour tenir compte de la teneur maximale en crésol des huiles de cade, selon les données trouvées dans la littérature scientifique (jusqu’à 14 %). Le Tableau 7‑3 présente les DJMDV pour les huiles de cade. Les paramètres utilisés pour estimer ces DJMDV sont présentés à l’annexe A.

Tableau 7-3. DJMDV estimatives découlant de l’utilisation des huiles de cade dans des cosmétiques et des applications à faire soi-même destinées aux consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	DJMDV^a,b (mg/kg p.c./j)
Parfum (applicateur à bille)	Cutanée et inhalation	30	0,24
Hydratant pour le visage	Cutanée et inhalation	1	0,04
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique^a, utilisateur	Cutanée et inhalation	100	0,24
Utilisation comme huiles essentielles au moyen d’un brumisateur facial^c, utilisateur	Cutanée et inhalation	100	0,26
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain	Cutanée et inhalation	100	0,004
Utilisation comme huiles essentielles dans des huiles de massage	Cutanée et inhalation	3 (après dilution)	0,02
Utilisation comme huiles essentielles dans des hydratants pour le corps	Cutanée et inhalation	3 (après dilution)	0,48
Utilisation comme huiles essentielles dans une préparation topique sur la peau abrasée ou lésée	Par voie cutanée^d	1 (après dilution)	0,08

^a Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c'est-à-dire des crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,14 pour les crésols.
^b Pour l’exposition cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 80 %, établie d’après les données d’absorption cutanée pour le chlorocrésol (ECCC, SC 2021a).
^c Les DJMDV estimatives pour l’exposition des non-utilisateurs n’ont pas été calculées.
^d Dans ce scénario, on présume que la quantité appliquée est entièrement absorbée par voie cutanée lorsqu’elle est appliquée sur une peau abrasée ou lésée.

7.1.2 Sélection d’analogues

Comme il y avait peu de données sur les effets des huiles de cade et de leurs principaux composants sur la santé, on a eu recours à une approche de lecture croisée en faisant appel à des données d’analogues pour évaluer ces effets. Les huiles de cade (n^o CAS 8013-10-3) étant des substances UVCB, on a sélectionné des analogues présentant une structure ou une fonction semblable à celles des principaux composants des huiles de cade, à savoir le cadinène, le τ-muurolol, le widdrol et l’épicubénol, et pour lesquels on dispose de données empiriques pertinentes.

La structure chimique et la masse moléculaire des principaux composants des huiles de cade et de leurs analogues sont présentées dans le Tableau 7‑4. Le Tableau B-1 de l’annexe B présente de plus amples renseignements sur les propriétés physico-chimiques des principaux composants des huiles de cade et de leurs analogues.

Tableau 7-4. Identité du cadinène, du τ-muurolol, du widdrol et de l’épicubénol, et leurs analogues
N^o CAS	Nom sur la LIS ou autre nom (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire	Masse moléculaire (g/mol)
29350-73-0 (cible)	[1S-(1α,4α,4aα,6α,8aβ)]-Décahydro-4-isopropyl-1,6-diméthylnaphtalène, dérivé didéhydrique (cadinène)	C₁₂H₂₄	204,35
19912-62-0 (cible)	τ-Muurolol	C₁₅H₂₆O	222,37
6892-80-4 (cible)	Widdrol	C₁₅H₂₆O	222,37
19912-67-5 (cible)	Épicubénol	C₁₅H₂₆O	222,37
98-55-5	p-Menth-1-én-8-ol (alpha-terpinéol)	C₁₀H₁₈O	154,25

7.1.3 Évaluation des effets sur la santé

Huiles de cade (n^o CAS 8013-10-3)

Le dossier REACH (Regisdtration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) sur les huiles de cade ne renferme que quelques données sur sa toxicité (ECHA 2021e). Le Groupe d’experts du CIR a procédé à une évaluation de l’innocuité d’une série d’extraits de Juniper oxycedrus, y compris le goudron de genévrier (c'est-à-dire des huiles de cade), et a conclu que les données disponibles étaient insuffisantes pour garantir l’innocuité des huiles de cade utilisées dans des cosmétiques (CIR 2001). La Commission européenne est arrivée à une conclusion similaire (SCCNFP 2003).

Comme aucune étude de qualité sur la toxicité des huiles de cade n’a été trouvée dans la littérature scientifique publiée, on a utilisé les données sur les principaux composants pour caractériser les effets des huiles de cade sur la santé.

Génotoxicité et cancérogénicité

La génotoxicité des huiles de cade a été examinée dans un essai de mutation génique inverse comprenant 3 expériences, dans lesquelles les souches TA 1535, TA 1537, TA 98, TA 100 et TA 102 de Salmonella typhimurium ont été exposées aux huiles de cade (leur composition et leur degré de pureté n’étaient pas indiqués) en présence et en l’absence d’activation métabolique (fraction S9 du foie à 10 %). Lors de ces expériences, le produit à l’essai a été jugé non mutagène (essai avec ou sans activation métabolique) (ECHA 2021e).

Selon un examen réalisé par le CIR (2001), les huiles de cade (degré de pureté non indiqué) auraient été jugées génotoxiques dans un certain nombre d’études in vitro (par exemple, tests de recombinaison et de mutation inverse) à l’aide de souches de Bacillus subtilis, de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli. De plus, dans des expériences in vivo et in vitro avec l’application d’huiles de cade sur la peau d’humains et de souris, on a constaté la formation d’adduits à l’ADN à une concentration supérieure à celle que le goudron de houille, qui contient des cancérogènes connus tels que le benzo[a]pyrène, avait causé (CIR 2001).

La pommade au goudron de houille a produit de très faibles taux d’adduits (< 0,03 fmol/µg ADN) dans les poumons de souris, tandis que le goudron de genévrier a produit des taux plus élevés d’adduits (0,7 fmol/µg ADN) qui ont persisté dans les tissus (CIR 2001; SCCNFP 2003).

Une recherche effectuée dans la littérature scientifique n’a pas permis de trouver d’étude sur la cancérogénicité des huiles de cade (goudron de genévrier).

Cadinène (n^o CAS 29350-73-0), τ-muurolol (n^o CAS 19912-62-0), widdrol (n^o CAS 6892-80-4) et épicubénol (n^o CAS 19912-67-5)

Aucune étude toxicologique appropriée sur le cadinène, le τ-muurolol, le widdrol et l’épicubénol n’a été trouvée. Compte tenu de leur structure et de leurs propriétés physico-chimiques similaires, ces substances ont été traitées comme un seul groupe aux fins de la lecture croisée. L’alpha-terpinéol s’est avéré être l’analogue le plus proche, car il y avait des études toxicologiques de qualité suffisante pour combler les lacunes dans les données.

Les effets de l’alpha-terpinéol sur la santé ont été caractérisés dans l’ébauche d’évaluation des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des sesquiterpènes monocycliques et bicycliques, réalisée dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2021b). La dose minimale entraînant un effet critique relevée pour l’alpha-terpinéol était la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 250 mg/kg p.c./j, établie d’après une anomalie de la fertilité chez les mâles due à un nombre réduit ou à l’absence totale de spermatozoïdes en présence de cellules spermatogènes dégénérées dans les épididymes et à une atrophie ou dégénérescence des tubules séminifères dans les testicules à 750 mg/kg p.c./j, d’après une étude combinée de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction et le développement (Ligne directrice 422 de l’OCDE) chez des rats Sprague-Dawley (ECCC, SC 2021b). L’alpha-terpinéol ne s’est pas avéré mutagène dans des essais sur bactéries, n’a pas causé de mutations géniques dans les cellules de mammifères et ne s’est pas révélé cancérogène chez les souris A/He (ECCC, SC 2021b).

Thujopsène (n^o CAS 470-40-6) et α-cédrène (n^o CAS 469-61-4)

Aucune donnée toxicologique appropriée sur le thujopsène ou l’α-cédrène n’a été trouvée. Toutefois, l’huile de genévrier de Virginie est un mélange qui contient principalement du thujopsène et de l’α-cédrène (jusqu’à 35 et 45 %, respectivement), et on a utilisé les données sur la toxicité de l’huile de genévrier de Virginie pour évaluer les effets du thujopsène et de l’α-cédrène sur la santé.

Il existe un dossier REACH pour l’huile de genévrier de Virginie (ECHA 2021f). Un résumé des principales études est présenté ci‑dessous.

Étude de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude de toxicité à doses répétées, combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement, des groupes de rats Wistar Crl:WL (Han) ont été exposés par le régime alimentaire à de l’huile de genévrier de Virginie (10/sexe/dose) à des concentrations de 750, 1 500 et 5 000 ppm (les doses réelles étaient de 62, 120 et 381 mg/kg p.c./j chez les mâles, et de 104, 207 et 560 mg/kg p.c./j chez les femelles). Dans l’étude principale, les mâles ont été exposés pendant 28 jours, tandis que les femelles l’ont été pendant 49 à 62 jours. Les animaux du groupe de récupération (5/sexe/dose) ont été exposés pendant 28 jours (mâles) et 49 jours (femelles). On n’a constaté aucune mortalité ni aucun changement lié à l’exposition ou changement qui soit pertinent sur le plan toxicologique en ce qui concerne l’apparence clinique, les observations fonctionnelles ou les paramètres hématologiques. Un ralentissement de la prise de poids corporel, liée à la dose, a été observé chez les mâles exposés aux doses moyenne et maximale et chez les femelles exposées à la dose maximale. Une réduction de la consommation alimentaire de 15 % (avant la période d’accouplement) et de 25 à 30 % (pendant la gestation et la lactation) a été observée chez les femelles du groupe ayant reçu la dose maximale. On a observé une augmentation, liée à l’exposition, du poids du foie (poids absolu et poids relatif au poids corporel) et une diminution du poids du thymus (poids absolu et poids relatif au poids corporel) chez les femelles exposées à la dose maximale, bien qu’ils soient revenus à la normale à la fin de la période de récupération. La concentration de la T4 sérique chez les rats mâles et femelles de la génération F0 a diminué en fonction de la dose, et ce, à toutes les doses. Cependant, on n’a observé aucun effet sur la morphologie de la thyroïde ni aucun changement statistiquement significatif dans les concentrations de la thyréostimuline (TSH). Une hypertrophie hépatocellulaire a été observée chez les rats femelles aux doses moyenne et élevée, ainsi qu’une augmentation des taux de phosphatase alcaline (PA) (chez les animaux des 2 sexes), d’alanine aminotransférase (ALT), de cholestérol et de bilirubine (chez les femelles). Une accumulation de gouttelettes hyalines dans les reins a été constatée à toutes les doses chez les mâles exposés. Toutefois, les auteurs n’ont pas jugé que cet effet était nocif, car il était propre aux mâles et n’a pas entraîné de dégénérescence ni d’inflammation. Aucune toxicité pour la reproduction n’a été observée jusqu’à la dose maximale d’essai (DME). En ce qui concerne le développement des petits, la prise de poids corporel chez les petits mâles et femelles du groupe ayant reçu la dose élevée a ralenti de 16 % et de 18 %, respectivement, au jour postnatal (JPN) 13. Une dose minimale entraînant un effet nocif observé (DMENO) a été établie pour la reproduction à 750 ppm (62 mg/kg p.c./j pour les femelles) d’après une diminution de la concentration de T4 sérique chez les rats mâles et femelles à toutes les doses. La DSENO pour la reproduction était supérieure à 5 000 ppm (381 mg/kg p.c./j chez les mâles et à 560 mg/kg p.c./j chez les femelles). La DSENO pour le développement était de 1 500 ppm (207 mg/kg p.c./j chez les femelles), établie d’après un ralentissement de la prise de poids corporel chez les petits à la dose supérieure suivante de 5 000 ppm (560 mg/kg p.c./j chez les femelles) (ECHA 2021f).

Dans une étude de toxicité par voie cutanée à doses répétées, réalisée par le National Toxicology Program des États‑Unis (NTP 2016), des groupes de rats F344 et de souris B6C3F1/N (10/sexe/dose) ont été exposés par voie topique à de l’huile de genévrier de Virginie dans de l’éthanol aqueux à 95 % à raison de 6,25 %, 12,5 %, 25 %, 50 % ou 100 % pendant 14 semaines (5 jours/semaine). Cette fourchette correspondait à des doses de 31, 62, 125, 250 ou 500 mg/kg p.c./j pour les rats et de 125, 250, 500, 1 000 ou 2 000 mg/kg p.c./j pour les souris.

Dans l’expérience avec les rats, ceux-ci ont tous survécu jusqu’à la fin de l’étude, à l’exception de 2 mâles du groupe ayant reçu 500 mg/kg p.c./j. On a observé une diminution du poids corporel moyen et un ralentissement de la prise de poids corporel chez les mâles et les femelles exposés à 250 et 500 mg/kg p.c./j d’huile de genévrier de Virginie (de 8 à 13 % par rapport aux témoins). De plus, on a observé divers effets : une irritation et un épaississement cutané, des lésions non néoplasiques et une ulcération de la peau au site d’application chez les mâles et les femelles de tous les groupes de doses; une augmentation significative du poids relatif du foie (mâles, à la dose de 250 et 500 mg/kg p.c./j, femelles, à la dose de 500 mg/kg p.c./j [poids relatif et absolu]), du poids relatif des reins (mâles, à la dose de 250 et 500 mg/kg p.c./j, femelles, à la dose de 125 mg/kg p.c./j et plus) et du poids absolu des reins (mâles, à la dose de 500 mg/kg p.c./j); une diminution significative du poids relatif du thymus (femelles, à la dose de 500 mg/kg p.c./j) et du poids absolu du thymus (mâles, à 125 et 500 mg/kg p.c./j, femelles, à la dose de 500 mg/kg p.c./j). Enfin, on a observé une augmentation significative de la fréquence de la dégénérescence des tubules rénaux et de l’accumulation de gouttelettes hyalines chez les mâles à la dose de 125 mg/kg p.c./j et dans les groupes ayant reçu des doses plus élevées (NTP 2016).

En raison de la gravité des lésions cutanées (par exemple hyperplasie légère ou modérée de l’épiderme, hyperkératose, ulcères, fibrose) sur le site d’application dans l’expérience avec les souris, toutes les souris mâles et femelles du groupe ayant reçu 2 000 mg/kg p.c./j, un mâle et une femelle du groupe ayant reçu 1 000 mg/kg p.c./j et un mâle du groupe ayant reçu 250 mg/kg p.c./j ont été euthanasiés au cours des semaines 10, 11 et 12, respectivement. Une diminution significative du poids corporel moyen final a été observée chez les mâles des groupes exposés à 500 et 1 000 mg/kg p.c./j, et chez les femelles exposées à 250 mg/kg p.c./j ou à des doses plus élevées (supérieure à 10 % par rapport aux témoins). De plus, la prise de poids corporel moyenne a significativement ralenti chez les mâles et les femelles exposés à 250 mg/kg p.c./j ou plus. La plupart des souris exposées ont présenté des effets au site d’application : irritation, épaississement, fibrose, inflammation chronique active et ulcération de la peau. Le poids absolu du foie a augmenté de manière significative chez les mâles et les femelles à la dose de 1 000 mg/kg p.c./j, tandis que le poids relatif du foie a augmenté de manière significative chez les mâles et les femelles à la dose de 125 mg/kg p.c./j ou plus. Le poids absolu des reins a augmenté chez les femelles à la dose de 1 000 mg/kg p.c./j, tandis que le poids relatif des reins a augmenté chez les mâles à la dose de 1 000 mg/kg p.c./j et chez les femelles à la dose de 250 mg/kg p.c./j ou plus. Le poids absolu du thymus a diminué de manière significative chez les mâles (à 500 mg/kg p.c./j ou plus) et les femelles (à 250 mg/kg p.c./j ou plus). Dans le thymus, la fréquence de l’atrophie a augmenté de manière significative à 500 mg/kg p.c./j ou plus chez les mâles. La fréquence des néphropathies a augmenté de manière significative chez les mâles exposés à 2 000 mg/kg p.c./j par rapport aux témoins non exposés (NTP 2016).

Pour ce qui est des effets cutanés locaux, on a établi une DMENO de 6,25 %, équivalant à 31 mg/kg p.c./j chez les rats femelles et à 125 mg/kg p.c./j chez les souris femelles et mâles, d’après la fréquence accrue des lésions cutanées à toutes les doses. La fréquence accrue des lésions cutanées n’ayant été observée que chez les animaux exposés par voie cutanée, on estime qu’il s’agit d’effets locaux. Les auteurs ont conclu que les changements constatés dans le poids du foie, des reins et du thymus étaient des effets secondaires aux lésions cutanées au site d’application chez les rats et les souris.

Pour ce qui est des effets systémiques, une DSENO de 12,5 %, équivalant à 62 mg/kg p.c./j chez le rat, et une DSENO de 6,25 %, équivalant à 125 mg/kg p.c./j chez la souris, ont été établies d’après la diminution du poids du thymus et du poids corporel chez le rat et la souris à des doses plus élevées.

Génotoxicité et cancérogénicité

L’huile de genévrier de Virginie ne s’est pas avérée mutagène dans l’essai de mutation inverse sur bactéries à l’aide des souches TA98, TA 100 et TA102 de S. typhimurium, avec ou sans activation métabolique jusqu’à 333 µg/gélose. Les résultats des tests du micronoyau in vivo chez la souris étaient équivoques. Aucune augmentation significative des érythrocytes micronucléés n’a été observée chez les mâles après 3 mois d’exposition cutanée (jusqu’à une concentration de 50 %). Toutefois, chez les femelles, on a observé une légère augmentation de la fréquence d’apparition des érythrocytes micronucléés aux doses moyenne et maximale (25 et 50 %). Selon les auteurs, l’application cutanée de l’huile de bois de cèdre ne cause pas de toxicité pour la moelle osseuse (NTP 2016).

Crésols (o-, m-, p-crésol)

Les crésols (y compris les o-, p- et m-crésols, ainsi que leurs mélanges) ont déjà été évalués par ECCC et SC (2016a). La recherche effectuée dans la littérature scientifique pour la période s’échelonnant de 2015 à 2021 n’a révélé aucune étude sur la caractérisation des effets sur la santé qui aurait différé de l’évaluation faite par ECCC et SC (2016a).

Dans le document d’ECCC et SC (2016a), une concentration minimale entraînant un effet nocif observé (CMENO) de 9 mg/m³ a été établie comme dose entraînant un effet critique pour ce qui est de l’exposition de la population générale par inhalation, d’après une étude de toxicité subchronique par inhalation chez le rat avec exposition à l’o-crésol dans laquelle on a constaté une irritation et des changements morphologiques des voies respiratoires, des signes de toxicité hépatique, une leucocytose et une diminution du ratio myéloïde-érythroïde dans la moelle osseuse.

Pour ce qui est de l’exposition par voie orale, le point de départ (PD) le plus prudent était une DSENO de 30 mg/kg p.c./j, établie d’après l’apparition de tremblements à la suite de stimulus de contact chez des ratons nouveau-nés exposés par gavage à 100 mg/kg p.c./j de m-crésol entre les JPN 4 et 21 (ECCC, SC 2016a). D’autres effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple convulsions, respiration rapide et laborieuse, hypoactivité, tremblements, salivation excessive, coma) ont été observés chez des rongeurs adultes exposés plus longtemps (c'est-à-dire 13 semaines) à 50 mg/kg p.c./j ou plus d’o-, m- ou p-crésols (ECCC, SC 2016a).

Des études de cancérogénicité chez la souris et le rat ont été trouvées. Dans ces études, les animaux ont été exposés à un mélange d’isomères de crésol par le régime alimentaire à des doses maximales de 720 mg/kg p.c./j (rats) ou de 1 040 mg/kg p.c./j (souris) pendant 105 semaines, et on a observé une fréquence accrue de papillomes épidermoïdes dans le préestomac des souris femelles. S’appuyant sur ces études, SC a analysé, dans son évaluation, la dose repère et l’a établie (BMDL₁₀) à 376 mg/kg p.c./j (ECCC, SC 2016a).

Des essais séparés ont montré que chacun des 3 isomères (o-, p- et m-) s’est révélé négatif dans les tests de mutagénicité réalisés avec S. typhimurium et des cellules de lymphome de souris. Les résultats d’autres tests de génotoxicité in vitro et in vivo étaient mitigés. Vu le caractère équivoque des résultats obtenus dans les essais in vitro et le peu d’études de génotoxicité in vivo, SC n’a pu définir clairement le potentiel génotoxique des isomères du crésol (ECCC, SC 2016a).

Gaïacol (n^o CAS 90-05-1)

Dans une étude de toxicité subaiguë, des rats Fischer 344 mâles (5/dose) ont reçu, par le régime alimentaire, du gaïacol à une dose de 2 % (1 500 mg/kg p.c./j) pendant 28 jours. Les auteurs de l’étude ont établi une DMENO de 1 500 mg/kg p.c./j en raison de l’augmentation du poids relatif du foie et des reins et d’une augmentation de l’épaisseur de l’estomac glandulaire et de l’œsophage (ECHA 2021 g).

Dans une étude limitée de cancérogénicité, 16 rats Fischer 344 mâles ont été exposés par voie orale (régime alimentaire) à 1,5 % de gaïacol (1 000 mg/kg p.c./j) pendant 51 semaines. Une hyperplasie du préestomac a été observée chez 94 % des rats ayant reçu la substance à l’essai. Toutefois, aucun papillome ou carcinome n’a été détecté. On a observé des lésions du préestomac, caractérisées par une croissance à la baisse des cellules basales. Les auteurs ont établi la DMENO par les effets non cancérogènes causés à 1 000 mg/kg p.c./j d’après les lésions et l’hyperplasie du préestomac (Hirose et coll.,1989).

Dans un test in vivo du micronoyau sur érythrocytes de mammifères, on a administré par voie orale du gaïacol mélangé à de l’huile de maïs à raison de 125, 250 et 500 mg/kg à des souris NMRI. Le nombre d’érythrocytes polychromatiques (EPC) n’a pas diminué de manière substantielle par rapport aux témoins ayant reçu la dose maximale d’essai. Les auteurs ont conclu qu’il n’y avait pas eu d’augmentation biologiquement pertinente de la fréquence des micronoyaux détectés, quelle que soit la dose utilisée. Ainsi, le gaïacol a été jugé non mutagène (ECHA 2021 g).

Dans un essai de mutation inverse sur bactéries, des souches de Salmonella typhimurium ont été exposées au gaïacol à des doses allant de 0 à 5 000 µg/gélose en présence et en l’absence d’activation métabolique. La substance à l’essai ne s’est pas avérée génotoxique jusqu’à la concentration cytotoxique de 5 000 µg/gélose (ECHA 2021 g).

Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)

Les huiles de cade contiendraient des HAP.

Afin d’orienter les formulateurs, l’IFRA élabore des normes sous forme de recommandations en ce qui concerne l’utilisation des ingrédients (IFRA Standards 2013). Dans le cadre de ses normes, l’IFRA recommande d’interdire l’utilisation des huiles de cade brutes et d’autoriser seulement l’utilisation des huiles de cade rectifiées contenant une limite maximale de 1 ppb d'HAP. Les concentrations rapportées par Tisserand et Young (2014) sont supérieures à la limite recommandée par l’IFRA.

7.1.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Dans la littérature scientifique publiée, on trouve un nombre très limité d’études de toxicité réalisées avec les huiles de cade. Par conséquent, la caractérisation des effets des huiles de cade sur la santé s’est appuyée sur les données disponibles sur ses principaux composants ou leurs analogues pertinents.

Une DSENO de 30 mg/kg p.c./j, établie dans une étude de toxicité de 18 jours réalisée avec le m-crésol, a été considérée comme étant le critère d’effet pour la santé le plus approprié pour la caractérisation des risques découlant de l’exposition aux huiles de cade par voies orale et cutanée. Cette DSENO était fondée sur des signes cliniques de stimulation du SNC après l’administration des doses, notamment une salivation, une respiration rapide, une hypoactivité et des tremblements observés chez des rongeurs nouveau‑nés et adultes à la dose suivante de 50 mg/kg p.c./j (ou plus). Bien qu’il existe des études de toxicité par voie cutanée, elles n’ont pas évalué le fonctionnement neurologique et n’ont donc pas été prises en compte pour la caractérisation des risques.

En ce qui concerne la caractérisation des risques découlant de l’exposition aux huiles de cade par inhalation, on a estimé qu’une CMENO de 9 mg/m³ constituait le critère d’effet le plus approprié, établi d’après une irritation et des changements morphologiques dans les voies respiratoires, des signes de toxicité hépatique, une leucocytose et une diminution du ratio myéloïde-érythroïde dans la moelle osseuse. Ces effets ont été observés chez le rat dans une étude de toxicité subchronique par inhalation, réalisée avec l’o‑crésol.

Le Tableau 7‑5 et le Tableau 7‑6 présentent les valeurs pertinentes d’exposition estimée, les concentrations d’effet critique et les marges d’exposition (ME) résultantes pour la caractérisation des risques découlant de l’exposition aux huiles de cade présentes dans des aliments, des cosmétiques et d’autres produits disponibles aux consommateurs.

Tableau 7-5. Expositions estimatives par voies cutanée et orale aux huiles de cade dans des aliments, des cosmétiques et des applications à faire soi-même pour consommateurs, et ME résultantes
Scénario^a	Exposition^b,c (mg/kg p.c./j)	ME^d
Parfum (applicateur à bille) (2 à 3 ans)	0,63	48
Hydratant pour le visage (19 ans et +)	0,05	600
Utilisation comme huiles essentielles au moyen d’un diffuseur aromatique, utilisateur (9 à 13 ans)	0,27	111
Utilisation comme huiles essentielles au moyen d’un brumisateur facial, utilisateur (4 à 8 ans)	0,58	52
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain (9 à 13 ans)	0,001	30 000
Utilisation comme huiles essentielles dans des huiles de massage (0 à 5 mois)	0,96	31
Utilisation comme huiles essentielles dans des hydratants pour le corps (0 à 5 mois)	1,07	28
Utilisation comme huiles essentielles dans des préparations à usage topique pour la peau abrasée ou lésée (0 à 5 mois)	0,51	59
Agent aromatisant (1 an et +)	0,00002	> 100 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge pertinent le plus exposé de chaque scénario.
^b Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c'est-à-dire les crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,14 pour les crésols.
^c Pour l’exposition cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 80 %, d’après les données d’absorption cutanée pour le chlorocrésol (ECCC, SC 2021a).
^d Les ME présentées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 30 mg/kg p.c./j, établie d’après des signes cliniques de stimulation du SNC chez des rongeurs juvéniles et adultes exposés par voie orale au m-crésol pendant 18 à 90 jours.
^eDans ce scénario, on suppose que la quantité appliquée est entièrement absorbée par voie cutanée lorsqu’elle est appliquée sur une peau abrasée ou lésée.

En ce qui concerne l’exposition cutanée aux huiles de cade, une comparaison entre les concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, découlant des utilisations dans des parfums (applicateur à bille) ainsi que dans des produits faits soi-même pour consommateurs (employés dans des brumisateurs faciaux), des huiles de massage, des hydratants pour le corps et des préparations à usage topique sur la peau abrasée ou lésée, a donné des ME comprises entre 28 et 59, qui sont inférieures à 100, et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME. Étant donné le nombre de produits contenant des huiles de cade offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

Les ME découlant des utilisations de la substance dans des hydratants pour le visage et des huiles essentielles dans des diffuseurs aromatiques et des produits pour le bain étaient comprises entre 111 et 30 000, et sont jugées suffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé servant à caractériser le risque.

Une comparaison entre les concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, associées à l’utilisation des huiles de cade comme aromatisants alimentaires a donné une ME qui est jugée suffisante pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque.

Tableau 7-6. Expositions estimatives par inhalation aux huiles de cade dans des cosmétiques et des applications à faire soi-même pour consommateurs, et ME résultantes
Scénario	Estimation ajustée de l’exposition (mg/m³)^a,b	ME^c
Parfum (applicateur à bille) (19 ans et +)	0,03	300
Hydratant pour le visage (19 ans et +)	0,003	3 000
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique, utilisateur et non-utilisateur (0 à 19 ans et +)	0,38	24
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, utilisateur (4 à 19 ans et +)	0,23	39
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, non-utilisateur (0 à 19 ans et +)	0,05	180
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain (4 à 19 ans et +)	0,07	129
Utilisation comme huiles essentielles dans des huiles de massage (19 ans et +)	0,009	1 000
Utilisation comme huiles essentielles dans des hydratants pour le corps (14 ans et +)	0,03	300

Abréviations : ME = marge d’exposition; CMENO = concentration minimale entraînant un effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge pertinent le plus exposé dans chaque scénario.
^b Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c'est-à-dire des crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,14 pour les crésols.
^c Les ME présentées ont été calculées selon la CMENO de 9 mg/m³, sélectionnée d’après une irritation et des changements morphologiques dans les voies respiratoires des rats exposés à l’o‑crésol par inhalation du corps entier pendant 90 jours.

Une comparaison entre les concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, dues à l’exposition par inhalation aux huiles de cade utilisées dans des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux et des produits pour le bain a donné des ME comprises entre 24 et 180, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que la variabilité interspécifique et intraspécifique, ainsi que le recours à une CMENO pour établir le risque, ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME. L’exposition par inhalation découlant de l’utilisation des huiles de cade dans divers produits (hydratants pour le corps, huiles de massage, parfums [applicateur à bille] et hydratants pour le visage) a donné des ME de 300 à 3 000, qui sont jugées suffisantes.

Une BMDL₁₀ de 376 mg/kg p.c./j, établie dans le rapport d’évaluation préalable pour les crésols (ECCC, SC 2016a), d’après des effets néoplasiques dans le préestomac de souris femelles exposées par voie orale à un mélange de crésols pendant 2 ans, a été définie comme critère d’effet le plus approprié pour caractériser le risque, dû à l’exposition aux huiles de cade pendant toute la durée de vie. Les DJMDV et les ME résultantes sont présentées dans le Tableau 7‑7.

Tableau 7-7. Estimations des DJMDV et des concentrations entraînant un effet cancérogène critique pour les huiles de cade dans des produits pour consommateurs et des applications à faire soi-même, et ME résultantes
Scénario	DJMDV (mg/kg p.c./j)^a	ME^b
Parfum (applicateur à bille)	0,24	1 567
Hydratant pour le visage	0,04	9 400
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique	0,24	1 566
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial	0,26	1 446
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain	0,004	94 000
Utilisation comme huiles essentielles dans des huiles de massage	0,02	18 800
Utilisation comme huiles essentielles dans des hydratants pour le corps	0,48	783
Utilisation comme huiles essentielles dans des préparations à usage topique pour traiter la peau abrasée	0,08	4 700
Ingestion d’aliments découlant de l’utilisation d’huiles de cade comme aromatisants alimentaires	0,00002	> 100 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; BMDL = dose repère.
^a Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage des principaux composants des huiles de cade (c'est-à-dire des crésols) utilisés pour caractériser le risque. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,14 pour les crésols.
^b Les ME présentées ont été calculées d’après la BMDL₁₀ de 376 mg/kg p.c./j, sélectionnée lors de l’évaluation préalable des crésols (ECCC, SC 2016a), d’après des effets néoplasiques dans le préestomac de souris femelles exposées par voie orale à un mélange de crésols pendant 2 ans.

En ce qui concerne les effets néoplasiques, les ME établies d'après les concentrations entraînant un effet critique et de l’estimation de l’exposition pendant toute la durée de vie à des huiles de cade, découlant de leur utilisation dans des parfums (applicateur à bille) et des hydratants pour le visage, ainsi que dans des huiles essentielles employées dans des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux, des hydratants pour le corps et des préparations à usage topique pour traiter la peau abrasée ou lésée, sont comprises entre 783 et 9 400, ce qui est inférieur à 10 000, (afin de tenir compte des incertitudes relatives à l’extrapolation inter-espèces et intra-espèce, ainsi qu’au point de départ et au caractère exhaustif de la base de données), et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Étant donné le nombre de produits contenant des huiles de cade offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.Les ME pour les huiles de cade utilisées dans des produits pour le bain, les huiles de massage et comme aromatisants alimentaires sont jugées suffisantes.

7.1.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le tableau 7-8 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-8. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques associés aux huiles de cade
Principale source d’incertitudes	Incidence
La concentration des principaux composants des huiles de cade dépend des conditions d’extraction des huiles et de leur origine, ainsi que de l’espèce végétale et de ses conditions de croissance (température, sol et géographie). La composition précise des huiles de cade présentes dans des produits disponibles aux consommateurs est donc inconnue, ce qui accroît l’incertitude de l’évaluation.	+/-
On a utilisé les données provenant d’une substance chimique présentant une structure similaire, le chlorocrésol, pour déterminer l’absorption cutanée potentielle des crésols, qui sont les principaux composants des huiles de cade utilisés pour caractériser le risque.	+/-
Il n’y avait aucune étude de toxicité chronique, de toxicité pour la reproduction et le développement ou de cancérogénicité pour les huiles de cade.	+/-
Il n’existe pas d’étude animale appropriée ayant examiné la toxicité à doses répétées des huiles de cade par l’une ou l’autre des voies d’exposition pertinentes (c’est-à-dire les voies cutanée et orale, et par inhalation).Les données sur les dangers associés aux principaux composants (crésols, cadinène, thujopsène, τ-muurolol, alpha-cédrène, widdrol et épicubénol) ont été utilisées pour l’évaluation des effets sur la santé, le cas échéant.	+/-
La plupart des critères d’effet sur la santé proviennent de données sur des analogues, en raison du manque de données appropriées pour alimenter les bases de données sur les dangers.	+/-
On a utilisé les crésols pour établir les PD pour l’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, dans une plage de concentrations de 2 % à 14 % dans les huiles de cade.La valeur maximale d’inclusion de 14 % (concentration limite supérieure trouvée dans la littérature scientifique) a été utilisée pour estimer les expositions appropriées.	+
L’huile de genévrier de Virginie, un analogue du thujopsène et du cédrène, a été utilisée pour établir le PD par voie cutanée.	+/-
La présence et la concentration des HAP dans les extraits d’huiles de cade n’ont pu être établies.	+/-
La caractérisation des risques n’a pas pris en compte le potentiel d’effets additifs, synergiques ou antagonistes possibles des composants des UVCB.	+/-
L’utilisation possible de plus d’un produit par une même personne au cours d’une seule journée (c’est-à-dire une exposition cumulative) n’a pas été prise en compte. L’exposition de certaines personnes pourrait ainsi être sous-estimée.	-

+ = incertitude quant à la possibilité de surestimer l’exposition ou le risque; – = incertitude quant à la possibilité de sous‑estimer le risque associé à l’exposition; +/ – = possibilité inconnue de surestimer ou de sous-estimer le risque.

7.2 Essences de jonquille

7.2.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux

Aucune donnée sur les concentrations mesurées des essences de jonquille dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs n’a été trouvée. La substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition aux essences de jonquille dans les milieux environnementaux devrait être minime.

Produits disponibles aux consommateurs

L’utilisation des essences de jonquille comme additif alimentaire est interdite, et on n’a pas relevé leur présence comme ingrédients dans les matériaux d’emballage ou les additifs indirects ni comme ingrédients dans des PSN, des MSO, des cosmétiques ou des pesticides au Canada. Il a été déterminé que la substance pourrait être présente à une faible concentration (c'est-à-dire moins de 0,00001 %) dans un détergent à vaisselle. Les essences de jonquille sont disponibles aux consommateurs au Canada sous forme d’huiles essentielles pures (c'est-à-dire en concentrations de 100 %). Les essences peuvent être employées dans des applications à faire soi-même, telles que dans des huiles de massage ou des hydratants pour le corps, ou elles peuvent être ajoutées à des produits pour le bain, à des brumisateurs faciaux ou à des diffuseurs aromatiques (Tisserand Institute [site consulté en 2021]; doTERRA 2022a). Le Tableau 7‑9 présente les expositions estimatives aux essences de jonquille lorsqu’elles sont utilisées comme huiles essentielles dans ces applications.

Les expositions estimatives ont été ajustées de 19 % (Hanks 2002) pour tenir compte de la limite supérieure en pourcentage du principal composant associé à des effets non néoplasiques, à savoir le benzoate de benzyle, présent dans la substance (voir la section 7.2.3 pour de plus amples renseignements sur les effets des principaux composants des essences de jonquille sur la santé). L’absorption cutanée du benzoate de benzyle appliqué sur la peau a été déterminée dans une étude in vivo chez des singes rhésus. L’absorption moyenne du benzoate de benzyle dans l’acétone, un excipient, était de 57 % dans des conditions non occlusives. Les auteurs ont noté que l’absorption du benzoate de benzyle augmentait à environ 70 % lorsqu’il était utilisé dans un excipient de lotion hydratante (Bronaugh et coll. 1990). L’absorption s’est produite principalement au cours des 24 premières heures suivant l’application topique et permettrait de prévoir la capacité du benzoate de benzyle à être absorbé lorsqu’il est appliqué sur la peau humaine (Bronaugh et coll. 1990). D’après les données de cette étude, une valeur d’absorption de 70 % a été utilisée pour estimer l’exposition potentielle par voie cutanée au benzoate de benzyle présent dans les essences de jonquille, afin de caractériser le risque de causer des effets non néoplasiques.

Tableau 7-9. Expositions estimatives par voie cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation des essences de jonquille dans des applications à faire soi-même pour consommateurs
Scénario	Voie	Concentration (%)	Exposition^a,b, mg/kg p.c./j (groupe d’âge)
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique	Cutanée et inhalation	100^c	Cutanée, utilisateur^d : 0,32 (9 à 13 ans) Inhalation^e, utilisateur et non‑utilisateur : 0,37 (1 an)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, utilisateur	Cutanée et inhalation^c	100^f	0,85 (4 à 8 ans)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, non-utilisateur	Inhalation^c	100^f	0,04 (1 an)
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain	Cutanée et inhalation^c	100^f	0,05 (9 à 13 ans)
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps	Cutanée et inhalation^c	3^g	1,27 (0 à 5 mois)
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage	Cutanée et inhalation^c	3^g	1,15 (0 à 5 mois)
Détergent pour la vaisselle	Cutanée	< 0,00001	7,40E-06

^a Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage du principal composant des essences de jonquille utilisé pour caractériser le risque de causer des effets non néoplasiques, en l’occurrence le benzoate de benzyle. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, un facteur d’ajustement de 0,19 est utilisé pour le benzoate de benzyle (Hanks 2002).
^bPour l’exposition par voie cutanée, on utilise une valeur d’absorption de 57 %, d’après les données sur l’absorption cutanée du benzoate de benzyle (Bronaugh et coll. 1990).
^c On suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés à l’appareil (~ 18 gouttes d’essences de jonquille).
^d L’exposition par voie cutanée découlant de cette utilisation devrait être indirecte pendant le remplissage d’un diffuseur aromatique et a été jugée applicable aux utilisateurs seulement (par exemple les personnes de 9 à 13 ans, de 14 à 18 ans et de 19 ans et +).
^e Les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de Santé Canada (2021). Des détails supplémentaires sont présentés à l’annexe A.
^f On suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont utilisées. Des détails sur la quantité de produit correspondante sont présentés à l’annexe A.
^g Les huiles essentielles employées dans les huiles de massage et les hydratants pour le corps sont habituellement diluées avant d’être utilisées (Bremmer et coll. 2006, Tisserand Institute [site consulté en 2021]).

Le Tableau 7‑10 présente les valeurs DJMDV estimées dues à une exposition aux essences de jonquille. Ces valeurs ont été ajustées de 20 % (Hanks 2002) pour tenir compte de la limite supérieure en pourcentage du principal composant associé aux effets néoplasiques, en l’occurrence le trans-méthylisoeugénol, présent dans la substance (voir la section 5.2.6 pour de plus amples renseignements sur les effets des principaux composants des essences de jonquille sur la santé). En l’absence de données chimiques portant expressément sur l’absorption cutanée du trans‑méthylisoeugénol, on a utilisé les données de l’isomère méthyleugénol. Ces substances ont la même masse moléculaire, et leur pression de vapeur, leur solubilité dans l’eau et leur valeur log K_oe sont très similaires (EC, SC 2010). Dans l’évaluation du méthyleugénol réalisée par SC et Environnement Canada, on a utilisé une valeur d’absorption cutanée de 40 % pour les produits appliqués sur la peau (Commission européenne 2000, mentionné dans EC, SC 2010). D’après les données du méthyleugénol, on a utilisé une valeur d’absorption cutanée de 50 % pour le trans‑méthylisoeugénol afin d’estimer l’exposition potentielle par voie cutanée à ce composant présent dans les essences de jonquille, pour caractériser le risque de cause des effets néoplasiques. Les paramètres utilisés pour estimer l’exposition sont présentés en détail à l’annexe A.

Tableau 7-10. DJMDV estimatives découlant de l’utilisation des essences de jonquille dans des applications à faire soi-même destinées aux consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	DJMDV^a,b (mg/kg p.c./j)
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique^c	Cutanée et inhalation	100	0,27
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial^c	Cutanée et inhalation	100	0,26
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain	Cutanée et inhalation	100	0,01
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps	Cutanée et inhalation	3	0,44
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage	Cutanée et inhalation	3	0,02
Utilisation dans des produits de nettoyage	Cutanée	< 0,00001	4,21E-06

Abréviation : DJMDV = dose journalière moyenne pour la durée de la vie.
^a Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage du principal composant des essences de jonquille utilisé pour caractériser le risque de causer des effets néoplasiques, en l’occurrence le trans‑méthylisoeugénol. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,20 pour le benzoate de benzyle (Hanks 2002).
^bPour l’exposition par voie cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 50 %, d’après les données d’absorption cutanée du méthyleugénol (EC, SC 2010).
^c La DJMDV pour l’exposition des non-utilisateurs n’a pas été calculée.

7.2.2 Sélection d’analogues

Pour évaluer les effets des essences de jonquille sur la santé, on s’est appuyé sur la lecture croisée, c’est‑à‑dire en utilisant les données de substances analogues. Les essences de jonquille étant une substance UVCB, on a retenu 2 analogues qui présentaient des similarités, sur le plan de la structure ou des fonctions, avec 2 composants majeurs (c'est-à-dire le trans-bêta-ocimène et le trans‑méthylisoeugénol) et pour lesquels il y avait des données empiriques pertinentes utilisables pour extrapoler ces données à des critères d’effets toxicologiques pour lesquels il y avait peu de données empiriques.

Tableau 7-11. Identité de l’analogue utilisé pour l’évaluation des effets du trans bêta-ocimène sur la santé
N^o CAS	Nom sur la LIS (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire	Masse moléculaire (g/mol)
123-35-3	7-Méthyl-3‑méthylènocta -1,6‑diène (myrcène)	C₁₀H₁₆	136,24

Tableau 7-12. Identité des analogues utilisés pour l’évaluation des effets du trans méthylisoeugénol sur la santéTableau 7 12. Identité des analogues utilisés pour l’évaluation des effets du trans méthylisoeugénol sur la santé
N^o CAS	Nom sur la LIS (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire	Masse moléculaire (g/mol)
93-16-3	4-Prop-1‑énylvératrole (méthylisoeugénol)	C₁₁H₁₄O₂	178,23
93-15-2	4-Allylvératrole (méthyleugénol)	C₁₁H₁₄O₂	178,23

7.2.3 Évaluation des effets sur la santé

On n’a trouvé aucune évaluation internationale ni étude toxicologique pertinente pour évaluer les essences de jonquille. On a donc utilisé les données des principaux composants pour évaluer les effets des essences de jonquille sur la santé. Dans la littérature scientifique, les principaux composants des essences de jonquille (c'est-à-dire ceux dont la concentration est généralement supérieure à 10 %) sont le benzoate de méthyle (23 à 46 %), l’acide alpha-linolénique (19 %), le linalol (18 %), l’alpha-terpinéol (0,1 à 23 %), le benzoate de benzyle (1 à 19 %), le trans-bêta-ocimène (26 à 35 %) et le trans-méthylisoeugénol (20 %).

Benzoate de méthyle

Le benzoate de méthyle a été évalué lors de l’évaluation préalable du Groupe des benzoates dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2019). Il avait alors été conclu que le benzoate de méthyle présentait un faible potentiel de danger et que le risque pour la santé humaine était faible. Une recherche a été réalisée dans la littérature scientifique un an avant l’évaluation préalable du Groupe des benzoates (c'est-à-dire en 2018). Aucune étude sur les effets sur la santé qui aurait pu avoir une incidence sur l’évaluation des effets sur la santé n’a été trouvée.

Acide alpha-linolénique

L’acide alpha-linolénique a été évalué lors de l’évaluation préalable du Groupe des acides gras et dérivés réalisée dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2020b). On avait alors jugé que l’acide alpha-linolénique ne présentait pas d’effets généralisés préoccupants pour la santé et que le risque pour la santé humaine était faible. Une recherche a été réalisée dans la littérature scientifique un an avant l’évaluation préalable du Groupe des acides gras et dérivés (c'est-à-dire en 2019). Aucune étude sur les effets sur la santé qui aurait pu avoir une incidence sur l’évaluation des effets sur la santé n’a été trouvée.

Linalol

Les effets du linalol sur la santé ont été caractérisés dans l’ébauche d’évaluation préalable des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des monoterpènes acycliques, monocycliques et bicycliques, dans le cadre du PGPC. Aucun effet préoccupant sur la santé n’avait été relevé et sa toxicité globale a été jugée faible (ECCC, SC 2020b).

Alpha-terpinéol

Les effets de l’acide alpha-terpinéol sur la santé ont été caractérisés dans l’ébauche d’évaluation préalable des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des sesquiterpènes monocycliques et bicycliques, dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2021b). La concentration minimale entraînant un effet critique pour l’alpha-terpinéol était une DSENO de 250 mg/kg p.c./j, d’après une anomalie de la fertilité chez les mâles établie par le nombre réduit ou l’absence totale de spermatozoïdes en présence de cellules spermatogènes dégénérées dans les épididymes et par une atrophie et/ou une dégénérescence des tubules séminifères dans les testicules à 750 mg/kg p.c./j, d’après une étude combinée de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction et le développement (Ligne directrice 422 de l’OCDE) réalisée chez le rat (ECCC, SC 2021b). L’alpha-terpinéol ne s’est pas avéré mutagène dans des tests sur bactéries, n’a pas causé de mutations géniques dans les cellules de mammifères et ne s’est pas révélé cancérogène chez la souris A/He (ECCC, SC 2021b).

Benzoate de benzyle

Les effets du benzoate de benzyle sur la santé ont également été caractérisés dans l’ébauche d’évaluation des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des phénylpropanoïdes et des aldéhydes, dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2024). Dans une étude de toxicité pour le développement, des rats femelles Wistar gravides (5/dose) ont reçu par gavage 0, 25 ou 100 mg/kg p.c./j de benzoate de benzyle entre les jours de gestation (JG) 0 et 20 (Koçkaya et Kιlιç 2014). L’étude a établi une DMENO de 25 mg/kg p.c./j d’après l’augmentation, liée à la dose, des résorptions, de l’œdème dans le cerveau des mères et des variations squelettiques chez les fœtus.

Dans une autre étude de toxicité pour le développement, des rats femelles Wistar gravides (21/dose) ont reçu 0, 0,4 % ou 1 % de benzoate de benzyle (équivalant à 0, 26 ou 646 mg/kg p.c./j, selon les auteurs), par leur régime alimentaire, entre le JG 1 et le JPN 20 (Morita et coll. 1981, mentionné dans ECHA 2022a). Les auteurs ont sélectionné une DMENO de 26 mg/kg p.c./j, établie d’après la diminution du poids corporel des petits (aucun autre détail n’a été fourni) aux 2 doses en l’absence de toxicité maternelle, et d’après une augmentation de la fréquence des malformations fœtales en l’absence de toxicité maternelle à 646 mg/kg p.c./j.

Dans une étude de toxicité subchronique par voie orale, des rats Sprague-Dawley mâles (n = 8/groupe) ont reçu par gavage du benzoate de benzyle (pureté de 99 %) à des doses de 0, 25 ou 100 mg/kg p.c./j pendant 90 jours (Süloğlu et coll. 2022). Les auteurs ont consigné pendant toute l’étude les signes cliniques, le poids corporel des animaux et leur consommation d’aliments et d’eau. Ils ont également réalisé divers examens (hématologiques, biochimiques, morphologiques et histopathologiques) de divers organes : foie, rein, thymus, queue des épididymes, prostate, testicules. Aucun changement lié à l’exposition n’a été constaté pour ce qui est du poids corporel, des signes cliniques, de la consommation d’aliments et d’eau, de l’hématologie ou des paramètres biochimiques. Cependant, des changements histopathologiques significatifs ont été observés dans le foie, les reins (c'est-à-dire congestion, dégénérescence tubulaire, infiltration de cellules mononucléées, lyse des tissus), le thymus (c'est-à-dire augmentation des corps d’Hassall, lipides, dégénérescence, congestion, fibrose et diminution des lymphocytes), et les tissus du système reproducteur (c'est-à-dire vacuolisation et sécrétion irrégulière dans la prostate, augmentation des tissus conjonctifs dans l’épididyme et présence de cellules dans la lumière) chez les animaux exposés. Aucun changement n’a été constaté dans le nombre, la production et la morphologie des spermatozoïdes. Une DMENO de 25 mg/kg p.c./j établie d’après les changements histopathologiques observés a été prise en compte pour cette étude.

Le benzoate de benzyle ne s’est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité sur bactéries (Florin 1980, mentionné dans Api et coll. 2020). Il n’y avait aucune étude ayant porté sur les effets cancérogènes potentiels à la suite de l’exposition au benzoate de benzyle.

Trans-bêta-ocimène

L’ensemble de données concernant les effets du trans-bêta-ocimène sur la santé ayant été jugé limité, une approche de lecture croisée a été employée. Le bêta-myrcène a été retenu comme analogue approprié du trans-bêta-ocimène, parce que ces substances sont similaires sur le plan structural et fonctionnel, et qu’il y avait pour le bêta-myrcène des données empiriques pertinentes pour la caractérisation des dangers.

Les effets du bêta-myrcène sur la santé ont été caractérisés dans l’ébauche d’évaluation préalable des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des monoterpènes acycliques, monocycliques et bicycliques dans le cadre du PGPC (ECCC, SC 2020b). La dose minimale entraînant un effet, trouvée dans la base de données pour des effets non néoplasiques sur la santé, était de 115 mg/kg p.c./j, établie d’après les effets constatés sur le foie et le développement (par exemple diminution du poids des petits) à la dose suivante de 250 mg/kg p.c./j (ECCC, SC 2020b). Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé le bêta-myrcène comme substance pouvant être cancérogène pour les humains dans le Groupe 2B (IARC 2014). L’Office of Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA) a ajouté le bêta-myrcène à la liste des produits chimiques établis par l’État de la Californie comme substances pouvant causer le cancer, aux fins de la Proposition 65 (OEHHA 2018). L’EFSA a estimé que le bêta-myrcène ne pose pas de problème d’innocuité lorsqu’il est utilisé comme substance aromatique aux concentrations ingérées estimées.

Dans une étude de 2 ans réalisée dans le cadre du NTP, des rats F344/N (50/sexe/dose) ont reçu par gavage 0, 250, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j de bêta-myrcène (NTP 2010). Une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes et des carcinomes dans les tubules rénaux a été observée chez les rats mâles. Selon les auteurs, on avait obtenu, dans les conditions de cette étude, des données probantes claires de l’activité cancérogène du bêta-myrcène chez les rats mâles et des données probantes équivoques chez les femelles (NTP 2010). Les mêmes auteurs ont réalisé une autre étude de 2 ans dans laquelle des souris B6C3F1 ont reçu par gavage 0, 250, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j de bêta-myrcène, 5 jours par semaine (NTP 2010). La fréquence des adénomes hépatocellulaires, des carcinomes et des hépatoblastomes était significativement plus élevée que chez les témoins. Les auteurs ont conclu qu’il existait des données probantes claires de l’activité cancérogène du bêta-myrcène chez les souris mâles et des données probantes équivoques chez les femelles (NTP 2010).

La FDA des États‑Unis a analysé les données des études du NTP (2010) et conclu que, dans les conditions d’essai de ces études, le myrcène causait des tumeurs dans les tubules rénaux des rats F344 et des tumeurs hépatocellulaires chez les souris B6C3F1 (US FDA 2018a). La FDA a établi une BMDL₁₀ de 90 mg/kg p.c./j d’après le critère d’effet dénotant la plus grande sensibilité, soit l’apparition combinée d’adénomes et de carcinomes dans les tubules rénaux, à l’aide du logiciel BMDS (Benchmark Dose Software, version inconnue). Cette valeur étant basée sur une exposition de 5 jours par semaine, elle a été ajustée pour donner une exposition sur 7 jours. La BMDL₁₀résultante était de 64 mg/kg p.c./j (US FDA 2018b).

Aucune donnée probante de génotoxicité n’a été trouvée dans les études de génotoxicité in vitro, y compris dans les tests de mutagénicité sur bactéries, le test d’aberration chromosomique et le test sur cellules de lymphome de souris. Le bêta‑myrcène n’est pas considéré comme génotoxique (ECCC, SC 2020b).

Trans-méthylisoeugénol

Le trans-méthylisoeugénol est l’un des 2 isomères du méthylisoeugénol, l’autre étant le cis-méthylisoeugénol. Comme on n’a trouvé aucune évaluation ni étude pertinente sur les effets sur la santé, réalisée au Canada ou ailleurs, pour le trans-méthylisoeugénol seul, on a pris en considération les données sur les effets sur la santé associés au méthylisoeugénol (présent naturellement sous la forme d’un mélange d’isomères cis- et trans-).

Dans une étude réalisée par Purchase et coll. (1992), des rats Sprague-Dawley (n = 16/sexe/groupe) ont reçu, par le régime alimentaire, 0, 30, 100 ou 300 mg/kg p.c./j de méthylisoeugénol (contenant 11,7 % d’isomère cis- et 86,8 % d’isomère trans-) pendant 28 à 31 jours. À la dose maximale, soit 300 mg/kg p.c./j, on a observé une augmentation significative des taux de lymphocytes, de globules blancs et de réticulocytes et du volume globulaire moyen. On a également observé des effets sur le foie (c'est-à-dire une augmentation significative du poids du foie et des taux d’ALT ainsi qu'une nécrose multifocale), les reins (c'est-à-dire une néphrite interstitielle) et la glande de Harder (c'est-à-dire une inflammation avec dégénérescence du tissu acineux). Dans cette étude, une DSENO de 100 mg/kg p.c./j a été retenue d’après les changements dans les paramètres hématologiques et biochimiques, et des changements histopathologiques dans le foie, les reins et la glande de Harder à la dose suivante de 300 mg/kg p.c./j.

Dans une étude de toxicité subchronique, des rats F344/DuCrj (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage du méthylisoeugénol à des doses de 8, 40 et 200 mg/kg p.c./j pendant 13 semaines (Akagi et coll., 2019). Chez les mâles ayant reçu 200 mg/kg p.c./j, on a observé un ralentissement de la prise de poids corporel et une diminution du taux de triglycérides. À la même dose, on a observé chez les animaux une hypertrophie des hépatocytes, ainsi qu’une augmentation du poids absolu ou relatif du foie. Compte tenu de ces résultats, les auteurs ont établi une DSENO de 40 mg/kg p.c./j d’après les changements histologiques et fonctionnels dans le foie des animaux à la dose d’essai supérieure suivante, soit 200 mg/kg p.c./j.

Dans une étude de toxicité pour la reproduction et le développement réalisée selon la ligne directrice 421 de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) pour les essais de produits chimiques, des rats Crl:CD (SD) ont reçu, par le régime alimentaire, du méthylisoeugénol à des concentrations de 1 500, 4 500 ou 15 000 ppm, équivalant à 94, 272 ou 769 mg/kg p.c./j pour les mâles et à 103, 289 ou 826 mg/kg p.c./j pour les femelles, respectivement (anonyme 2015, mentionné dans ECHA, 2022b). Pendant la lactation, les doses moyennes atteintes étaient plus élevées, soit 207, 601 ou 1 793 mg/kg p.c./j, respectivement. Les mâles ont été exposés pendant au moins 4 semaines consécutives, dont 2 semaines avant la période d’accouplement. Les femelles ont été exposées pendant 2 semaines avant la période d’accouplement, et pendant toute la période d’accouplement et toute la gestation, et jusqu’au 7^e jour de lactation. À la dose maximale d’essai, la consommation alimentaire était significativement inférieure à celles des témoins, et on a constaté une perte de poids corporel au cours de la première semaine de traitement, et cette perte est demeurée faible chez les femelles tout au long de la gestation et de la lactation. À la même dose, on a constaté une réduction significativement importante du nombre moyen d’implantations et de la taille des portées vivantes. En outre, le poids corporel des petits âgés de 1 jour était significativement inférieur à celui des témoins et, à la dose maximale, leur croissance entre les JPN 1 et 7 était significativement réduite. Les petits étaient froids au toucher ou avaient peu de lait dans l’estomac. Les auteurs ont établi une DSENO de 4 500 ppm (équivalant à 272 mg/kg p.c./j) d’après une diminution de la consommation alimentaire et un ralentissement de la prise de poids à la dose d’essai supérieure suivante, soit 15 000 ppm (769 mg/kg p.c./j), pour la toxicité parentale (anonyme 2015, mentionné dans ECHA, 2022b). En ce qui concerne les effets sur la reproduction et le développement, la même DSENO de 272 mg/kg p.c./j a été prise en considération, compte tenu d’une diminution du nombre d’implantations, de la taille des portées et du poids des petits à la dose suivante, soit 769 mg/kg p.c./j.

Aucune étude sur la toxicité chronique ou la cancérogénicité du méthylisoeugénol n’a été trouvée. Par conséquent, des données sur le méthyleugénol, dont la structure est semblable à celle du trans-méthylisoeugénol, ont été utilisées pour combler cette lacune. Le méthyleugénol a été évalué dans le cadre du PGPC en 2010 (EC, SC 2010), et également en tant que composant majeur de certaines substances dans l’ébauche d’évaluation des Terpènes et terpénoïdes – Groupe des phénylpropanoïdes et des aldéhydes (ECCC, SC 2024). L’effet critique du méthyleugénol sur la santé est la cancérogénicité, principalement d’après les évaluations fondées sur le poids de la preuve, réalisées par des organismes internationaux ou nationaux. Une recherche a été effectuée dans la littérature scientifique jusqu’à un an avant l’évaluation préalable du méthyleugénol (c'est-à-dire avant 2009). Il n’y avait aucune étude sur les effets sur la santé qui aurait pu avoir une incidence sur l’évaluation des effets sur la santé. En 2013 (c'est-à-dire après la publication de l’évaluation préalable du méthyleugénol), le CIRC a publié une évaluation du méthyleugénol et a conclu qu’il s’agit d’une substance cancérogène du Groupe 2B (peut-être cancérogène pour les humains) (IARC 2013).

Dans des études expérimentales sur des animaux, le méthyleugénol a causé des tumeurs chez 2 espèces, chez les 2 sexes et à plusieurs endroits. Dans les études standards de cancérogénicité du NTP menées sur 2 ans chez le rat et la souris, le méthyleugénol a entraîné la formation de plusieurs types de tumeurs hépatiques, ainsi que des tumeurs neuroendocrines dans l’estomac glandulaire chez les mâles et les femelles, effets liés à la dose administrée. En outre, le méthyleugénol a augmenté de manière significative la fréquence des néoplasmes rénaux, des fibroadénomes des glandes mammaires, des mésothéliomes malins, des fibromes sous-cutanés ou des fibrosarcomes chez les rats mâles, ainsi que des tumeurs hépatiques, des hépatocholangiomes ou des hépatocholangiocarcinomes, chez les rats mâles et femelles (NTP 2000).

La FDA des États‑Unis a analysé les données du NTP (2000) et a conclu que, dans les conditions d’essai de ces études, le méthyleugénol causait le cancer chez les rongeurs (US FDA 2018a). La FDA a calculé des valeurs BMDL₁₀ de 7,9 et 7,7 mg/kg p.c./j (à l’aide des logiciels BMDS et PROAST, respectivement), d’après les données combinées sur les carcinomes et les adénomes hépatiques (US FDA 2018c). Cependant, il y avait peu de détails concernant ces calculs. Il existe également plusieurs valeurs BMDL₁₀ disponibles publiées dans la littérature scientifique, basées sur la même étude de cancérogénicité de 2 ans du NTP (2000). Par exemple, on a obtenu pour le méthyleugénol des valeurs de BMDL₁₀ de 15,3 à 34 mg/kg p.c./j chez les rats mâles et de 48,8 à 73,6 mg/kg p.c./j chez les rats femelles (Van den Berg et coll. 2011). Dans une autre étude, Suparmi et coll. (2019) ont calculé une BMDL₁₀ de 22,2 mg/kg p.c./j pour les rats mâles et de 66,5 mg/kg p.c./j pour les rats femelles (Suparmi et coll. 2019). L’EFSA et l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) en France ont choisi la BMDL₁₀ de 22,2 mg/kg p.c./j pour évaluer les concentrations naturelles de méthyleugénol dans des huiles essentielles présentes dans des aliments. D’autres études ont également été prises en compte, mais elles ne respectaient pas les lignes directrices de l’EPA ou de l’EFSA en matière d’analyse de données pour le cancer (Rietjens et coll. 2008; Smith et coll. 2010). Il a été noté que d’autres tumeurs (par exemple le mésothéliome malin, considéré comme rare) ont été observées dans l’étude de cancérogénicité chez le rat (NTP 2000). Il n’a pas été possible de modéliser la dose de référence en raison d’un manque de données.

En ce qui concerne les effets critiques non cancérogènes, on a observé une augmentation significative, liée à la dose, de la fréquence des lésions non néoplasiques au foie et à l’estomac glandulaire chez les rats et les souris mâles et femelles ayant reçu du méthyleugénol dans le cadre d’études de toxicité chronique de 2 ans. La DMENO a été établie à 37 mg/kg p.c./j chez les rats et chez les souris mâles et femelles d’après les lésions non néoplasiques (hypertrophie, hyperplasie, etc.) constatées (NTP 2000).

En ce qui concerne la génotoxicité, le méthyleugénol s’est avéré génotoxique dans un certain nombre d’essais in vivo menés sur des animaux de laboratoire, et dans des essais in vitro sur des cellules de mammifères, et ses métabolites se sont révélés mutagènes dans des tests réalisés avec certaines souches de Salmonella. Un résumé des essais de génotoxicité réalisés avec le méthyleugénol est disponible dans le document d’ECCC et SC de 2010. Les études de génotoxicité menées après la publication de l’évaluation préalable du méthyleugénol (ECCC, SC 2010) ont révélé que, dans l’ensemble, les données de génotoxicité permettent de conclure que le méthyleugénol est génotoxique pour les cellules somatiques de mammifères, en conditions in vitro et in vivo. Cette conclusion est conforme à l’avis du Comité scientifique de l’alimentation humaine sur l’innocuité du méthyleugénol présent dans des aliments, selon lequel le méthyleugénol est génotoxique et cancérogène et donc « on ne peut pas supposer qu’il existe un seuil » (Commission européenne 2001, mentionné dans EC, SC 2010).

7.2.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Les ensembles de données concernant les effets des essences de jonquille sur la santé sont jugés limités. Afin d’éclairer l’évaluation des risques et de tenir compte des limites des données, on a utilisé les données disponibles sur les effets des principaux composants et de leurs analogues sur la santé. On a utilisé les composants dont les concentrations entraînent les effets les plus faibles, selon les bases de données sur les dangers, pour caractériser le risque après une exposition aux essences de jonquille.

En ce qui concerne les effets non néoplasiques, une étude de toxicité pour le développement, réalisée avec du benzoate de benzyle chez le rat (Koçkaya et Kιlιç 2011), a été jugée la plus pertinente pour la caractérisation des risques découlant de l’exposition aux essences de jonquille. Une DMENO de 25 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets sur le développement (par exemple résorptions, variations squelettiques des fœtus). Cette dose entraînant un effet critique correspond également à la dose relevée dans une étude de toxicité subchronique par voie orale de 90 jours (avec la même substance) menée chez le rat, établie d’après une toxicité générale (Suloglu et coll. 2022), et on a jugé que cette valeur était applicable aux scénarios d’exposition intermittente et journalière à court terme.

Pour ce qui est des effets cancérogènes, une BMDL₁₀ de 22,2 mg/kg p.c./j, établie d’après l’apparition de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles ayant reçu du méthyleugénol, dans une étude de 2 ans (NTP 2000), a été utilisée comme critère d’effet le plus pertinent pour la caractérisation des risques.

Les Tableau 7‑13 et Tableau 7‑14 présentent toutes les expositions estimatives pertinentes, les doses entraînant un effet critique et les ME résultantes pour la caractérisation des risques pour la santé humaine découlant de l’exposition aux essences de jonquille dans des applications à faire soi-même pour consommateurs et de leurs utilisations dans un produit de nettoyage.

Tableau 7-13. Expositions estimatives aux essences de jonquille découlant d’applications à faire soi-même pour consommateurs, concentrations entraînant un effet non néoplasique critique, et ME résultantes
Scénario	Exposition^a,b,c (mg/kg p.c./j)	ME^d
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique, utilisateur (9 à 13 ans)	0,49	51
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique, non-utilisateur (1 an)	0,37	68
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, utilisateur (4 à 8 ans)	0,85	29
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial, non-utilisateur (1 an)	0,04	624
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain (9 à 13 ans)	0,05	500
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps (0 à 5 mois)	1,27	20
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage (0 à 5 mois)	1,15	22
Utilisation dans des produits de nettoyage (19 ans et +)	7,40 × 10^-5	> 100 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; DMENO = dose minimale entraînant un effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge pertinent le plus exposé dans chaque scénario.
^b Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte de la proportion (pourcentage) du principal composant des essences de jonquille utilisée pour caractériser les risques des effets non néoplasiques de la substance, en l’occurrence le benzoate de benzyle. Dans ces scénarios, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,19 (Hanks 2002).
^c Pour ce qui est de l’exposition par voie cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 70 %, d’après les données d’absorption cutanée établies pour le benzoate de benzyle (Bronaugh et coll. 1990).
^d Les ME présentées ont été calculées d’après la DMENO sélectionnée de 25 mg/kg p.c./j, calculée d’après des effets sur le développement et la toxicité générale, selon des études de toxicité par voie orale, à court terme et subchronique chez le rat.

En ce qui concerne l’exposition aux essences de jonquille, une comparaison entre les concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, de l’exposition aux essences de jonquille découlant des utilisations dans des applications à faire soi-même pour consommateurs, notamment dans des diffuseurs aromatiques (pour les utilisateurs et les non‑utilisateurs) et des brumisateurs faciaux (pour les utilisateurs et les non‑utilisateurs), ainsi que dans divers produits (huiles pour le bain, huiles de massage et hydratants pour le corps), a donné des ME variant de 20 à 500, ce qui est inférieur à 1 000 et pourrait être insuffisant pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, employées pour caractériser le risque. Pour déterminer la pertinence des ME, on a pris en compte divers facteurs, dont les différences interspécifiques et intraspécifiques, et l’incapacité d’établir une DSENO à partir de la base de données. La ME associée à l’utilisation des essences de jonquille dans un détergent pour la vaisselle est jugée suffisante.

Tableau 7-14. DJMDV estimatives découlant de l’utilisation des essences de jonquille dans des applications à faire soi-même pour consommateurs, concentrations entraînant un effet cancérogène critique et ME résultantes
Scénario	DJMDV (mg/kg p.c./j)^a,b	ME^c
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique	0,27	82
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial	0,26	85
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain	0,01	2 220
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps	0,44	101
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage	0,02	1 110
Utilisation dans des produits de nettoyage	4,21E-06	> 100 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; BMDL = dose repère.
^a Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage du principal composant des essences de jonquille utilisé pour caractériser les risques liés aux effets néoplasiques de la substance, en l’occurrence le trans-méthylisoeugénol. Dans ces scénarios, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,20 (Hanks 2002).
^bPour ce qui est de l’exposition par voie cutanée, on a utilisé une valeur d’absorption de 50 %, d’après les données d’absorption cutanée pour le méthyleugénol (SC 2021).
^c Les ME présentées ont été calculées pour la BMDL₁₀ sélectionnée de 22,2 mg/kg p.c./j, établie d’après la présence de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles dans le cadre d’une étude de toxicité par voie orale de 2 ans.

En ce qui concerne les effets néoplasiques, les ME obtenues d’après les concentrations entraînant un effet critique et l’estimation de l’exposition pendant la durée de vie aux essences de jonquille découlant des utilisations à faire soi-même par les consommateurs (utilisation des huiles essentielles de jonquille dans des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux et des huiles pour le bain, ainsi que dans des huiles de massage et des hydratants pour le corps) vont de 82 à 2 220, ce qui est inférieur à 10 000 (afin de tenir compte des incertitudes relatives à l’extrapolation inter-espèces et intra-espèce, ainsi qu’au point de départ et au caractère exhaustif de la base de données) et pourrait être insuffisant pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. La ME associée à l’utilisation des essences de jonquille dans un détergent pour la vaisselle est jugée suffisante.

7.2.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑15 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-15. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques
Principale source d’incertitudes	Incidence
La concentration des principaux composants des essences de jonquille dépend des conditions d’extraction de l’essence, ainsi que de l’origine, de l’espèce et des conditions de croissance de la plante (température, sol et géographie). La composition précise des essences de jonquille présentes dans des produits disponibles aux consommateurs est donc inconnue, ce qui représente une incertitude dans l’évaluation.	+/-
On a utilisé des données provenant d’une substance chimique similaire sur le plan structural, le méthyleugénol, pour déterminer l’absorption potentielle par voie cutanée du trans-méthylisoeugénol, un composant majeur des essences de jonquille utilisé pour caractériser les risques associés aux effets néoplasiques.	+/-
Il y avait peu de données sur les effets des essences de jonquille sur la santé. Les données sur la santé obtenues pour les principaux composants et leurs analogues ont été utilisées aux fins de la caractérisation des risques.	+/-
La caractérisation des risques n’a pas pris en compte le potentiel d’effets additifs, synergiques ou antagonistes possibles des composants des UVCB.	+/-

+ = incertitude quant à la surestimation potentielle de l’exposition ou du risque; – = incertitude quant à la sous‑estimation potentielle du risque d’exposition; +/ – = potentiel inconnu de surestimer ou de sous-estimer le risque.

7.3 Norlimbanol

7.3.1 Évaluation de l’exposition

Aucune donnée sur les concentrations mesurées de Norlimbanol dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs n’a été trouvée. La substance n’a été ni fabriquée ni importée au Canada en quantité supérieure au seuil de déclaration de 100 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition de la population générale au Norlimbanol, en raison de sa présence dans les milieux environnementaux, devrait être minime.

Le Norlimbanol est principalement utilisé comme ingrédient parfumant en faibles concentrations dans des produits disponibles aux consommateurs. Selon les données publiées en 2021 dans une évaluation du Norlimbanol par le RIFM, cette substance est utilisée en concentration de 0,62 % au 95^e centile dans des parfums fins (RIFM 2021a). Parmi les autres types de produits qui contiendraient du Norlimbanol, mentionnons des lotions et hydratants pour le corps, des déodorants, des produits de rasage, des produits de soins capillaires, des parfums et eaux de Cologne, des détergents pour la vaisselle, des détergents pour la lessive et des assainisseurs d’air (Environnement Canada, 2013). Bien qu’il soit utilisé comme ingrédient parfumant dans certains produits, le Norlimbanol a une faible pression de vapeur (0,013 Pa) et la principale voie d’exposition devrait être la voie cutanée lorsque les produits disponibles aux consommateurs sont appliqués sur la peau. Il peut quand même y avoir une exposition par inhalation lors de l’utilisation d’assainisseurs d’air ou de produits en aérosol.

D’après les données disponibles sur les produits contenant du Norlimbanol, on a utilisé comme scénario sentinelle d’exposition, par voie cutanée et par inhalation, une eau de Cologne contenant la substance à une concentration maximale de 3 % (SDS 2017). Le Norlimbanol a été trouvé à des concentrations plus faibles dans d’autres produits disponibles aux consommateurs, décrits ci‑dessus, et l’exposition à ces produits est prise en compte dans le scénario d’exposition à l’eau de Cologne en aérosol. L’exposition générale totale (c’est à dire l’exposition combinée par voie cutanée et par inhalation) résultant de l’utilisation d’une eau de Cologne en aérosol contenant 3 % de Norlimbanol a été estimée pour plusieurs groupes d’âge pertinents, et seule l’exposition la plus élevée est présentée dans le Tableau 7‑16, en supposant que l’absorption par voie cutanée et par inhalation est équivalente à l’absorption orale. Les paramètres utilisés pour ces estimations figurent à l’annexe A.

Tableau 7-16. Exposition générale estimative par voie cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation d’une eau de Cologne en aérosol contenant du Norlimbanol
Scénario	Voie d’exposition	Concentration	Exposition générale (mg/kg p.c./j)
Eau de Cologne en aérosol	Cutanée et inhalation^a,b	3 %	0,29 (4 à 8 ans)

^a On ne disposait pas de données permettant de répartir l’exposition par voie cutanée et par inhalation au Norlimbanol. Par conséquent, les expositions par voie cutanée et par inhalation ont été évaluées séparément, puis de manière combinée pour estimer l’exposition générale. Il s’agit d’une approche jugée prudente pour estimer l’exposition au Norlimbanol. On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^b Les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels établis par SC (2021).

7.3.2 Évaluation des effets sur la santé

Le Norlimbanol a déjà été évalué par le RIFM (2021a). Deux dossiers REACH distincts existent au sujet du Norlimbanol, l’un pour le mélange racémique (ECHA 2021h) et l’autre pour la configuration relative de la molécule (ECHA 2021i).

Toxicité à doses répétées

Dans une étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de toxicité pour la reproduction et le développement, des groupes de 12 rats Sprague‑Dawley Crl:CD (mâles et femelles) ont reçu par gavage 0, 60, 200 et 600 mg/kg p.c./j de Norlimbanol. Les mâles ont été exposés une fois par jour pendant 49 jours, et les femelles une fois par jour pendant 2 semaines avant la période d’accouplement, pendant la gestation et 13 jours après la mise bas. Des groupes additionnels de 6 animaux/sexe/dose ont reçu 0 et 600 mg/kg p.c./j, et ont constitué des groupes de récupération pour une durée additionnelle de 14 jours. Aucun effet nocif lié à l’exposition n’a été signalé en ce qui concerne le poids corporel, la consommation alimentaire, les paramètres biochimiques, l’analyse d’urine, le poids des organes ou l’histopathologie, quelle que soit la dose. On a rapporté la présence de matières fécales muqueuses à 600 mg/kg p.c./j (mâles et femelles) dans l’étude principale et dans les groupes de récupération. Le RIFM a déterminé une DSENO de 200 mg/kg p.c./j d’après les effets nocifs observés (matières fécales muqueuses) dans le groupe ayant reçu la dose maximale (RIFM 2021a). Les effets sur la reproduction et le développement sont décrits dans la prochaine section.

Dans une autre étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, des groupes de 10 rats Wistar Crl:Wi(Han)/sexe/dose ont reçu, par le régime alimentaire, des doses de 0, 1 000, 3 000 ou 10 000 ppm (environ 72/96, 215/291 ou 697/923 mg/kg p.c./j pour les mâles et les femelles, respectivement) de Norlimbanol pendant au moins 28 jours, traitements ayant été suivis d’une période de récupération de 28 jours. Seuls 5 animaux/sexe/dose ont été pris en compte dans le groupe de récupération.

On a observé un ralentissement de la prise de poids corporel (jusqu’à -37 % par rapport aux témoins) chez les mâles exposés à la dose maximale. Après la deuxième semaine de la période de récupération, on a observé une prise normale de poids corporel, qui ne s’est pas traduite par un poids corporel significativement plus faible au terme de l’essai. Une réduction de la consommation alimentaire (jusqu’à 0,83 fois par rapport aux témoins) a été constatée chez les femelles gravides et allaitantes exposées à la dose maximale, ce qui a entraîné une diminution de 10 % du poids corporel au terme du traitement. Une augmentation de la fréquence et une aggravation de l’accumulation de gouttelettes hyalines ont été constatées dans les reins des mâles aux doses moyenne et élevée, par des cylindres tubulaires granuleux (altération dégénérative des reins). Les effets observés à la dose maximale ont été jugés nocifs, car ils étaient associés à des lésions des tubules. Cependant, on estime que l’accumulation de gouttelettes hyalines se produit par un mécanisme faisant intervenir l’alpha2-globuline, qui est propre aux rats mâles et n’est pas pertinent pour les humains. Une hypertrophie hépatocellulaire a également été observée dans le foie des femelles ayant reçu des doses élevées, ce qui a entraîné une légère augmentation du poids du foie. Les auteurs de l’étude ont estimé qu’il s’agissait d’un effet adaptatif en l’absence de tout changement dégénératif ou inflammatoire. Une augmentation de la fréquence et une aggravation de la diminution de la cellularité lymphoïde dans le thymus ont été observées chez les femelles ayant reçu des doses élevées. Aucun autre changement significatif sur le plan toxicologique n’a été rapporté pour les autres paramètres de l’étude (c'est-à-dire observations fonctionnelles, mortalité, apparence clinique, hématologie et paramètres biochimiques). En conclusion, une DSENO pour la toxicité parentale de 3 000 ppm, équivalant à 215 et 291 mg/kg p.c./j pour les mâles et les femelles, respectivement, a été établie d’après un ralentissement de la prise de poids corporel chez les rats à la dose maximale (ECHA 2021h).

Le Norlimbanol est considéré comme un sensibilisant cutané, d’après les résultats positifs obtenus lors de tests des ganglions lymphatiques locaux in vivo chez la souris (ECHA 2021h, 2021i), conformément aux lignes directrices de l’OCDE. Cependant, cette substance n’est pas considérée comme un irritant cutané ou oculaire selon les résultats des tests in vitro et in vivo (ECHA 2021h, 2021i).

Aucune étude sur la toxicité par inhalation à doses répétées n’a été trouvée dans la littérature scientifique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, mentionnée ci‑dessus (RIFM 2021a), aucun effet nocif touchant la période d’accouplement, le cycle œstral ou les paramètres du sperme n’a été observé dans les groupes ayant reçu une dose. En ce qui concerne le développement, aucun effet nocif n’a été rapporté, quelle que soit la dose, pour les différents paramètres : période de gestation, indice de gestation, taux de pertes post-implantatoires, indice des naissances vivantes, observations cliniques des petits, sex-ratio des petits, indice de viabilité, T4, TSH, distance anogénitale, rétention des mamelons ou potentiel de perturbation endocrinienne. Une réduction significative de la taille totale des portées a été constatée chez les animaux ayant reçu 600 mg/kg p.c./j. On ne dispose d’aucun autre détail sur ces résultats (RIFM 2021). Ces effets ont été observés de façon concomitante aux signes cliniques chez les parents comme on l’a décrit ci-dessus.

Dans la deuxième étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, mentionnée ci‑dessus (ECHA 2021 h), aucun effet nocif lié à l’exposition n’a été observé, quelle que soit la dose. Les paramètres de la reproduction qui ont été examinés comprenaient les indices d’accouplement et de fertilité, la période précoïtale, le nombre d’implantations, le cycle œstral et l’examen histopathologique des organes reproducteurs. Un ralentissement de la prise de poids corporel a été observé chez les petits du groupe ayant reçu la dose maximale aux JPN 7 et 13. Aucun autre changement pertinent sur le plan toxicologique n’a été noté dans les autres paramètres du développement (c'est-à-dire gestation, viabilité, indices de lactation, durée de la gestation, parturition, sex-ratio, soins maternels, taille des portées, développement postnatal des petits, signes cliniques et taux de l’hormone thyroïdienne T4) (ECHA 2021 h).

Génotoxicité et cancérogénicité

La génotoxicité de Norlimbanol a été évaluée dans de nombreux tests in vitro (par exemple test de mutation inverse sur bactéries, test de mutation génique sur cellules de mammifères, test du micronoyau) avec et sans activation métabolique. Le Norlimbanol s’est avéré négatif aux tests de cytotoxicité et de génotoxicité (ECHA 2021hi; RIFM 2021a).

Aucune étude de cancérogénicité n’a été trouvée dans la littérature scientifique pour le Norlimbanol ou ses synonymes. Le Norlimbanol ne devrait pas être cancérogène puisqu’aucun effet néoplasique ou prénéoplasique n’a été relevé dans les études de toxicité à doses répétées à court terme, et en raison de son absence de génotoxicité.

7.3.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Une DSENO de 200 mg/kg p.c./j, établie d’après une étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, a été jugée la plus appropriée pour caractériser les risques pour la santé humaine à la suite d’une exposition à court ou à long terme au Norlimbanol par voie cutanée et par inhalation. Cette valeur était basée sur une diminution significative de la taille totale des portées et de la production de matières fécales muqueuses observées chez le rat à la dose d’essai supérieure suivante (600 mg/kg p.c./j).

Le Tableau 7‑17 présente la dose d’exposition au Norlimbanol présent dans une eau de Cologne en aérosol (scénario sentinelle), la concentration entraînant un effet critique et la ME résultante, établies pour la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Tableau 7-17. Exposition estimative au Norlimbanol, concentration entraînant un effet critique sur la santé et ME résultante, établies pour la caractérisation des risques
Scénario	Exposition estimative (mg/kg p.c./j)^a,b	ME^c
Eau de Cologne en aérosol (4 à 8 ans) (exposition journalière par voie cutanée et par inhalation)	0,29	690

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a Pour la caractérisation des risques, l’exposition estimative est présentée pour le groupe d’âge le plus exposé.
^b On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^c Les ME présentées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 200 mg/kg p.c./j, établie d’après la diminution de la taille des portées et l’augmentation de la production de matières fécales muqueuses chez les rats exposés par gavage (voie orale) à 600 mg/kg p.c./j de Norlimbanol pendant 49 jours.

Cette ME est jugée suffisante pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques ont été pris en compte pour déterminer si les ME sont suffisantes.

7.3.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑18 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-18. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques
Principale source d’incertitudes	Incidence
L’absorption cutanée a été jugée équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).	+
Aucune étude de toxicité à doses répétées et à court terme par voie cutanée ou par inhalation n’a été trouvée pour le Norlimbanol.	+/-
Aucune étude de toxicité chronique à doses répétées n’a été trouvée pour le Norlimbanol.	+/-
Pour ce qui est de l’exposition par voie cutanée et par inhalation, on a supposé que l’absorption par ces voies était équivalente à l’absorption orale.	+

7.4 Extrait de Verbena officinalis

7.4.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux et aliments

Il n’y avait aucune mention faisant état de la présence de l’extrait de Verbena officinalis dans les milieux naturels au Canada ou ailleurs. Cette substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2013). Compte tenu des faibles quantités de la substance déclarées au Canada, l’exposition à l’extrait de Verbena officinalis par les milieux environnementaux devrait être minime.

De plus, on n’a trouvé aucun renseignement traitant de l’utilisation possible de l’extrait de Verbena officinalis dans des emballages alimentaires ou comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada. Il pourrait cependant y avoir une exposition par voie orale de par la consommation d’infusions comprenant des feuilles séchées de Verbena officinalis qui pourraient contenir, comme composant, de l’extrait de Verbena officinalis. L’exposition journalière estimée par voie orale découlant de cette utilisation, chez les adultes de 19 ans et plus, est de 4,86 × 10^-2 mg/kg p.c./j (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, décembre 2022; sans référence), cette estimation ayant été ajustée par un facteur de 0,45 pour tenir compte de la limite supérieure du pourcentage dans la composition du citral (Kubica et coll. 2020), qui est utilisé pour la caractérisation des risques associés à l’extrait de Verbena officinalis.

Produits disponibles aux consommateurs

Il est possible d’être exposé à l’extrait de Verbena officinalis lorsqu’on les utilise dans des cosmétiques, des PSN et d’autres produits disponibles aux consommateurs. Des scénarios « sentinelles » représentatifs ont été sélectionnés afin d’évaluer l’exposition possible à l’extrait de Verbena officinalis.

On pourrait également y être exposé en utilisant des huiles essentielles de Verbena officinalis pures (c'est-à-dire en concentrationà 100 %), dans les applications à faire soi-même décrites à la section 4. On estime que l’exposition aux huiles essentielles de Verbena officinalis formulées dans des huiles de massage et des hydratants pour le corps est visée dans l’évaluation des scénarios d’utilisation des cosmétiques.

Aucune donnée sur l’absorption cutanée de l’extrait de Verbena officinalis n’a été trouvée. Cependant, des données ont été relevées sur l’absorption cutanée du citral, l’un des principaux composants de l’extrait de Verbena officinalis. Une valeur d’absorption cutanée de 30 % pour le citral a été déterminée d’après une étude d’absorption cutanée sur la peau humaine in vitro, après avoir pris en compte la variabilité des valeurs d’absorption rapportées (Charles River Laboratories 2019). Cette valeur a été utilisée pour estimer l’exposition générale découlant de l’utilisation de produits appliqués sur la peau.

La pression de vapeur estimée du citral (par modélisation) est de 11,9 Pa, ce qui est jugé élevé et indiquerait que le citral est volatil. Ainsi, pour ce qui est des produits appliqués sur la peau, la quantité de produit pouvant être inhalée a été multipliée par un facteur de 70 % afin de tenir compte de la quantité de produit absorbée par voie cutanée.

Les expositions estimatives ont été ajustées pour tenir compte du pourcentage du principal composant de l’extrait de Verbena officinalis, le citral, sur lequel la caractérisation des risques est fondée. Dans les scénarios d’exposition par les voies orale et cutanée et par inhalation, on a utilisé un facteur d’ajustement de 0,45, d’après la limite supérieure en pourcentage du citral dans l’extrait de Verbena officinalis trouvé dans la littérature scientifique (Kubica et coll. 2020). Les paramètres utilisés pour estimer l’exposition à l’extrait de Verbena officinalis figurent à l’annexe A.

Le Tableau 7‑19 présente un résumé des expositions estimatives à des produits disponibles aux consommateurs et à des applications à faire soi-même. Le tableau 7‑20 présente les concentrations estimatives dans l’air découlant de l’utilisation de cosmétiques et d’applications à faire soi-même. Dans chaque scénario, les expositions estimatives et les concentrations dans l’air ont été obtenues pour des groupes d’âge pertinents, et seules les valeurs les plus élevées sont présentées. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Verbena officinalis offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation de plusieurs types de produits (par exemple, cosmétiques et PSN) contenant cette substance le même jour (c’est-à-dire une exposition cumulative).

Tableau 7-19. Expositions estimatives par les voies cutanée et orale à l’extrait de Verbena officinalis découlant de l’utilisation de produits disponibles aux consommateurs et d’applications à faire soi-même
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration	Exposition (mg/kg p.c./j)ⁱ (âge)
Huile de massage	Cutanée^a	3 %^d	1,2 (0 à 5 mois)
Exfoliant pour le corps	Cutanée^a	3 %^d	0,18 (14 ans et +)
Hydratant pour le visage	Cutanée^a	10 %^d	0,55 (19 ans et +)
Crème pour les mains	Cutanée^a	3 %^d	0,23 (2 à 3 ans)
Shampooing	Cutanée^a	30 %^d	0,25 (0 à 11 mois)
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique (utilisateur)	Cutanée^a,b	100 %^e,f	0,30 (9 à 13 ans)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (utilisateur)	Cutanée^a,c	100 %^e,g	0,28 (4 à 8 ans)
Complément oral (PSN)	Orale	5 mg/comprimé	9,1 × 10^-2 (19 ans et +)
Extrait liquide	Orale	12,5 %ⁱ	3,1 (19 ans et +)

^a D’après une valeur d’absorption cutanée de 30 % obtenue dans une étude d’absorption cutanée in vitro du citral (Charles River Laboratories 2019).
^bL’exposition par voie cutanée découlant de cette utilisation devrait être indirecte pendant le remplissage d’un diffuseur aromatique et on estime qu’elle s’applique aux utilisateurs seulement (les personnes de 9 ans et plus).
^cOn suppose que l’exposition par voie cutanée est due à l’application du produit directement sur le visage de l’utilisateur. Pour des précisions à ce sujet, voir l’annexe A.
^dCommunication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^e Amazon [site consulté en 2024].
^fOn suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures (~ 21 gouttes d’huiles essentielles de Verbena officinalis) sont ajoutés au dispositif (RIVM 2021b).
^gOn suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées au dispositif. L’annexe A présente plus de renseignements sur les quantités de produit correspondantes.
^hCommunication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, 2021; sans référence.
ⁱ BalkanHerb [site consulté en 2022].

Tableau 7-20. Concentrations estimatives de l’extrait de Verbena officinalis dans l’air découlant de l’utilisation de cosmétiques et d’applications à faire soi-même
Scénario d’exposition (inhalation)	Concentration (%)	Exposition par inhalation (MPT sur 24 h^d, mg/m³)^e,f (âge)
Huile de massage	3^a	4,1 × 10^-2(19 ans et +)
Exfoliant pour le corps	3^a	6,8 × 10^-3 (19 ans et +)
Hydratant pour le visage	10^a	0,32 (19 ans et +)
Crème pour les mains	3^a	2,1 x 10^-2(14 ans et +)
Shampooing	30^a	5,7 × 10^-3 (19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique	100^b	1,2 (0 à 19 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (utilisateur)	100^c	0,30 (4 ans et +)
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (non‑utilisateur)	100^c	0,15 (0 à 19 ans et +)

^aCommunication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^bOn suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures (~ 21 gouttes d’huiles essentielles de Verbena officinalis) sont ajoutés au dispositif (RIVM 2021b).
^c On suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées au dispositif. L’annexe A présente plus de renseignements sur les quantités de produit correspondantes.
^dMPT sur 24 h = moyenne pondérée dans le temps sur 24 heures. Cette valeur décrit la concentration moyenne dans l’air sur 24 heures le jour de l’utilisation du produit.
^ePour ce qui est de l’exposition par inhalation, la quantité de produit disponible pour l’inhalation a été ajustée selon un facteur de 70 % pour tenir compte de la quantité de produit absorbée par la peau (c’est‑à-dire une absorption cutanée de 30 %).
^fLes expositions estimatives ont été ajustées par un facteur de 0,45 pour tenir compte de la limite supérieure du pourcentage du citral, sur laquelle la caractérisation des risques de l’extrait de Verbena officinalis est fondée (Kubica et coll. 2020).

7.4.2 Sélection d’analogues

Afin d’évaluer les effets sur la santé humaine, on a utilisé une approche par lecture croisée tirant parti des données sur des analogues et des résultats de modèles QSAR. Comme l’extrait de Verbena officinalis est une substance UVCB, on a choisi des analogues présentant une structure ou des fonctions semblables à celles des principaux composants et des composants bioactifs de l’extrait de Verbena officinalis pour utiliser des données empiriques pertinentes et les extrapoler par lecture croisée aux substances pour lesquelles il y avait peu de données empiriques.

Il existe des analogues appropriés avec des données toxicologiques pertinentes pour 2 composants principaux de l’extrait de Verbena officinalis, en l’occurrence le verbascoside et le formiate d’isobornyle. Ces données sont présentées dans le Tableaux7‑21 et le Tableau 7‑22, respectivement. Les tableaux B‑5 et B‑6 de l’annexe B présentent de plus amples renseignements sur les propriétés physico-chimiques des analogues.

Tableau 7-21. Identité des analogues du verbascoside
N^o CAS	Nom sur la LIS ou autre nom (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire	Masse moléculaire (g/mol)
61276-17-3 (cible)	3-O-(6-désoxy-alpha-l‑mannopyranosyl)-4-[(E)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2‑propénoyl]-bêta-d‑glucopyranoside de 2-(3,4‑dihydroxyphényl) éthyle (actéoside) (Verbascoside)	C₂₉-H₃₆-O₁₅	624,59
20702-77-6	1-(4-((2-O-(6-désoxy-alpha-l‑mannopyranosyl)-bêta-d‑glucopyranosyl)oxy)-2,6-dihydroxyphényl)-3-(3-hydroxy-4‑méthoxyphényl)-1‑propanone (néohespéridine dihydrochalcone)	C₂₈-H₃₆-O₁₅	612,57

Tableau 7-22. Identité des analogues du formiate d’isobornyle
N^o CAS	Nom sur la LIS ou autre nom (nom commun)	Structure chimique et formule moléculaire	Masse moléculaire (g/mol)
1200-67-5 (cible)	Formiate d’exo-1,7,7‑triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2-yle (formiate d’isobornyle)	C₁₁-H₁₈-O₂	182,26
125-12-2	Acétate d’exo-1,7,7‑triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2-yle (pichtosine, acétate d’isobornyle)	C₁₂-H₂₀-O₂	196,29
5888-33-5	Acrylate d’exo-1,7,7‑triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2-yle (acrylate d’isobornyle)	C₁₃-H₂₀-O₂	208,30

7.4.3 Évaluation des effets sur la santé

La base de données sur les effets de l’extrait entier de Verbena officinalis sur la santé était limitée. On a donc examiné dans la présente évaluation les effets des composants principaux et bioactifs de l’extrait de Verbena officinalis (c'est-à-dire la verbénaline, le verbascoside, l’hastatoside, le citral et le formiate d’isobornyle) sur la santé. Il y avait un ensemble suffisant de données uniquement pour le citral. Les données sur les analogues du verbascoside et du formiate d’isobornyle, présentées à la section 7.4.2, ont été utilisées pour éclairer l’évaluation des effets de l’extrait de Verbena officinalis sur la santé. Aucun analogue convenable n’a été trouvé pour la verbénaline ou l’hastatoside.

**Extrait de Verbena officinalis (n^o CAS 84961-67-1)**

Toxicité pour le développement

Une étude sur la toxicité pour le développement prénatal a été réalisée avec l’extrait de feuilles de Verbena officinalis chez des rats Sprague-Dawley femelles gravides (10/dose) (Fateh et coll. 2019a). Cependant, la substance à l’essai ne représentait pas nécessairement l’extrait de Verbena officinalis contenu dans des produits disponibles aux consommateurs. La méthode d’extraction employée n’était pas l’hydrodistillation, la distillation à la vapeur ou l’extraction à l’alcool, qui sont les méthodes d’extraction courantes pour Verbena officinalis. De plus, l’analyse de la composition réalisée par les auteurs de l’étude n’a pas permis de trouver les composants usuels de l’extrait de Verbena officinalis (par exemple, verbascoside, verbénaline, hastatoside et citral, entre autres). L’étude n’a donc pas été examinée plus avant.

Génotoxicité

La mutagénicité in vitro de l’extrait aqueux de feuilles de Verbena officinalis a été évaluée au moyen d’un test d’Ames sur différentes souches de Salmonella typhimurium (TA97a, TA98, TA100 et TA1535) et Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101), en présence ou en l’absence d’activation métabolique. Les résultats de l’étude ont montré que les doses de 0,625, 1,25, 2,5 et 5 mg/mL de l’extrait ont causé un effet mutagène significatif contre les souches TA100 et TA98 (avec et sans activation métabolique) (Fateh et coll. 2019 b).

La mutagénicité in vivo de l’extrait aqueux de feuilles de Verbena officinalis a été évaluée dans un test du micronoyau dans lequel des groupes de 6 rats mâles et 6 rats femelles ont reçu 500, 1 000 et 2 000 mg/kg p.c./j d’extrait de Verbena officinalis chaque jour pendant 3 jours. Les résultats de l’étude n’ont montré aucune augmentation significative des érythrocytes polychromatiques micronucléés (EPCM) et aucune modification significative dans le ratio entre les érythrocytes polychromatiques (EPC) et les érythrocytes normochromiques (ENC) chez les rats exposés, par rapport aux témoins négatifs (Fateh et coll. 2019 b). L’incertitude associée à la substance utilisée dans cette étude est semblable à l’incertitude associée à la substance utilisée dans l’étude de toxicité pour le développement prénatal décrite à la section précédente.

Les propriétés anticancéreuses de l’extrait de Verbena officinalis ont été étudiées dans un contexte thérapeutique, et l’extrait a démontré une activité antitumorale chez des souris porteuses de la tumeur H22 (Kou et coll. 2013).

Verbascoside (n^o CAS 61276-17-3)

Le verbascoside serait l’un des composants bioactifs de l’extrait de Verbena officinalis et aurait des effets antioxydants et anti-inflammatoires (Kubica et coll. 2020). Aucune étude de toxicité appropriée n’a été trouvée pour le verbascoside et on a donc utilisé une approche de lecture croisée. La néohespéridine dihydrochalcone (n^o CAS 20702‑77-6) a été sélectionnée comme analogue approprié, et les données sur sa toxicité ont été utilisées pour éclairer l’évaluation des effets du verbascoside sur la santé.

La néohespéridine dihydrochalcone possède des groupements chimiques en commun avec le verbascoside, ainsi que des propriétés physico-chimiques similaires (tableau C‑5). Son utilisation en tant qu’édulcorant a été examinée par l’EFSA (2010), le comité scientifique ayant passé en revue les études disponibles sur la génotoxicité, la toxicité à doses répétées et la toxicité pour la reproduction et le développement.

Toxicité à doses répétées

La néohespéridine dihydrochalcone a fait l’objet d’études de toxicité subchronique et chronique à doses répétées chez le rat et le chien (EFSA 2010). Aucun effet nocif n’a été observé chez les rats et les chiens ayant reçu, par le régime alimentaire, de la néohespéridine dihydrochalcone à raison de 0,64 à 10 000 mg/kg p.c./j pendant 90 à 730 jours. Le comité scientifique de l’EFSA a attribué une dose sans effet observé (DSEO) de 500 mg/kg p.c./j d’après la dose maximale utilisée dans une étude à doses répétées par le régime alimentaire de 90 jours chez le rat, afin de déterminer une dose journalière admissible (DJA) de 5 mg/kg p.c./j.

Toxicité pour la reproduction et le développement

La néohespéridine dihydrochalcone a fait l’objet de 4 études de toxicité pour le développement et la reproduction chez le rat (EFSA 2010). Aucune toxicité pour le développement ou la reproduction n’a été rapportée lorsque les rats ont reçu dans leur régime alimentaire la substance à des doses comprises entre 64 et 3 300 mg/kg p.c./j. Le comité scientifique de l’EFSA a déterminé qu’aucun effet nocif n’a été observé, à l’exception de l’élargissement du cæcum chez les mères exposées à 3 300 mg/kg p.c./j entre les JG 0 et 21. Toutefois, il a déterminé qu’il s’agit d’une réponse physiologique bien connue à l’ingestion de doses élevées d’une substance peu digestible et qu’elle n’est donc pas pertinente sur le plan toxicologique (EFSA 2010).

Génotoxicité et cancérogénicité

La génotoxicité de la néohespéridine dihydrochalcone a été étudiée dans le cadre de plusieurs tests in vitro et in vivo (EFSA 2010). Les résultats des tests de mutagénicité inverse sur bactéries ont été négatifs, avec et sans activation métabolique, avec plusieurs souches de Salmonella typhimurium (TA97, TA98, TA100, TA1537, TA1535, TA1538), à des doses allant jusqu’à 10 000 µg/gélose. Un test du micronoyau chez des souris mâles exposées à raison de 200, 400 ou 800 mg/kg p.c./j a donné un résultat positif. Toutefois, le comité scientifique de l’EFSA a conclu que l’étude était inadéquate et présentait des lacunes méthodologiques. Le comité scientifique de l’EFSA a donc conclu que la génotoxicité de la substance n’était pas préoccupante (EFSA 2010).

En outre, dans des études d’exposition par le régime alimentaire de 2 ans menées chez le chien et le rat, aucun effet cancérogène lié à la néohespéridine dihydrochalcone administrée jusqu’à la dose de 2 500 mg/kg p.c./j n’a été rapporté (EFSA 2010).

Formiate d’isobornyle (n^o CAS 1200-67-5)

Le formiate d’isobornyle serait l’un des principaux composants de l’extrait de Verbena officinalis obtenu par hydrodistillation (Kubica et coll. 2020). Bien qu’il ait été évalué par l’EFSA (2014) en tant que substance aromatique et jugé sans danger, on ne lui a trouvé aucune étude toxicologique. On a donc employé la méthode de lecture croisée. Deux substances, soit l’acétate d’isobornyle (n^o CAS 125-12-2) et l’acrylate d’isobornyle (n^o CAS 5888-33-5), ont été utilisées comme analogues appropriés, et les données sur leur toxicité ont servi à évaluer les effets du formiate d’isobornyle sur la santé.

L’acétate d’isobornyle et l’acrylate d’isobornyle ont en commun une structure cyclique avec le formiate d’isobornyle, qui possède les mêmes substituants méthyle, mais diffère par un autre substituant (le formiate au lieu de l’acétate ou de l’acrylate). Ces analogues ont des propriétés physico-chimiques semblables à celles du formiate d’isobornyle (tableau C-6). Des dossiers REACH existaient pour les 2 analogues (ECHA 2021j, 2021k).

Toxicité à doses répétées

Dans un essai de toxicité à doses répétées, des groupes de 15 rats CFE/sexe/dose ont reçu par gavage de l’acétate d’isobornyle à raison de 15, 90 ou 270 mg/kg p.c./j pendant 13 semaines. Les résultats de l’étude n’ont montré aucune différence dans la prise de poids corporel, la consommation alimentaire ou les paramètres hématologiques entre les différentes doses. La consommation d’eau a augmenté chez les mâles du groupe ayant reçu la dose maximale. À la dose moyenne (90 mg/kg p.c./j), on a observé une augmentation de l’excrétion de cellules dans l’urine chez les rats mâles à la 13^e semaine, ce qui indique que les tubules proximaux des reins étaient atteints, effet également observé à la dose maximale à la 6^e semaine. À la dose de 270 mg/kg p.c./j, on a observé une diminution de la capacité de concentration dans l’urine, une exfoliation des cellules tubulaires, une augmentation du poids des reins et du foie, ainsi qu’une vacuolisation des cellules des tubules rénaux et de l’épithélium du canal biliaire chez les rats mâles. Les auteurs ont présenté une DSEO de 15 mg/kg p.c./j, établie d’après les effets néphrotoxiques constatés aux doses moyenne et élevée chez les rats mâles. Cependant, comme ces effets ne se sont pas produits chez les femelles, l’EPA a laissé entendre que la néphrotoxicité était due à un mécanisme impliquant l’alpha-2u-globuline, qui est propre au rat mâle et n’est pas pertinente pour d’autres mammifères, y compris les humains (Gaunt et coll. 1971; US EPA 2006; ECHA 2021j).

Toxicité pour le développement et la reproduction

Dans une étude de toxicité pour la reproduction sur une génération (Politano et coll. 2017), des rats Sprague-Dawley adultes (25/sexe/dose) ont reçu par gavage (voie orale) 30, 100 ou 300 mg/kg p.c./j d’acétate d’isobornyle ajouté dans de l’huile de maïs, pendant 14 jours avant la période d’accouplement chez les femelles et pendant 84 jours avant la période d’accouplement chez les mâles, ainsi que pendant les périodes d’accouplement, de gestation, de parturition et de lactation. Les auteurs ont examiné les animaux parents, ainsi que les petits de la génération F1 (25/sexe/dose), pour déterminer les paramètres de toxicité générale et la toxicité pour la reproduction. Les auteurs ont conclu que l’acétate d’isobornyle ne provoquait aucun effet nocif quelle que soit la dose d’essai, et ont donc établi une DSENO de 300 mg/kg p.c./j pour la toxicité générale et la toxicité pour la reproduction chez la génération des parents et la génération F1.

Dans une étude de toxicité à doses répétées, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, des groupes de 10 rats Sprague‑Dawley/sexe/dose ont reçu de l’acrylate d’isobornyle à raison de 25, 100 et 500 mg/kg p.c./j pendant 5 ou 6 semaines (pour les mâles et les femelles, respectivement), depuis les 2 semaines précédant la période d’accouplement, pendant la période d’accouplement et jusqu’au jour 3 après la mise bas. Des signes cliniques de salivation ont été observés dans les groupes ayant reçu les doses moyenne et élevée, ainsi qu’une augmentation du taux d’urée dans le sang des groupes ayant reçu la dose élevée, chez les 2 sexes. On a également observé une protéinurie chez les mâles ayant reçu les doses moyenne et élevée. Une augmentation du poids des reins a été constatée chez les mâles ayant reçu les doses moyenne et élevée, alors qu’une diminution du poids du thymus a été relevée chez les femelles ayant reçu la dose élevée. Il n’y avait aucune différence entre les groupes dans la performance de l’accouplement, y compris dans l’intervalle précoïtal, l’indice d'accouplement et l’indice de fertilité. Cependant, des différences significatives par rapport aux témoins ont été constatées dans la taille totale et le poids des portées dans le groupe ayant reçu la dose élevée. Le pourcentage de pertes cumulées de petits pendant après la mise bas, à partir de la naissance, a augmenté dans le groupe ayant reçu la dose élevée. Les auteurs ont établi une DSENO pour la toxicité générale et la toxicité pour la reproduction et le développement de 100 mg/kg p.c./j pour les 2 sexes, d’après une augmentation de l’urée dans le sang, une diminution de la taille et du poids des portées et une perte cumulative de petits après la mise bas à la dose maximale (ECHA 2021k).

Génotoxicité

L’acétate d’isobornyle et l’acrylate d’isobornyle ont tous 2 donné des résultats négatifs dans plusieurs tests in vitro et in vivo de génotoxicité, y compris dans les tests de mutation inverse sur bactéries réalisés avec les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium et avec Escherichia coli WP2 jusqu’à 5 000 µg/gélose, les tests de mutation génique directe sur cellules de mammifères avec des fibroblastes pulmonaires de hamster chinois jusqu’à 5 000 µg/gélose, et les tests du micronoyau chez la souris jusqu’à 2 000 mg/kg p.c./j (ECHA 2021j, 2021k).

Citral (n^o CAS 5392-40-5)

Le citral serait l’un des principaux composants de l’extrait de Verbena officinalis obtenu par hydrodistillation (Kubica et coll. 2020). Les effets du citral sur la santé ont été décrits précédemment dans l’ébauche d’évaluation préalable des Terpènes et terpénoïdes – Groupe de monoterpènes acycliques, monocycliques et bicycliques (ECCC, SC 2020). Depuis la publication de cette ébauche d’évaluation préalable, la caractérisation des effets du citral sur la santé a été mise à jour à la lumière de nouvelles données, et elle est présentée ci‑dessous.

Toxicité pour le développement et la reproduction

Des doses de 40, 200 ou 1 000 mg/kg p.c./j de citral ont été administrées par gavage à des rats mâles et femelles (solvant inconnu) pendant environ 46 jours avant et pendant la période d’accouplement et la gestation. À la dose maximale (1 000 mg/kg p.c./j), on a observé une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire chez les animaux, ainsi que des effets histopathologiques dans le préestomac chez les mères, tandis que les petits présentaient une diminution du poids corporel. D’après ces résultats, une DSENO de 200 mg/kg p.c./j a été établie pour la toxicité maternelle, et le citral n’a pas été rapporté comme étant toxique pour la reproduction ou le développement (MHW, Japon 2002, mentionné dans OCDE 2001).

Dans une étude de toxicité prénatale pour le développement, des lapins néo-zélandais blancs (25/dose) ont reçu par gavage 20, 60 ou 200 mg/kg p.c./j de citral en suspension dans de l’eau, et du carboxyméthylcellulose à raison de 0,5 % aux JG 6 à 28. Dans le groupe ayant reçu la dose de 200 mg/kg p.c./j, les mères ont présenté une diminution du poids corporel, un ralentissement de la prise de poids corporel, une réduction de la consommation alimentaire, de la mortalité (2 lapines) et un avortement (1 lapine). En outre, une portée de petits issus d’une mère ayant reçu 200 mg/kg p.c./j a développé des malformations externes en raison d’une toxicité maternelle grave (ECHA 2023). Cependant, des signes d’irritation de l’estomac (rougissement important de la muqueuse stomacale) ont été observés chez les lapins morts du groupe ayant reçu la dose élevée. D’après ces résultats, on a établi une DSENO de 60 mg/kg p.c./j pour la toxicité maternelle.

Dans une étude de toxicité par inhalation, des femelles gravides (25/dose) ont été exposées (corps entier) à 10, 34, 68 ppm de citral pendant 6 h/j entre les JG 6 et 15 (Gaworski et coll. 1992). Les concentrations de 10 et 34 ppm ont été produites sous forme de vapeurs, tandis que la concentration de 68 ppm était une combinaison d’aérosol et de vapeur. Les effets sur les mères observés à la concentration de 68 ppm comprenaient une mortalité (1 femelle au JG 10), un avortement (1 femelle au JG 17), une diminution du poids corporel, une opacité oculaire, des difficultés respiratoires, un écoulement nasal et de la salivation, et ces effets étaient associés à une irritation grave des voies respiratoires. Les changements dans le poids corporel et les signes de toxicité ont disparu à l’arrêt de l’exposition. À la concentration de 68 ppm, les fœtus ont présenté une diminution non significative du poids corporel et des os hypoplasiques (os de petite taille) en présence d’une toxicité maternelle. Aucun effet sur les mères ou la progéniture n’a été observé aux 2 concentrations inférieures. Une concentration sans effet nocif observé (CSENO) a été établie à la concentration de 34 ppm, ce qui équivalait à 215 mg/m³, d’après la toxicité maternelle observée à la concentration de 68 ppm (ou 423 mg/m³). La CSENO a été ajustée à une valeur de 54 mg/m³ pour tenir compte de la courte durée d’exposition (6 heures par jour) dans l’étude. Des effets toxicologiques sur le développement ont été observés en présence de toxicité maternelle (Gaworski et coll. 1992).

Dans une étude prolongée de toxicité pour la reproduction sur une génération, des rats Wistar (20-25/sexe/dose) ont reçu par gavage oral 25, 80 ou 250 mg/kg p.c./j de citral en suspension dans l’eau. Les parents F0 et F1 ont été exposés avant, pendant et après la période d’accouplement (les animaux F0 pendant un maximum de 10 semaines, et les animaux F1 [c'est-à-dire la cohorte 1B] pendant un maximum de 18 semaines). Les animaux F1 qui ne s’étaient pas accouplés ont été exposés après le sevrage jusqu’à l’âge de 13 semaines (c'est-à-dire la cohorte 1A). Les animaux F2 n’ont pas été exposés après la mise bas. Aucune mortalité liée à l’exposition n’a été observée dans aucun groupe. Les effets observés comprenaient une salivation transitoire peu après le gavage et une augmentation de la consommation de nourriture et d’eau. On a également observé une légère augmentation intermittente du poids corporel chez tous les animaux et chez certains animaux du groupe exposé à la dose élevée, ainsi que dans les groupes exposés à la dose moyenne dans les cohortes F0 et F1, probablement en raison du goût de la substance. L’effet nocif le plus notable s’est produit dans le préestomac des animaux des cohortes F0 et F1, qui ont présenté un épaississement de la paroi stomacale, une hyperplasie, une hyperkératose, des ulcères et des lésions aux doses moyenne et élevée, avec une gravité croissante. On a observé une augmentation significative du poids de la queue de les épididymes (mâles F1 à la dose élevée), du foie (mâles et femelles F0 aux doses moyenne et élevée, et mâles F1 à la dose élevée) et des reins (mâles F0 et F1 à la dose élevée), mais cet effet n’a pas été jugé nocif en raison de l’absence d’effets histopathologiques. Aucun paramètre de reproduction ou de développement n’a été affecté par le traitement au citral (en d’autres mots, ces paramètres étaient comparables à ceux des témoins, à savoir le poids et l’histopathologie des organes sexuels, la fertilité, le cycle œstral, la qualité du sperme, la conception, la gestation, la lactation, le sevrage, le poids des petits, la survie postnatale et le développement après le sevrage). À la lumière de ces résultats, les auteurs ont établi une DSENO parentale de 25 mg/kg p.c./j, d’après les effets sur le préestomac, et les effets observés aux doses de 80 et 250 mg/kg p.c./j. Ils ont également établi une DSENO pour la reproduction et le développement de 250 mg/kg p.c./j pour toutes les générations, ce qui correspond à la dose maximale d’essai (ECHA 2023).

Dans une étude de toxicité pour le développement, des rates Wistar gravides ont été exposées à 0, 60, 125, 250, 500 et 1 000 mg/kg p.c./j de citral dissous dans de l’huile de maïs, via une canule intragastrique entre les JG 6 et 15, et ont subi une césarienne au JG 21. Chez les femelles exposées à 60 mg/kg p.c./j, le citral a causé un léger ralentissement de la prise de poids corporel à partir du jour 6. Un ralentissement de la prise de poids corporel, lié à la dose, a été observé dans tous les groupes exposés. Chez les rats exposés à 125 et 250 mg/kg p.c./j de citral, une diminution du poids de l’utérus des femelles gravides a entraîné une diminution du poids corporel. Cependant, on a observé un ralentissement statistiquement significatif de la prise de poids corporel chez les mères des groupes ayant reçu 500 et 1 000 mg/kg p.c./j, indépendamment du poids de l’utérus gravide. On a observé une augmentation légère, mais statistiquement significative des pertes post-implantatoires dans les groupes ayant reçu 60 et 125 mg/kg p.c./j. Des signes de croissance fœtale retardée et une fréquence plus élevée d’anomalies squelettiques mineures ont été observés aux doses supérieures à 60 mg/kg p.c./j. Les doses supérieures à 125 mg/kg p.c./j ont entraîné une réduction, liée à la dose, du nombre de femelles gravides. On n’a constaté aucune fréquence accrue des anomalies viscérales, à quelque dose que ce soit, mais une augmentation significative du poids de la rate chez les fœtus (poids absolu et relatif) a été observée aux doses supérieures à 125 mg/kg p.c./j. La seule mortalité observée parmi les mères exposées au citral est survenue à la dose de 250 mg/kg p.c./j, 5 jours après la fin du traitement (Nogueira et coll., 1995). D’après l’augmentation des pertes post-implantatoires et le ralentissement de la prise de poids corporel chez les mères, une DMENO de 60 mg/kg p.c./j a été établie.

Génotoxicité

Le citral a déjà été examiné dans le cadre d’une ébauche d’évaluation préalable d’un ensemble de données de dépistage (SIDS) de l’OCDE (OCDE/SIDS 2001). Ce rapport concluait qu’en raison du poids de la preuve, le citral ne représentait pas de danger génotoxique.

Le NTP a réalisé plusieurs essais de génotoxicité in vitro et in vivo avec le citral. Les résultats ont été négatifs dans un essai de mutation inverse sur bactéries faisant appel aux souches TA98, TA100, TA1535 et TA1537 de Salmonella typhimurium à une concentration de 1 à 220 µg/gélose. Le citral s’est également avéré non génotoxique dans un essai d’aberration chromosomique sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec et sans activation métabolique. En outre, des résultats négatifs ont été obtenus dans des tests du micronoyau in vivo effectués sur la moelle osseuse de souris mâles B6C3F1 exposées par voie intrapéritonéale à raison de 250 à 750 mg/kg p.c./j de citral pendant 3 jours. La dose suivante la plus élevée, soit 1 000 mg/kg p.c./j, s’est avérée létale. En outre, on n’a détecté aucun micronoyau dans le sang périphérique de souris mâles et femelles exposées à une dose maximale de 8 110 mg/kg p.c./j de citral microencapsulé pendant 14 semaines (NTP 2003). On a également obtenu des résultats négatifs dans des tests du micronoyau in vitro utilisant des leucocytes humains et des cellules tumorales HepG2 exposés à 0,625 à 1 000 µg/mL de citral (NTP 2003; Souza et coll. 2020).

Plusieurs essais de génotoxicité in vitro ont donné des résultats positifs à la suite de l’exposition au citral, mais ces essais présentaient des limitations. Un essai d’échange de chromatides sœurs (ECS) s’est révélé positif à la suite de l’exposition au citral, mais les auteurs ont noté que la substance était toxique pour les cellules (NTP 2003). Les cassures de brins d’ADN causées par le citral ont été détectées par différents tests des comètes in vitro. Le citral a augmenté de manière significative la migration de l’ADN dans les macrophages de souris à 0 heure, mais les effets ont été inversés à 4,18 et 24 heures, ce qui semble indiquer une réparation de l’ADN (De Paula Porto et coll., 2014). Les macrophages de souris, ainsi que les cellules HepG2, ont donné des résultats positifs, mais sans examen de la cytotoxicité aux concentrations d’essai (De Paula Porto et coll., 2014; Souza et coll. 2020). Le citral a donné un résultat positif dans un test des comètes sur cellules de souris B16F10, en présence d’une cytotoxicité, et dans des lymphocytes humains et des leucocytes en l’absence de cytotoxicité (Sinha et coll. 2014; Sanches et coll. 2017; Souza et coll. 2020). Une limitation connue du test des comètes est qu’il peut produire des faux positifs lorsque la substance d’essai est cytotoxique (Brendler-Schwaab et coll., 2005). Des résultats positifs ont été rapportés dans un essai ayant indiqué que le citral avait causé des dommages à l’ADN, mais cela pourrait refléter une cytotoxicité plutôt qu’une génotoxicité. Dans les essais in vitro sur le facteur de transcription p53 et les essais TUNEL, le citral a donné des résultats positifs. Toutefois, les effets pourraient également être attribuables à une cytotoxicité (Duerksen-Hughes et coll. 1999; Sanches et coll. 2017). D’après le poids de la preuve, le citral est considéré comme probablement non génotoxique.

Cancérogénicité

Dans 2 études de cancérogénicité menées par le NTP (2003), des rats et des souris (50/sexe/dose) ont reçu, par le régime alimentaire pendant 2 ans, des microcapsules de 1 000, 2 000 ou 4 000 ppm, et 500, 1 000 ou 2 000 ppm de citral, respectivement (soit 50, 100 ou 210 mg/kg p.c./j pour les rats; 60, 120 ou 260 mg/kg p.c./j pour les souris). Les rats mâles et femelles exposés à la dose maximale ont vu un ralentissement de la prise de poids corporel, sans changement dans les niveaux de consommation alimentaire, par rapport aux témoins. Le poids corporel moyen des souris exposées aux doses moyenne et élevée était généralement inférieur à celui des témoins ayant consommé de l’excipient tout au long de l’étude, et le poids corporel moyen des souris femelles du groupe exposé à 60 mg/kg p.c./j a diminué de la semaine 30 jusqu’à la fin de l’étude. La consommation alimentaire n’a pas changé. D’après les résultats histopathologiques, les auteurs ont conclu que le citral n’avait pas d’activité cancérogène chez les rats ou les souris mâles, tandis qu’il existait des signes équivoques d’activité cancérogène chez les souris femelles, d’après une tendance positive de fréquence accrue des lymphomes malins, qui a atteint une signification statistique à 260 mg/kg p.c./j par rapport aux témoins ayant consommé l’excipient. Les auteurs ont également rapporté que la fréquence ne pouvait pas être liée clairement à l’administration de citral (Ress et coll., 2003). Une DMENO de 60 mg/kg p.c./j a donc été établie d’après la diminution du poids corporel chez les souris.

Ce résultat correspond aux conclusions de l’évaluation du citral menée par le Comité mixte FAO/OMS d’experts des additifs alimentaires (JECFA) en 2004. Le JECFA a conclu que le citral ne présentait pas de problème d’innocuité lorsqu’il est utilisé comme aromatisant alimentaire, d’après les niveaux d’absorption estimés (OMS 2004c).

7.4.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Pour évaluer le risque que représente l’extrait de Verbena officinalis dans les scénarios d’exposition orale et cutanée, on a utilisé une DMENO de 60 mg/kg p.c./j, choisi comme PD le plus approprié d’après l’augmentation des pertes post-implantatoires et le ralentissement de la prise de poids corporel chez les mères observés dans une étude de toxicité pour le développement par voie orale chez des rats exposés au citral (Nogueira et coll., 1995). Ce PD est semblable à la DMENO de 60 mg/kg p.c./j ou plus, qui est basée sur un ralentissement de la prise de poids corporel chez la souris observé dans l’étude de cancérogénicité par le régime alimentaire de 2 ans (NTP 2003).

Une CSENO de 54 mg/m³a été définie comme le PD le plus approprié pour la caractérisation des risques pour la santé humaine découlant de l’exposition par inhalation à l’extrait de Verbena officinalis. Cette CSENO a été établie d’après la toxicité maternelle (c'est-à-dire mortalité, avortement, diminution du poids corporel, opacité oculaire, difficultés respiratoires, écoulement nasal, salivation et irritation grave des voies respiratoires) observée à la dose suivante dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat ayant reçu du citral en aérosol ou en vapeur par inhalation du corps entier (Gaworski et coll. 1992). Étant donné que l’on ignore si l’effet toxique observé par inhalation est le résultat d’une exposition unique ou d’expositions répétées, en plus de l’irritation grave des voies respiratoires observée dans l’étude, il a été jugé approprié de comparer les concentrations dans l’air associées au scénario d’exposition par inhalation directement avec la CSENO ajustée de 54 mg/m³d’après l’étude de toxicité par inhalation.

Le Tableau 7‑23 présente les expositions estimatives et les ME qui en résultent pour les groupes d’âge les plus exposés. En outre, le Tableau 7‑24 présente les concentrations estimées dans l’air et les ME résultant de l’utilisation de produits disponibles aux consommateurs et d’applications à faire soi-même.

Tableau 7-23. Expositions estimatives par les voies cutanée et orale à l’extrait de Verbena officinalis découlant de son utilisation dans des produits disponibles aux consommateurs et d’applications à faire soi-même, et ME résultantes
Scénario d’exposition	Exposition^b (mg/kg p.c./j)	ME^c
Huile de massage^a (0 à 5 mois)	1,2	50
Exfoliant pour le corps^a (14 ans et +)	0,18	333
Hydratant pour le visage^a (19 ans et +)	0,55	109
Crème pour les mains^a (2 à 3 ans)	0,23	261
Shampooing^a (0 à 5 mois)	0,25	240
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique (utilisateur)^a (9 à 13 ans)	0,30	200
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (utilisateur)^a (4 à 8 ans)	0,28	214
Complément oral (PSN) (19 ans et +)	9,1 × 10^-2	659
Extrait liquide (19 ans et +)	3,1	19
Tisane (19 ans et +)	4,86 × 10^-2	1 235

Abréviations : ME = marge d’exposition; DMENO = dose minimale entraînant un effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives par voie cutanée ont été multipliées par un facteur d’absorption cutanée de 30 % (Charles River Laboratories 2019).
^b Les expositions estimatives ont été ajustées par un facteur de 0,45 pour tenir compte de la limite supérieure en pourcentage du citral utilisée pour la caractérisation des risques associés à l’extrait de Verbena officinalis (Kubica et coll. 2020).
^c Les ME présentées sont fondées sur la DMENO sélectionnée de 60 mg/kg p.c./j, qui est basée sur un ralentissement de la prise de poids corporel chez les mères et une augmentation significative du ratio résorptions:implantation chez les animaux exposés au citral à 60, 125, 250, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j entre les JG 6 et 15.

Une comparaison des concentrations entraînant un effet critique avec celles, estimées, de l’exposition par voie cutanée à l’extrait de Verbena officinalis découlant de son utilisation dans des huiles de massage, des exfoliants corporels, des shampooings, des crèmes pour les mains, des hydratants pour le visage, et dans des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux, a permis de calculer des ME allant de 50 à 333, qui sont inférieures à 1 000, et pourraient être inadéquates pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé. Pour déterminer la pertinence des ME, on a tenu compte de facteurs comme les différences interspécifiques et intraspécifiques et l’absence d’une DSENO dans les bases de données. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Verbena officinalis offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

Une comparaison des concentrations entraînant un effet critique avec celles, estimées, de l’exposition par voie orale aux extraits liquides et aux suppléments oraux (PSN) a donné des ME comprises entre 19 et 659, qui sont inférieures à 1 000, et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Une comparaison des concentrations entraînant un effet critique avec celles, estimées, de l’exposition par voie orale à des tisanes a permis de calculer une ME de 1 235, qui est supérieure à 1 000 et est jugée adéquate.

Tableau 7-24. Concentrations estimatives d’extrait de Verbena officinalis dans l’air découlant de l’utilisation de cosmétiques et à des applications à faire soi-même
Scénario d’exposition^a	Concentration dans l’air (mg/m³)^b	ME^c
Huile de massage (19 ans et +)	4,1 × 10^-2	1 317
Exfoliant pour le corps (19 ans et +)	6,8 × 10^-3	7 941
Hydratant pour le visage (19 ans et +)	0,32	169
Crème pour les mains (14 ans et +)	2,1 × 10^-2	2 571
Shampooing (19 ans et +)	5,7 × 10^-3	9 474
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (non-utilisateur) (0 à 19 ans et +)	0,15	360
Utilisation comme huiles essentielles dans un brumisateur facial (utilisateur) (4 ans et +)	0,30	180
Utilisation comme huiles essentielles dans un diffuseur aromatique (0 à 19 ans et +)	1,2	45

Abréviations : ME = marge d’exposition; CSENO = concentration sans effet nocif observé.
^a Les concentrations estimées dans l’air sont présentées pour le groupe d’âge le plus exposé dans chaque scénario.
^b Les concentrations estimées dans l’air ont été ajustées par un facteur de 0,45 pour tenir compte de la limite supérieure en pourcentage de citral utilisée pour la caractérisation des risques de l’extrait de Verbena officinalis (Kubica et coll., 2020).
^c Les ME présentées ont été calculées d’après la CSENO_ajustée sélectionnée de 54 mg/m³, qui est basée sur la toxicité maternelle (c'est-à-dire mortalité, avortement, diminution du poids corporel, opacité oculaire, difficultés respiratoires, écoulement nasal, salivation et irritation grave des voies respiratoires) observée à 106 mg/m³ (CMENO_ajustée) dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat avec le citral et inhalation du corps entier.

En ce qui concerne les utilisations dans des huiles de massage, des exfoliants corporels, des crèmes pour les mains et des shampooings, une comparaison des concentrations entraînant un effet critique avec celles de l’exposition a donné des ME supérieures à 300, qui sont jugées suffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. En ce qui concerne les hydratants pour le visage et l’utilisation d’huiles essentielles dans des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux, les ME résultantes sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque. Pour déterminer la pertinence des ME, on a tenu compte de facteurs comme les différences interspécifiques et intraspécifiques et la durée de l’étude pivot. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Verbena officinalis offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

7.4.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑25 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-25. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques
Principale source d’incertitude	Incidence
La concentration des principaux composants de l’extrait de Verbena officinalis diffère selon le type de matière végétale utilisée (par exemple, racines ou feuilles), son origine, ses conditions environnementales, le chémotype examiné et la méthode d’extraction utilisée.La composition de l’extrait de Verbena officinalis présent dans des produits disponibles aux consommateurs est donc inconnue, ce qui représente une incertitude dans l’évaluation.	+/-
Pour estimer correctement l’exposition, on a tenu compte de la concentration à la limite supérieure de 45 % trouvée dans la littérature scientifique pour ce qui est de la teneur en citral de l’extrait de Verbena officinalis.Bien que le citral ne soit trouvé que dans les extraits obtenus par hydrodistillation, on ne peut exclure sa présence dans des produits disponibles aux consommateurs contenant de l’extrait de Verbena officinalis.	+/-
Il n’y avait aucune étude de toxicité chronique, subchronique, à doses répétées ou de cancérogénicité de l’extrait de Verbena officinalis.	+/-
Il n’y avait aucune étude adéquate sur la toxicité à doses répétées de l’extrait de Verbena officinalis. Les données sur le danger associé aux composants principaux ou bioactifs (c’est-à-dire le verbascoside, le citral et le formiate d’isobornyle) ont été utilisées pour l’évaluation des effets sur la santé, lorsqu’elles étaient applicables.	+/-
La caractérisation des risques n’a pas pris en compte le potentiel d’effets additifs, synergiques ou antagonistes possibles des composants des UVCB.	+/-
L’utilisation possible de plus d’un produit par une même personne au cours d’une seule journée (c’est-à-dire une exposition cumulative) n’a pas été prise en compte. L’exposition de certaines personnes pourrait ainsi être sous-estimée.	-

+ = incertitude quant à la surestimation potentielle de l’exposition ou du risque; – = incertitude quant à la sous-estimation potentielle du risque d’exposition; +/ – = potentiel inconnu de surestimer ou de sous-estimer le risque.

7.5 Extrait de Ginkgo biloba

7.5.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux et aliments

Il n’y avait aucun rapport sur la présence de l’extrait de Ginkgo biloba dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs. Cette substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg d’après les renseignements fournis en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition à l’extrait de Ginkgo biloba par les milieux environnementaux devrait être minime.

On n’a trouvé aucun renseignement traitant de l’utilisation potentielle d’extrait de Ginkgo biloba dans des emballages alimentaires ou comme aromatisants dans des aliments vendus au Canada. Il pourrait y avoir une exposition par voie orale, pour les personnes qui consomment des tisanes produites à partir de feuilles de Ginkgo biloba séchées, qui peuvent contenir comme composant de l’extrait de Ginkgo biloba. L’exposition estimative journalière par voie orale pour les adultes de 19 ans et plus est de 1,01 mg/kg p.c./j, et la valeur estimée de la DJMDV est de 0,77 mg/kg p.c./j (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2022; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

D’après les rapports sur les utilisations de l’extrait de Ginkgo biloba dans des cosmétiques, des PSN, des MSO et des suppléments oraux (extraits liquides), l’exposition se ferait principalement par les voies cutanée et orale. On a estimé l’exposition potentielle par voie cutanée de la population générale à l’extrait de Ginkgo biloba due à son utilisation dans des produits appliqués sur la peau à l’aide de scénarios sentinelles représentatifs. Il ne devrait pas y avoir d’exposition par inhalation découlant de son utilisation dans des produits appliqués sur la peau, en raison de la pression de vapeur négligeable des principaux composants de la substance, comme la quercétine (3,75 × 10^-12Pa).

Aucune donnée sur l’absorption cutanée n’a été trouvée pour l’extrait de Ginkgo biloba. Un composant majeur de l’extrait de Ginkgo biloba est la quercétine flavonoïde (CIRC 2016), qui peut constituer jusqu’à 16,7 % de l’extrait de Ginkgo biloba (Burnett 2018). Comme la quercétine est un composant majeur de l’extrait de Ginkgo biloba et peut contribuer à son profil toxicologique (ce qui est traité plus en détail à la section 7.5.2), les données sur la pénétration cutanée de la quercétine ont été prises en compte. Dans une étude in vitro, dal Belo et coll. (2009) ont examiné la pénétration cutanée de la quercétine après l’application d’une formulation cosmétique enrichie d’un extrait de feuille glycolique de Ginkgo biloba à 6,0 %, pour une concentration finale de quercétine dans l’extrait de 0,12 % (dal Belo et coll. 2009). La formulation a été appliquée à raison de 10 mg/cm² sur des échantillons de peau humaine (n = 6), montés sur des cellules de diffusion de Franz pendant 24 heures, et des échantillons des fluides récepteurs ont été prélevés après 6 heures et 24 heures. Les cellules de peau ont été lavées après l’exposition, et la couche cornée de l’épiderme a été enlevée par retrait d’un ruban adhésif. Après l’analyse, on a trouvé 24 % de la quercétine appliquée dans la couche cornée tandis que 33 % de la dose appliquée a été trouvé dans l’épiderme. La quercétine n’a pas été détectée dans le derme ou le fluide récepteur (dal Belo et coll. 2009). On estime que la quantité de substance qui a traversé l’épiderme et dans la couche cornée est disponible pour l’absorption cutanée. En tenant compte de l’écart‑type des doses appliquées à l’épiderme et à la couche cornée, la quantité totale qui pourrait être absorbée est 65 % de la dose appliquée. On a supposé, de façon prudente, que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %) dans le cas des produits appliqués sur les membranes muqueuses (par exemple lubrifiants intimes).

La méthode et les paramètres utilisés pour estimer l’exposition sont décrits à l’annexe A. Le Tableau 7‑26 présente les expositions estimatives et les DJMDV pour ces produits. Dans chaque scénario, l’exposition estimative a été calculée pour une plage de groupes d’âge pertinents, et seule la valeur la plus élevée est présentée. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Ginkgo biloba offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits (par exemple, cosmétiques, MSO, et PSN) contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative).

Tableau 7-26. Expositions estimatives à l’extrait de Ginkgo biloba et valeurs DJMDV découlant de son utilisation dans des produits disponibles aux consommateurs
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition (mg/kg p.c./j) (âge)	DJMDV (mg/kg p.c./j)
Lotion capillaire permanente ou lissante	Cutanée^a	3^c	2,1 (19 ans et +)	2,6 × 10^-2
Colorant capillaire permanent	Cutanée^a	1^c	1,4 (14 à 18 ans)	2,1 × 10^-2
Exfoliant pour le visage	Cutanée^a	1^c	3,3 × 10^-2 (14 à 18 ans)	6,6 × 10^-3
Lotion après-rasage	Cutanée^a	5^c	1,8 (9 à 13 ans)	0,67
Produit autobronzant	Cutanée^a	0,3^c	0,36 (9 à 13 ans)	4,9 × 10^-2
Huile de massage	Cutanée^a	1^c	1,9 (0 à 5 mois)	4,0 × 10^-2
Masque pour le visage	Cutanée^a	10^c	1,0 (14 à 18 ans)	7,1 × 10^-2
Huile pour le corps	Cutanée^a	10^c	3,0 (14 à 18 ans)	0,26
Brumisateur capillaire	Cutanée^a	0,3^c	8,6 × 10^-3 (19 ans et +)	6,8 × 10^-3
Fond de teint liquide	Cutanée^a	30^c	2,9 (4 à 8 ans)	1,7
Lubrifiant intime	Cutanée	1^c	0,88 (19 ans et +)	0,66
Hydratant pour le visage	Cutanée^a	45^c	11,9 (19 ans et +)	9,9
Préparation tonifiante pour le visage	Cutanée^a	94^c	32,0 (9 à 13 ans)	22,7
Hydratant pour le corps	Cutanée^a	3^c	6,2 (0 à 5 mois)	2,8
Crème pour les mains	Cutanée^a	0,1^c	3,8 × 10^-2 (2 à 3 ans)	2,6 × 10^-2
Savon corporel (liquide)	Cutanée^a	3^c	0,17 (0 à 5 mois)	4,8 × 10^-2
Antisudorifique en aérosol	Cutanée^a	0,1^c	3,7 × 10^-2 (14 à 18 ans)	2,9 × 10^-2
Shampooing	Cutanée^a	10^c	0,40 (0 à 11 mois)	0,12
Nettoyant pour le visage	Cutanée^a	3^c	1,7 × 10^-2 (9 à 13 ans)	1,2 × 10^-2
Démaquillant	Cutanée^a	1^c	4,6 × 10^-2 (14 à 18 ans)	3,4 × 10^-2
Écran solaire pour le visage (PSN)	Cutanée^a	3 ^d	0,79 (19 ans et +)	0,60
Lotion solaire (PSN)	Cutanée^a	3,1 mg/g^d	1,9 (6 à 11 mois)	0,72
Écran solaire pour le visage (MSO)	Cutanée^a	0,1^e	2,6 × 10^-2 (19 ans et +)	2,2 × 10^-2
Supplément oral (capsule) (PSN)	Orale	187 mg/capsule^d	7,6 (19 ans et +)	5,7
Supplément oral (extrait liquide)	Orale	1 000 mg/mL^f	81,1 (19 ans et +)	61,3
Mélanges pour tisane (PSN)	Orale	3 ^d	7,3 × 10^-2 (19 ans et +)	5,5 × 10^-2

^a L’exposition générale a été estimée d’après une valeur d’absorption cutanée de 65 % (dal Belo et alcoll. 2009).
^b Absorption cutanée assumée équivalente à l’absorption orale.
^cCommunication personnelle, courriels de la DSPCPD, de SC, au BERSE, de SC, juin 2021; sans référence.
^dCommunication personnelle, courriels de la DPSNSO, de SC, au BERSE, de SC, juin 2021; sans référence.
^eCommunication personnelle, courriels de la DMP, de SC, au BERSE, de SC, juin 2021; sans référence.

7.5.2 Évaluation des effets sur la santé

Afin de caractériser les effets sur la santé de l’extrait de Ginkgo biloba, on a pris en compte des études de toxicité réalisées sur l’extrait entier, plutôt que sur des composants individuels. Plusieurs organisations internationales ont évalué les effets sur la santé de l’extrait de Ginkgo biloba, y compris le CIRC (2016), l’Agence européenne des médicaments (EMA 2014) et le NTP des États‑Unis (NTP 2013). L’extrait de Ginkgo biloba a également été évalué par le Groupe d’experts du CIR (Burnett 2018).

Toxicocinétique

On a trouvé peu d’études de toxicocinétique portant sur l’extrait entier de feuille de Ginkgo biloba.

Des rats Sprague-Dawley mâles et femelles ont été exposés à des doses orales uniques d’extrait de Ginkgo biloba radiomarqué, et l’analyse a montré qu’au moins 60 % de l’extrait radiomarqué était absorbé, probablement par le tractus gastro-intestinal supérieur, et que cette absorption suivait un modèle à 2 compartiments avec une phase apparente de premier ordre et une demi‑vie d’environ 4,5 heures (Burnett 2018).

Dans une étude du plasma humain réalisée avec 3 préparations différentes d’extrait de Ginkgo biloba, y compris l’EGb-761, on a mesuré les concentrations de bilobalide, de ginkgolide A et de ginkgolide B chez 24 volontaires en santé. Les résultats ont montré que les 3 composants étaient biodisponibles après l’exposition par voie orale, le bilobalide présentant la plus grande concentration dans le plasma, tandis que EGb‑761 avait donné les plus fortes concentrations des 3 composants par rapport aux autres formulations de l’extrait de Ginkgo biloba (Burnett 2018).

Dans une étude réalisée avec 12 volontaires en santé, ceux‑ci ont reçu 80 mg une fois par jour ou 40 mg 2 fois par jour d’extrait de Ginkgo biloba sous forme d’EGb‑761 normalisé, contenant une composition standard de principes actifs à raison de 1,25 % de ginkgolide A, de 0,9 % de ginkgolide B et de 3 % de bilobalide administrée par voie orale pendant 7 jours. La concentration de ginkgolide B a été mesurée dans le plasma au fil du temps. Les résultats ont montré qu’une dose de 40 mg administrée 2 fois par jour se traduisait par une demi‑vie beaucoup plus longue (11,6 heures par rapport à 4,3 heures) et un temps de résidence moyen (13,1 heures par rapport à 7,25 heures) qu’une seule dose de 80 mg. La concentration maximale (T_max) était atteinte 2,3 heures après l’administration, et ce, pour les 2 doses (CIRC 2016).

Dans une étude clinique distincte, on a examiné la présence de métabolites dans des sujets humains après l’administration orale d’un extrait de feuille de Ginkgo biloba. Six volontaires en santé ont reçu chacun une dose unique de 4 g d’extrait de feuille de Ginkgo biloba par jour. Des échantillons d’urine ont ensuite été prélevés pendant 2 jours, et des échantillons de sang ont été prélevés toutes les 30 minutes pendant 5 heures. Les résultats de l’étude ont montré que seuls les échantillons d’urine contenaient des quantités détectables de métabolites, comme les acides benzoïques substitués (par exemple le conjugué de l’acide 4-hydroxybenzoïque et l’acide 4-hydroxyhippurique). Aucun des métabolites mesurés n’a été trouvé en concentrations détectables dans le sang (CIRC 2016).

L’excrétion de la quercétine et de ses conjugués (un des principaux composants de l’extrait de Ginkgo biloba) a également été examinée. Les résultats ont indiqué que la quercétine et ses conjugués étaient excrétés dans l’urine humaine dans une proportion située entre 0,07 et 17,4 % des aliments consommés et que seuls les glucuronides de quercétine (et non la quercétine libre) ont été détectés (CIRC 2016).

Toxicité à doses répétées

Dans une étude de toxicité à doses répétées menée par le NTP (2013), des groupes de rats F344/N (10 mâles et 10 femelles) ont reçu par gavage 62,5, 125, 250, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba dans de l’huile de maïs, 5 jours par semaine pendant 14 semaines. Une étude de pathologie clinique a été réalisée en tandem, sur des groupes additionnels de 10 mâles et 10 femelles, qui ont reçu la même dose 5 jours par semaine pendant 23 jours. Les résultats de l’étude ont indiqué une augmentation significative du poids du foie dans tous les groupes de rats mâles et femelles exposés, par rapport aux témoins. La fréquence de l’hypertrophie hépatocytaire était également significativement plus élevée dans tous les groupes de mâles exposés (effet jugé faible ou modéré) et dans les groupes de femelles ayant reçu 500 et 1 000 mg/kg p.c./j (effet jugé faible). On a également observé une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde dans les groupes de mâles ayant reçu 500 et 1 000 mg/kg et dans le groupe de femelles ayant reçu 1 000 mg/kg p.c./j. La fréquence de la pigmentation de l’épithélium olfactif a également présenté une augmentation significative dans le groupe de mâles ayant reçu 500 et 1 000 mg/kg p.c./j et dans le groupe de femelles ayant reçu 125 mg/kg p.c./j (NTP 2013). On a déduit une DMENO de 62,5 mg/kg p.c./j d’après les signes de toxicité hépatique chez les rats mâles.

Dans une deuxième étude de toxicité à doses répétées réalisée par le NTP (2013), des souris B6C3F1/N (groupes de 10 mâles et de 10 femelles) ont reçu par gavage 125, 250, 500, 1 000 ou 2 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba dans de l’huile de maïs, 5 jours par semaine pendant 14 semaines. On a constaté une diminution du poids corporel moyen dans le groupe de femelles ayant reçu la dose maximale par rapport aux témoins. Les résultats de l’étude ont montré des effets nocifs sur le foie et l’épithélium olfactif chez les souris mâles et femelles. Le poids du foie des mâles ayant reçu 250 mg/kg p.c./j ou une dose plus élevée et le poids du foie dans tous les groupes de femelles exposées étaient significativement plus élevés que dans les groupes de témoins. La fréquence de l’hypertrophie des hépatocytes était significativement plus élevée chez les souris mâles et femelles dans les groupes ayant reçu 250 mg/kg p.c./j ou plus. Cet effet était accompagné d’une nécrose hépatocytaire focale dans le groupe de mâles ayant reçu 1 000 et 2 000 mg/kg p.c./j. L’accumulation de gouttelettes hyalines dans l’épithélium respiratoire était significativement plus élevée chez les mâles ayant reçu 500 mg/kg p.c./j, ainsi que chez les femelles ayant reçu 1 000 et 2 000 mg/kg p.c./j. Des résultats similaires ont été observés dans l’épithélium olfactif, dans lequel l’accumulation de gouttelettes hyalines était significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg p.c./j (chez les femelles seulement), et dans les groupes de mâles et femelles exposés à 500 et 1 000 mg/kg p.c./j. La fréquence de l’accumulation de pigments dans les macrophages de l’épithélium olfactif était également plus élevée dans le groupe de mâles ayant reçu 500 mg/kg p.c./j ou plus et dans les groupes de femelles ayant reçu 1 000 et 2 000 mg/kg p.c./j (NTP 2013).

On n’a trouvé aucune étude de toxicité par voie cutanée ou par inhalation à doses répétées dans la littérature scientifique.

Cancérogénicité

Le CIRC a classé l’extrait de feuille de Ginkgo biloba comme substance possiblement cancérogène pour les humains (Groupe 2B) en raison de preuves insuffisantes chez les humains et de preuves suffisantes chez les animaux de laboratoire.

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans (NTP 2013), des groupes de rats F344/N (50/sexe/dose) ont reçu par gavage 100, 300 ou 1 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba dans de l’huile de maïs, 5 jours par semaine pendant 104 semaines (mâles) ou 105 semaines (femelles). L’extrait de Ginkgo biloba contenait 31,2 % de flavonol, 15,4 % de lactones terpéniques (bilobalide, 6,94 %; ginkgolide A, 3,74 %; ginkgolide B, 1,62 %; ginkgolide C, 3,06 %), et de l’acide ginkgolique à 10,45 ppm. Dans une étude « spéciale » réalisée en tandem, un autre groupe de rats (10/sexe/dose) a reçu la même dose pendant 14 semaines. On a observé une mortalité chez les mâles exposés à la dose maximale (14/50 animaux). Dans l’étude principale, une diminution du poids corporel moyen a été observée après la semaine 93 chez les mâles et les femelles ayant reçu 300 mg/kg p.c./j et après 89 semaines dans le groupe ayant reçu 1 000 mg/kg p.c./j (mâles et femelles).

On a observé une augmentation significative du poids du foie chez les rats à toutes les doses, par rapport aux témoins, ainsi qu’une augmentation des concentrations de TSH chez tous les mâles exposés et chez les femelles exposées à raison de 1 000 mg/kg p.c./j. Dans l’étude principale, la fréquence d’effets hépatiques sous forme d’adénomes hépatocellulaires était plus élevée chez les mâles exposés à raison de 100 et 300 mg/kg p.c./j. Des effets non néoplasiques, sous forme d’une hypertrophie hépatocytaire et d’une hyperplasie du canal biliaire, ont été observés chez les animaux à toutes les doses. On a observé des changements focaux des lipides chez toutes les femelles à toutes les doses, une dégénérescence cystique chez les mâles exposés à 100 et 1 000 mg/kg p.c./j, et une hyperplasie et une nécrose des cellules ovales chez les mâles exposés à 1 000 mg/kg p.c./j.

Une augmentation importante de la fréquence de l’hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde a été observée dans tous les groupes exposés (mâles et femelles), et une hyperplasie des follicules a été constatée dans la thyroïde chez tous les mâles exposés. Une fréquence accrue d’adénomes des cellules folliculaires a été observée chez les animaux ayant reçu 300 mg/kg p.c./j (mâles et femelles) et 1 000 mg/kg p.c./j (mâles). Des cas isolés de carcinomes des cellules folliculaires ont été observés chez les femelles ayant reçu 300 et 1 000 mg/kg p.c./j.

On a constaté une augmentation liée à la dose de la gravité de la néphropathie chez tous les groupes de mâles.

La fréquence de l’hyperplasie de l’épithélium transitionnel et de l’épithélium respiratoire a également augmenté de manière significative dans tous les groupes de mâles et de femelles exposés. On a aussi observé une augmentation significative de la fréquence de l’atrophie, de la pigmentation et de la métaplasie respiratoire dans tous les groupes exposés (mâles et femelles). L’hyperplasie des cellules caliciformes de l’épithélium respiratoire a également augmenté de manière significative dans les groupes de mâles et de femelles exposés à 300 et 1 000 mg/kg p.c./j. De plus, on a observé une augmentation significative de l’inflammation active chronique et de la fibrose sous‑muqueuse (mâles) à la dose d’essai maximale (mâles et femelles).

On a observé une augmentation significative de la leucémie à cellules mononucléées dans les groupes de mâles ayant reçu 300 et 1 000 mg/kg p.c./j par rapport aux témoins (NTP 2013).

Dans une autre étude de cancérogénicité de 2 ans, des groupes de souris B6C3F1/N (50/sexe/dose) ont reçu par gavage 200, 600 ou 2 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba dans de l’huile de maïs, 5 jours par semaine pendant 104 semaines (NTP 2013). L’extrait de Ginkgo biloba contenait 31,2 % de flavonol, 15,4 % de lactones terpéniques (bilobalide, 6,94 %; ginkgolide A, 3,74 %; ginkgolide B, 1,62 %; ginkgolide C, 3,06 %), et de l’acide ginkgolique à 10,45 ppm. Les résultats étaient mitigés en ce qui concerne le poids corporel moyen et la survie des animaux, le taux de survie des mâles ayant été inférieur à celui des témoins dans les groupes exposés à des doses élevées (600 et 2 000 mg/kg p.c./j), et le taux de survie des femelles ayant été significativement supérieur à celui des témoins dans le groupe ayant reçu 600 mg/kg p.c./j. Le poids corporel moyen des mâles dans les groupes ayant reçu les doses moyenne et élevée était inférieur à celui des témoins après 85 semaines, tandis que le poids corporel moyen des femelles n’était inférieur que dans le groupe ayant reçu la dose maximale.

En ce qui concerne les effets hépatiques, une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes hépatocellulaires a été observée chez toutes les femelles exposées. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires a augmenté de manière significative chez tous les mâles exposés et chez les femelles exposées à 2 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba. La fréquence des hépatoblastomes a augmenté de manière significative chez tous les mâles exposés et chez les femelles exposées à 600 et 2 000 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba.

Dans l’ensemble, une augmentation significative de la fréquence des adénomes/carcinomes hépatocellulaires (combinés) et des carcinomes hépatocellulaires/hépatoblastomes (combinés) a été observée dans tous les groupes de mâles et de femelles exposés. Les lésions hépatiques non néoplasiques comprenaient une hypertrophie dans tous les groupes de mâles et de femelles, une érythrophagocytose chez tous les mâles et à partir de 600 mg/kg p.c./j chez les femelles, une prolifération des cellules hématopoïétiques, une inflammation, une vacuolisation cytoplasmique et une nécrose (uniquement chez les mâles ayant reçu une dose ≥ 600 mg/kg p.c./j).

Des adénomes des cellules folliculaires de la thyroïde ont été observés dans 2 cas dans les groupes de mâles ayant reçu 600 et 2 000 mg/kg p.c./j. Ces adénomes étaient également accompagnés d’une augmentation significative de l’hyperplasie folliculaire chez les mâles exposés à 2 000 mg/kg p.c./j et d’une augmentation significative de l’hypertrophie des cellules folliculaires chez les femelles exposées à 600 mg/kg p.c./j et chez les mâles et les femelles exposés à 2 000 mg/kg p.c./j.

L’accumulation de gouttelettes hyalines dans l’épithélium olfactif a augmenté de manière significative chez les mâles et les femelles exposés à la dose maximale. En outre, une augmentation significative de la fréquence de la pigmentation a été observée chez les mâles exposés à la dose maximale, et chez les femelles exposées à des doses de 600 mg/kg p.c./j et plus (NTP 2013).

Le NTP (2013) a conclu qu’il existait des preuves de l’activité cancérogène de l’extrait de Ginkgo biloba chez les rats F344/N mâles et femelles, d’après une fréquence accrue des adénomes des cellules folliculaires de la thyroïde et des néoplasmes des cellules folliculaires, respectivement.

La fréquence accrue des adénomes hépatocellulaires, des carcinomes et des hépatoblastomes chez les souris B6C3F1/N mâles et femelles a clairement mis en évidence l’activité cancérogène de l’extrait de Ginkgo biloba. Vu les résultats des 2 études de cancérogénicité susmentionnées, on a sélectionné des données sur la réponse tumorale, d’après la fréquence combinée des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires chez les souris, pour modéliser la dose de référence afin de calculer l’excès de risque de 10 % de la réponse de référence (BMDL₁₀) associé à la limite inférieure de confiance de 95 %. On a utilisé les données pour les souris mâles, car celles-ci présentaient une fréquence plus grande de tumeurs. Ces données sont présentées dans le tableau 7‑27.

Tableau 7-27. Fréquence combinée des carcinomes et/ou adénomes hépatocellulaires découlant de l’exposition des souris mâles à l’extrait de *Ginkgo biloba*
Carcinomes et adénomes hépatocellulaires, combinés (souris mâles)
Dose (mg/kg p.c./j)	Nombre d’animaux (N)	Fréquence tumorale globale
0	50	39
200	50	46
600	50	46
2 000	50	49

On a utilisé le logiciel BMDS version 3.2 de l’EPA pour évaluer plusieurs modèles dichotomiques et calculer le résultat dénotant la plus grande sensibilité. La BMDL₁₀ calculée est de 45 mg/kg p.c./j, d’après le modèle à plusieurs étapes convenant le mieux. Les détails de l’analyse des valeurs BMDL sont présentés à l’annexe D.

Génotoxicité

Selon le NTP (2013), l’extrait de feuille de Ginkgo biloba s’est révélé mutagène pour les souches TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, et la souche WP2 uvrA/pKM101 d’Escherichia coli, avec et sans activation métabolique exogène (NTP 2013).

Dans une autre étude de génotoxicité in vitro, l’extrait de Ginkgo biloba et 8 de ses constituants (quercétine, quercétine -3-β-D-glucoside, kaempférol, isorhamnétine, ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C et bilobalide) ont été évalués sur les cellules L5178Y de souris à l’aide d’un test des lymphomes et d’un test des comètes. Les résultats ont montré une augmentation liée à la dose de la fréquence des mutants et des cassures double brin de l’ADN avec l’extrait de feuille de Ginkgo biloba, la quercétine, la quercétine -3-β-D-glucoside et le kaempférol. Les auteurs ont conclu que l’extrait de Ginkgo biloba, la quercétine et le kaempférol sont mutagènes dans les cellules L5178Y de souris (Burnett 2018).

Un test in vivo des micronoyaux dans le sang périphérique des souris B6C3F1/N mâles et femelles ayant reçu par gavage un extrait de feuille de Ginkgo biloba pendant 3 mois a donné des résultats négatifs chez les mâles et équivoques chez les femelles (NTP 2013).

Selon un essai de mutation du gène rapporteur, des souris mâles B6C3F1 gpt delta ont reçu par voie orale de l’extrait de feuille de Ginkgo biloba dans de l’huile de maïs à des doses jusqu’à 2 000 mg/kg p.c./j pendant 90 jours. On n’a observé aucune augmentation significative de la fréquence des mutations gpt ou Spi- dans l’ADN du foie. De plus, aucun signe clinique lié à l’exposition n’a été observé. À 2 000 mg/kg p.c./j, une augmentation du poids relatif du foie a été observée, ainsi qu’une hypertrophie hépatocellulaire dans la zone centrolobulaire, accompagnée d’une légère nécrose focale (Burnett 2018).

Dans l’ensemble, le CIRC a postulé que la génotoxicité de l’extrait de feuille de Ginkgo biloba pourrait être l’un des mécanismes responsables de sa possible cancérogénicité. Deux composants principaux trouvés en concentrations élevées, la quercétine et le kaempférol, se sont révélés mutagènes dans plusieurs essais et pourraient être responsables de la génotoxicité de l’extrait de Ginkgo biloba. Ces substances auraient un effet inhibiteur sur l’ADN topoisomérase, entraînant des lésions chromosomiques (CIRC 2016).

Études épidémiologiques de la cancérogénicité

Le CIRC (2016) a conclu que les signes de cancérogénicité de l’extrait de Ginkgo biloba chez l’humain sont insuffisants.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude de toxicité pour le développement, un extrait de Ginkgo biloba (consistant en 28 % de flavonoïdes, 8 % de lactones terpéniques et moins de 5 ppm d’acides ginkgoliques, apparemment semblables à l’extrait de feuille de Ginkgo biloba standardisé) a été administré par gavage à des rats Wistar femelles gravides (15 dans chaque groupe) à raison de 3,5, 7 ou 14 mg/kg p.c./j dans de l’eau distillée tous les jours, des JG 8 à 20. Les animaux ont été sacrifiés au 20^e jour de gestation. Aucune toxicité maternelle n’a été observée. Cependant, le poids corporel moyen des fœtus a diminué de manière significative à 7 et 14 mg/kg p.c./j par rapport aux témoins. Le poids absolu, mais non le poids relatif, du foie des fœtus a également diminué de manière significative par rapport aux témoins. Les auteurs ont conclu qu’aux doses de 7 et 14 mg/kg p.c./j, l’extrait de Ginkgo biloba cause un retard de croissance intra-utérin chez les fœtus lorsqu’ils sont exposés pendant l’organogenèse et la phase post‑implantatoire, en l’absence de toxicité maternelle. La DSENO est donc fixée à 3,5 mg/kg p.c./j (Pinto et coll. 2007).

Dans une étude de toxicité pour le développement, des souris femelles Swiss albinos gravides (6/dose) ont reçu par intubation gastrique une suspension d’extrait de feuille de Ginkgo biloba contenant 24 % de flavonoïdes (12 mg d’un extrait de feuille de Ginkgo biloba de 50 mg), à raison de 25, 50 et 100 mg/kg p.c./j pendant 90 jours. Les résultats de l’étude ont montré une augmentation significative du poids moyen de la queue des épididymes chez les animaux exposés à 50 et 100 mg/kg p.c./j, ainsi qu’une augmentation significative du poids moyen de la prostate chez les animaux exposés à 100 mg/kg p.c./j. On n’a observé aucune modification significative de la morphologie des spermatozoïdes ni aucun effet indésirable au niveau de la motilité ou du nombre de spermatozoïdes, quelle que soit la dose d’essai. Des changements significatifs ont été observés dans la fréquence de l’aneuploïdie et le pourcentage total d’aberrations chromosomiques dans les testicules à 50 et 100 mg/kg p.c./j. Une diminution du taux de grossesse et des pertes embryonnaires avant l’implantation a été observée chez les femelles exposées à 100 mg/kg p.c./j. Sur la base de ces résultats, une DSENO de 25 mg/kg p.c./j est envisagée, compte tenu des effets sur la queue des épididymes et d’une fréquence accrue de l’aneuploïdie et des aberrations chromosomiques dans les testicules des souris mâles exposées à 50 ou 100 mg/kg p.c./j (Al-Yahya et coll. 2006)

Dans une étude de toxicité pour le développement, des souris femelles Swiss albinos gravides (6/dose) ont été exposées pendant 18 jours à 78 mg/kg p.c./j ou 100 mg/kg p.c./j d’extrait de Ginkgo biloba dissous dans de l’eau distillée. Les résultats ont montré une diminution significative du poids corporel et de la longueur totale (tête-naissance de la queue), ainsi qu’une augmentation significative de la fréquence des malformations (par exemple œil et orbites de forme ronde, syndactylie, malformation du pavillon de l’oreille, des narines, des lèvres et des mâchoires) chez les fœtus du groupe exposé à la dose élevée par rapport au groupe témoin (Zehra et coll. 2010). Certaines données clés manquaient dans le rapport, notamment les données sur la composition de l’extrait de Ginkgo biloba, sur les effets maternels et sur le calcul des doses utilisées.

Dans une étude de toxicité pour la reproduction et le développement, des groupes de 10 à 20 souris femelles Swiss albinos ont reçu par gavage 3,7, 7,4 ou 14,8 mg/kg p.c./j d’extraits de feuille de Ginkgo biloba (indiqués comme extraits purifiés normalisés de Ginkgo biloba EGb-761) dans une solution saline pendant 28 jours avant la période d’accouplement et pendant la gestation, entre les jours 1 et 7 de gestation ou entre les jours 10 à 18 de la gestation. Les résultats de l’étude n’ont révélé aucun signe clinique de toxicité ni de mortalité imprévue chez les mères. Un ralentissement significatif de la prise de poids corporel et du poids relatif des utérus gravides a été observé chez les souris du groupe exposé à la dose maximale par rapport au groupe témoin, après une exposition de 28 jours. Pour ce qui est des taux d’hormones, on a constaté une augmentation significative de la prolactine et de l’œstradiol et une diminution significative de la progestérone, de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH) à 14,8 mg/kg p.c./j. À la dose maximale d'essai, on a également observé une diminution significative du nombre de follicules ovariens, de l’indice d’implantation et de la viabilité des fœtus, ainsi que des saignements vaginaux et une augmentation significative de l’indice de résorption, de la perturbation du cycle œstral et de la toxicité maternelle. Les auteurs ont établi une DSENO de 7,4 mg/kg p.c./j d’après les effets nocifs sur le cycle œstral, la fertilité, les paramètres abortifs, la performance de la reproduction et les taux d’hormones des souris femelles à la dose maximale (El Mazoudy et Attia 2012).

Dans une étude de toxicité pour le développement, des souris CD-1 femelles (20/dose) ont reçu par gavage 100, 350 ou 1 225 mg/kg p.c./j d’extraits de feuille de Ginkgo biloba (sous forme d’extraits normalisés EGb-761, contenant 24 % de flavonoïdes, 6 % de lactones terpéniques et 0,4 ppm d’acides ginkgoliques) dans de l’eau du robinet, entre les jours de gestation 6 et 15. Les résultats de l’étude n’ont révélé aucun signe clinique de toxicité ni d’effet lié à l’exposition sur la prise de poids corporel ou la consommation d’eau ou d’aliments des mères. Aucun effet embryotoxique n’a été observé lors des examens internes et externes des fœtus. On n’a pas constaté d’augmentation de la fréquence des malformations, des variations ou des retards. Les auteurs ont établi une DSENO de 1 225 mg/kg p.c./j, qui était la dose maximale d’essai (Koch et coll. 2013).

Ginkgotoxine

Bien que l’extrait de Ginkgo biloba provienne en majeure partie des feuilles, un certain nombre de produits cosmétiques appliqués par voie cutanée au Canada contiendraient des extraits de racine ou de graine. Selon les données limitées sur la composition de ces extraits, les extraits de noix de ginkgo (c’est à dire les graines) ont une composition semblable à celle de l’extrait de feuille, à l’exception de la 4’‑O‑méthylpyridoxine (ginkgotoxine), qui est présente en plus grande concentration dans les graines (Arenz et coll. 1996; Mei et coll. 2017). Bien qu’elle ne soit pas un composant majeur de l’extrait de Ginkgo biloba (< 1 %), la ginkgotoxine serait associée à des effets sur la santé observés chez les humains qui consomment des graines.

Des effets neurotoxiques ont été observés lors de l’ingestion de 50 à 80 noix ou graines entières de Ginkgo biloba (Mei et coll. 2017). Il existe plusieurs rapports faisant état de cas constatés chez les humains, provenant principalement du Japon et de la Chine. L’ingestion de graines de Ginkgo biloba a entraîné des vomissements, des convulsions et une perte de conscience (Mei et coll. 2017). Ces effets ont été liés à la ginkgotoxine (c’est à dire la 4’‑O‑méthylpyridoxine), dont il a été démontré qu’elle inhibe la biosynthèse de la vitamine B6, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur (Mei et coll. 2017).

Il y a peu de données sur les effets toxicologiques des graines de ginkgo et de la ginkgotoxine sur les animaux. Dans des études de toxicité aiguë, une DL₅₀ de 30 mg/kg p.c. a été déterminée pour des lapins ayant reçu de la ginkgotoxine par injection intrapéritonéale, tandis que des cobayes ont présenté des convulsions à 11 mg/kg p.c. et une fibrillation ventriculaire et une mortalité à une dose de 30 à 50 mg/kg p.c., par la même voie d’administration (Leistner et Drewke 2010). Dans une étude à dose orale unique, des souris exposées à 0,1 mmol/kg p.c. (18 mg/kg p.c.) de ginkgotoxine ont présenté des convulsions dans les 30 minutes suivant l’administration, tandis que l’exposition à 0,2 mmol/kg p.c. (37 mg/kg p.c.) de ginkgotoxine a entraîné la mort (Kobayashi et coll. 2010).

7.5.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

D’après l’ensemble des données disponibles, les effets critiques associés à l’exposition à l’extrait de Ginkgo biloba sont la toxicité pour la reproduction et le développement, ainsi que la cancérogénicité.

Une DSENO de 3,5 mg/kg p.c./j a été établie comme critère d’effet non néoplasique le plus approprié pour caractériser le risque lié à l’exposition par voie cutanée et orale à l’extrait de Ginkgo biloba. Ce résultat est fondé sur la diminution du poids corporel et de la croissance intra-utérine des fœtus de rat, en l’absence de toxicité maternelle, observée lorsque les parents ont été exposés par voie orale à 7 ou 14 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba pendant 14 jours.

Les expositions estimatives pour les groupes d’âge les plus exposés et les ME résultantes sont présentées dans le Tableau 7‑28.

Tableau 7-28. Expositions estimatives à l’extrait de Ginkgo biloba découlant de son utilisation dans des produits disponibles aux consommateurs, et ME résultantes
Scénario d’exposition	Exposition (mg/kg p.c./j)	ME^c
Produits capillaires (permanente/lissage)^a (19 ans et +)	2,1	2
Colorant capillaire permanent^a (14 à 18 ans)	1,4	3
Exfoliant pour le visage^a (14 à 18 ans)	3,3 × 10^-2	106
Lotions après-rasage^a (9 à 13 ans)	1,8	2
Produit autobronzant^a (9 à 13 ans)	0,36	10
Produit de massage^a (0 à 5 mois)	1,9	2
Masque pour le visage^a (14 à 18 ans)	1,0	4
Huile pour le corps^a (14 à 18 ans)	3,0	1
Brumisateur capillaire^a (19 ans et +)	8,6 × 10^-3	407
Fond de teint liquide^a (4 à 8 ans)	2,9	1
Lubrifiant intime^b (19 ans et +)	0,88	4
Hydratant pour le visage^a (19 ans et +)	11,9	< 1
Préparation tonifiante pour le visage^a (19 ans et +)	32,0	< 1
Hydratant pour le corps^a (0 à 5 mois)	6,2	< 1
Crème pour les mains^a (2 à 3 ans)	3,8 × 10^-2	92
Savon pour le corps (liquide)^a (0 à 5 mois)	0,17	21
Antisudorifique en aérosol^a (9 à 13 ans)	3,7 × 10^-2	95
Shampooing^a (0 à 11 mois)	0,40	9
Nettoyant pour le visage^a (9 à 13 ans)	1,7 × 10^-2	206
Démaquillant^a (14 à 18 ans)	4,6 × 10^-2	76
Écran solaire pour le visage (PSN)^a (19 ans et +)	0,79	4
Lotion solaire (PSN)^a (6 à 11 mois)	1,9	2
Écran solaire pour le visage (MSO)^a (19 ans et +)	2,6 × 10^-2	135
Supplément oral (capsule) (PSN) (19 ans et +)	7,6	< 1
Supplément oral (extrait liquide) (19 ans et +)	81,1	< 1
Mélanges pour tisane (PSN) (19 ans et +)	7,3 × 10^-2	48
Tisane (19 ans et +)	1,01	3

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives par voie cutanée ont été ajustées selon une valeur d’absorption cutanée de 65 % (dal Belo et coll. 2009).
^b Absorption cutanée assumée équivalente à l’absorption orale.
^c Les ME indiquées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 3,5 mg/kg p.c./j, en raison de la diminution du poids corporel des fœtus et de la croissance intra‑utérine chez les fœtus de rat observée lorsque les parents ont été exposés par voie orale à 7 ou 14 mg/kg p.c./j d’extrait de feuille de Ginkgo biloba pendant 14 jours.

Pour ce qui est de l’exposition à l’extrait de Ginkgo biloba dans des brumisateurs capillaires, la ME résultante établie d’après la concentration entraînant un effet critique et l’exposition estimée était de 407, ce qui est supérieur à 300 et est jugé adéquat pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Pour tous les autres produits disponibles aux consommateurs indiqués dans le Tableau 7‑27, les ME résultantes entre les concentrations entraînant un effet critique et les expositions estimatives étaient comprises entre < 1 et 206, ce qui est inférieur à 300 et pourrait être insuffisant pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques et des lacunes dans les bases de données ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Ginkgo biloba offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

Une BMDL₁₀ de 45 mg/kg p.c./j, établie d’après une fréquence accrue des adénomes hépatocellulaires ou des carcinomes chez les souris mâles exposées par voie orale à l’extrait de feuille de Ginkgo biloba pendant 2 ans, a été établie comme critère d’effet le plus approprié pour caractériser le risque pendant la durée de vie de l’exposition à l’extrait de Ginkgo biloba. Les valeurs DJMDV et ME résultantes sont présentées dans le Tableau 7‑29.

Tableau 7-29. DJMDV estimatives découlant de l’utilisation d’extrait de *Ginkgo biloba* dans des produits disponibles aux consommateurs, et ME résultantes
Scénario d’exposition	DJMDV (mg/kg p.c./j)	ME^c
Produits capillaires (permanente/lissage)^a	2,6 × 10^-2	1 731
Colorant capillaire permanent^a	2,1 × 10^-2	2 143
Exfoliant pour le visage^a	6,6 × 10^-3	6 818
Lotion après-rasage^a	0,67	67
Produit autobronzant^a	4,9 × 10^-2	918
Produit de massage^a	4,0 × 10^-2	1 125
Masque pour le visage^a	7,1 × 10^-2	634
Huile pour le corps^a	0,26	173
Brumisateur capillaire^a	6,8 × 10^-3	6 618
Fond de teint liquide^a	1,7	26
Lubrifiant intime^b	0,66	68
Hydratant pour le visage^a	9,9	5
Préparation tonifiante pour le visage^a	22,7	2
Hydratant pour le corps^a	2,8	16
Crème pour les mains^a	2,6 × 10^-2	1 731
Savon pour le corps (liquide)^a	4,8 × 10^-2	938
Antisudorifique en aérosol^a	2,9 × 10^-2	1 552
Shampooing^a	0,12	375
Nettoyant pour le visage^a	1,2 × 10^-2	3 750
Démaquillant^a	3,4 × 10^-2	1 324
Écran solaire pour le visage (PSN)^a	0,60	75
Lotion solaire (PSN)^a	0,72	63
Écran solaire pour le visage (MSO)^a	2,2 × 10^-2	2 045
Supplément oral (capsule) (PSN)	5,7	8
Supplément oral (extrait liquide)	61,3	< 1
Tisane (PSN)	5,5 × 10^-2	818
Tisane	0,77	58

Abréviations : ME = marge d’exposition; BMDL = dose repère.
^aLes expositions estimatives par voie cutanée ont été ajustées selon une valeur d’absorption cutanée de 65 % (dal Belo et coll. 2009).
^b Absorption cutanée assumée équivalente à l’absorption orale.
^c Les ME indiquées ont été selon la BMDL sélectionnée de 45 mg/kg p.c./j, d’après une fréquence accrue des adénomes hépatocellulaires ou des carcinomes chez les souris mâles exposées par voie orale à l’extrait de feuille de Ginkgo biloba pendant 2 ans.

Dans tous les scénarios présentés dans le Tableau 7‑29, les ME résultantes comprises entre les concentrations entraînant un effet critique et les DJMDV étaient entre < 1 et 6 818, valeurs qui sont inférieures à 10 000 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Étant donné le nombre de produits contenant de l’extrait de Ginkgo biloba offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

7.5.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑30 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-30. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques
Principale source d’incertitudes	Incidence
Bien qu’il existe un certain nombre de formulations normalisées de l’extrait de feuille de Ginkgo biloba, comme EGb-761, on a constaté des variations dans la composition de ces produits sur le marché américain, ce qui pourrait également être le cas sur le marché canadien.	+/-
Bien que la quercétine soit un composant majeur de l’extrait de Ginkgo biloba, l’extrapolation de l’absorption cutanée de la quercétine à l’extrait de Ginkgo biloba présente un certain degré d’incertitudes.	+/-
On n’a trouvé aucune étude de toxicité à doses répétées pour l’exposition par voie cutanée à l’extrait de Ginkgo biloba.	+/-
Il existe peu de données sur la ginkgotoxine.Même si elle n’est pas un composant majeur de l’extrait de feuille de Ginkgo biloba (< 1 %), la ginkgotoxine a été associée à des effets sur la santé observés chez des personnes ayant ingéré des graines.	-
L’utilisation possible de plus d’un produit par une même personne au cours d’une seule journée (c’est-à-dire une exposition cumulative) n’a pas été prise en compte. L’exposition de certaines personnes pourrait ainsi être sous-estimée.	-

7.6 Ambroxyde

7.6.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux et aliments

On n’a trouvé aucune donnée mesurée concernant les concentrations d’ambroxyde dans les milieux naturels au Canada ou ailleurs. La substance aurait été importée au Canada en quantités comprises entre 100 et 1 000 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). D’après les faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition de la population générale à l’ambroxyde par les milieux environnementaux devrait être minime.

L’ambroxyde ne serait pas présent à l’état naturel dans les aliments (JECFA 2004a; Burdock 2010). Le JECFA a évalué l’ambroxyde en tant qu’aromatisant alimentaire et a estimé l’apport correspondant par habitant à 0,1 μg/j (environ 0,002 μg/kg p.c./j) pour la population américaine (National Academy of Science 1987; International Organization of the Flavour Industry 1995, tous 2 cités dans JECFA 2004a et JECFA 2004b). Le JECFA a conclu que la substance ne présente « aucune préoccupation quant à son innocuité aux concentrations actuelles d’ingestion lorsqu’elle est utilisée comme agent aromatisant ». En l’absence de données sur l’utilisation réelle, le cas échéant, de l’ambroxyde comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada, l’estimation de l’ingestion par personne aux États‑Unis, établie par le JECFA, est considérée comme une estimation acceptable de l’ingestion possible de l’ambroxyde au Canada par le régime alimentaire pour la population générale, c’est‑à‑dire les personnes de 1 an et plus (communications personnelles, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

D’après les données publiques disponibles, les produits qui contiendraient de l’ambroxyde comprennent des cosmétiques, des détergents à lessive, des produits de nettoyage en aérosol et en liquide, et des assainisseurs d’air pour la maison et l’automobile (CPID 2021). Les concentrations d’ambroxyde dans ces produits n’étaient pas connues. Toutefois, d’après les données de suivi soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE, l’ambroxyde a été trouvé comme ingrédient dans des produits cosmétiques, des détergents pour la lessive et la vaisselle, des produits de nettoyage et des assainisseurs d’air. Les types de produits qui contiendraient cette substance comprennent des lotions et des crèmes pour le corps, des savons pour le bain, des gels et des exfoliants, des détergents pour la vaisselle et la lessive, des perles à linge, des nettoyants et des aérosols liquides, ainsi que des assainisseurs d’air (Environnement Canada 2013).

La principale voie d’exposition à l’ambroxyde devrait être la voie cutanée, car la pression de vapeur de la substance est faible ou modérée (0,4 Pa). Toutefois, l’exposition par inhalation à l’ambroxyde peut se produire lors de l’utilisation d’assainisseurs d’air ou de produits en aérosol. Pour ce qui est de l’exposition par voie cutanée, une lotion pour le corps contenant 0,15 % et 0,04 % d’ambroxyde a été sélectionnée comme scénario sentinelle pour caractériser l’exposition du groupe d’âge de 9 ans et plus, et du groupe d’âge de 0 à 9 ans, respectivement. Un assainisseur d’air avec une concentration de 1 % a été sélectionné comme scénario sentinelle pour caractériser l’exposition par inhalation à l’ambroxyde. L’ambroxyde a été trouvé en concentrations plus faibles dans d’autres produits présumés en contenir, et on s’attend à ce que ces utilisations soient prises en compte par les scénarios avec lotion pour le corps et assainisseur d’air. Pour ce qui est des scénarios d’exposition par voie cutanée et par inhalation présentés, on a supposé que l’absorption était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %). Les expositions estimatives à l’ambroxyde découlant de l’utilisation d’une lotion pour le corps et d’un assainisseur d’air ont été calculées pour une plage de groupes d’âge pertinents, et seule la valeur la plus élevée est présentée dans le Tableau 7‑31. Les détails des paramètres utilisés pour estimer ces scénarios sont présentés à l’annexe A.

Tableau 7-31. Expositions générales estimatives par voie cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation de l’ambroxyde dans des produits disponibles aux consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration	Exposition générale^a (mg/kg p.c./j)
Lotion pour le corps	Cutanée	0,15 (9 ans et +) 0,04 (0 à 9 ans)	0,28 (9 à 13 ans)
Assainisseur d’air	Inhalation	1	0,18 (1 an)

^a On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^b Les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de SC (2021).

7.6.2 Évaluation des effets sur la santé

On n’a trouvé aucune évaluation de l’ambroxyde réalisée à l’étranger. L’évaluation des effets sur la santé de l’ambroxyde était basée sur les études disponibles dans un dossier REACH, disponible auprès de l’ECHA (2021a).

Toxicité à doses répétées

Dans une étude de détermination des doses à court terme, des rats Wistar (n = 3/sexe/groupe) ont reçu par gavage de l’ambroxyde (dans de l’huile de maïs) à des doses de 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg p.c./j pendant une période de préaccouplement de 14 jours jusqu’au JG 14 (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021 l). Au JG 14, les femelles ont été sacrifiées et un examen macroscopique à l’autopsie a été pratiqué pour déterminer la fertilité, le nombre et la répartition des sites d’implantation, le nombre de corps jaunes, le nombre d’embryons vivants/morts, et le nombre de décès embryonnaires précoces/tardifs. Les mâles ont été sacrifiés et ont fait l’objet d’un examen macroscopique après 28 jours d’exposition. À la dose de 300 mg/kg p.c./j, on a observé des signes cliniques, notamment des poils ébouriffés, une gêne et de la salivation. À la dose maximale de 1 000 mg/kg p.c./j, tous les animaux ont présenté des signes cliniques (par exemple, gêne, poil ébouriffé, diarrhée, salivation) et une femelle est morte au 4^e jour. À la même dose, on a observé un ralentissement transitoire, mais significatif, de la prise de poids corporel et une diminution importante de la consommation alimentaire. Une DSENO de 100 mg/kg p.c./j a été établie d’après les signes cliniques observés à des doses plus élevées.

Dans une étude de toxicité à doses répétées combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, des rats Wistar (n = 10/sexe/dose) ont reçu par gavage de l’ambroxyde (dans de l’huile de maïs) à des doses de 0, 100, 400 ou 800 mg/kg p.c./j pendant la phase de préaccouplement, une phase de cohabitation (14 jours) et la gestation jusqu’au JPN 4 (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021 l; rapport d’étude, Anonyme 2021). Les animaux mâles ont été exposés pendant 4 semaines (28 jours), tandis que les femelles l’ont été pendant environ 7 semaines. À 100 mg/kg p.c./j, le poids du foie a augmenté de manière significative (+ 11 % par rapport aux témoins). Cependant, on n’a constaté aucun changement histopathologique connexe ou changement dans les paramètres biochimiques qui aurait pu indiquer des dommages hépatiques. L’augmentation du poids du foie a donc été jugée adaptative et non nocive. Aux doses moyenne et élevée, des signes d’inconfort (définis par les auteurs comme le fait que les animaux passaient leur tête à travers la litière et salivaient) ont été observés après le traitement. En outre, on a observé une augmentation des taux de plaquettes, de cholestérol et de globuline, une augmentation du poids du foie, une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire, des inclusions hyalines et une basophilie tubulaire rénale. De plus, on a observé une hypertrophie folliculaire diffuse dans la thyroïde des animaux exposés à des doses élevées, et les examens neurocomportementaux ont également révélé une réduction du nombre de dressements chez les mâles. Une DSENO de 100 mg/kg p.c./j a été établie d’après des signes cliniques, des changements dans les paramètres hématologiques et biochimiques, et des changements histopathologiques à la dose suivante de 400 mg/kg p.c./j.

Génotoxicité et cancérogénicité

L’ambroxyde a été examiné dans des essais de mutagénicité sur bactéries et avec les souches TA1535, TA1537, TA98, TA100 de Salmonella typhimurium et WP2 d’Escherichia coli en présence et en l’absence d’activation métabolique (Anonyme 2008, mentionné dans ECHA 2021l). La substance à l’essai ne s’est pas avérée mutagène jusqu’à la concentration maximale d’essai. L’ambroxyde a également été examiné dans un essai de mutation génique sur cellules de mammifères (fibroblastes pulmonaires de hamster chinois, CHL V79) et n’a pas présenté d’augmentation statistiquement significative de fréquence des mutations à aucune dose, avec ou sans activation métabolique (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021l). Pour ce qui est des aberrations chromosomiques, l’ambroxyde a été examiné avec des cellules de fibroblastes CHL V79 avec et sans activation métabolique (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021 l). L’exposition à l’ambroxyde n’a causé aucune augmentation de la fréquence des cellules présentant des aberrations ou des cellules polyploïdes. La substance n’a donc pas été jugée clastogène. Bien qu’aucune étude de génotoxicité in vivo n’ait été trouvée, il ressort des données disponibles qu’il est peu probable que l’ambroxyde entraîne une génotoxicité.

On n’a trouvé aucune étude qui aurait porté sur les effets cancérogènes potentiels après exposition à l’ambroxyde.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans l’étude à doses répétées mentionnée précédemment, combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, des rats Wistar (n = 10/sexe/dose) ont reçu par gavage de l’ambroxyde (dans de l’huile de maïs) à des doses de 0, 100, 400 ou 800 mg/kg p.c./j pendant la phase de préaccouplement, une phase de cohabitation (14 jours) et la gestation jusqu’au JPN 4 (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021l). On n’a relevé aucun effet sur la fertilité, la durée de la gestation, le nombre de corps jaunes, le taux d’implantation, les pertes post‑implantatoires ou les effets sur les spermatozoïdes jusqu’à la dose maximale d’essai de 800 mg/kg p.c./j, rapportée dans cette étude limitée.

7.6.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

D’après les données disponibles concernant les effets sur la santé, l’ambroxyde ne devrait être ni cancérogène ni génotoxique.

Une DSENO de 100 mg/kg p.c./j a été établie dans une étude à doses répétées combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement menée chez le rat. Elle a été considérée comme le critère d’effet le plus approprié à utiliser pour la caractérisation des risques pour la santé humaine dus à l’exposition à l’ambroxyde (Anonyme 2009, mentionné dans ECHA 2021 l; rapport d’étude Anonyme 2021). Cette DSENO a été établie d’après des signes cliniques, des changements dans les paramètres hématologiques et biochimiques et des changements histopathologiques à la dose suivante de 400 mg/kg p.c./j.

Le Tableau 7‑32 décrit l’exposition à l’ambroxyde par une lotion pour le corps, un assainisseur d’air et son utilisation potentielle comme aromatisant alimentaire, ainsi que les concentrations entraînant un effet critique et les ME résultantes, aux fins de la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Tableau 7-32. Expositions estimatives à l’ambroxyde, concentrations entraînant un effet critique et ME pour la détermination des risques
Scénario	Estimation de l’exposition^a,b (mg/kg p.c./j)	ME^c
Lotion pour le corps (9 à 13 ans)	0,28	357
Assainisseur d’air (1 an)	0,18	556
Aromatisant alimentaire (1 an et +)	0,000002	> 100 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge le plus exposé.
^c Les ME indiquées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 100 mg/kg p.c./j, établie d’après des signes cliniques, des changements dans les paramètres hématologiques et biochimiques, et des changements histopathologiques à la dose suivante de 400 mg/kg p.c./j dans une étude à doses répétées combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement chez le rat.

Ces ME sont supérieures à 300 et jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé, utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME.

7.6.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑33 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-33. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques
Principale source d’incertitude	Incidence
L’absorption cutanée a été jugée équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).	+
On n’a trouvé aucune étude qui aurait porté sur l’examen de l’exposition chronique à l’ambroxyde. Pour établir un scénario d’exposition à long terme, on a utilisé les données concernant les effets sur la santé provenant d’une étude à doses répétées combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement.	+/-
On n’a trouvé aucune étude qui aurait porté sur l’exposition par voie cutanée et par inhalation. Pour caractériser les risques pour ces voies, on a utilisé des données concernant les effets sur la santé provenant d’études d’exposition par voie orale (autrement dit, on a effectué une extrapolation de voie à voie).	+/-

7.7 Essences de myrrhe

7.7.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux et aliments

Aucune donnée sur les essences de myrrhe dans les milieux environnementaux tels que l’air, l’eau, la poussière, le sol ou les sédiments au Canada ou ailleurs n’a été trouvée. Cette substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg d’après les renseignements fournis en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition aux essences de myrrhe en raison de sa présence dans les milieux environnementaux devrait être minime.

On ne dispose d’aucune donnée définitive concernant l’utilisation potentielle des essences de myrrhe dans des emballages alimentaires ou comme aromatisant alimentaire dans des aliments vendus au Canada. Cependant, comme les essences de myrrhe sont utilisées comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, il est possible que cette substance soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada.

Selon le Handbook of Flavour Ingredients de Fenaroli, l’ingestion estimée par habitant d’essences de myrrhe en raison de leur utilisation comme aromatisants alimentaires serait de 1,553 × 10^-4 mg/kg p.c./j dans la population américaine d’après les volumes de production rapportés par l’industrie alimentaire (Burdock 2010). En l’absence de données sur l’utilisation des essences de myrrhe comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada, l’estimation de l’ingestion par habitant, dans la population américaine (Burdock 2010), est une estimation acceptable de l’exposition possible à cette substance des Canadiens de 1 an et plus par le régime alimentaire (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

Les essences de myrrhe, y compris les ingrédients extraits de Commiphora myrrha et de Commiphora mukul, sont présentes dans des produits disponibles aux consommateurs, y compris des cosmétiques, des PSN et des encens en résine. Les essences de myrrhe sont également disponibles aux consommateurs canadiens sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %). Des scénarios d’exposition sentinelles représentatifs ont été sélectionnés pour évaluer le potentiel d’exposition aux essences de myrrhe découlant de leurs utilisations dans ces produits. Les paramètres utilisés pour estimer les scénarios d’exposition figurent à l’annexe A. On a supposé de manière prudente que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale. Il ne devrait pas y avoir d’exposition par inhalation dans le cas des cosmétiques et des PSN en raison de la faible pression de vapeur des principaux composants des essences de myrrhe (voir la section 3). Toutefois, il pourrait y avoir une exposition par inhalation aux produits en aérosol (par exemple parfums en aérosol).

Les expositions estimatives journalières et intermittentes à court terme sont présentées dans le Tableau 7‑34 et Tableau 7‑35, respectivement. Pour chaque scénario, les valeurs estimées de l’exposition ont été établies pour une fourchette pertinente de groupes d’âge, et seule la valeur la plus élevée est présentée. Étant donné le nombre de produits contenant des essences de myrrhe offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits (par exemple, cosmétiques et PSN) contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative).

Tableau 7-34. Expositions estimatives intermittentes et à court terme aux produits disponibles aux consommateurs contenant des essences de myrrhe
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition (mg/kg p.c./j)^c (groupe d’âge)
Colorant capillaire permanent	Cutanée	3^a	6,4 (14 à 18 ans)
Produit coiffant	Cutanée	30^a	5,6 (2 à 3 ans)
Huile de massage	Cutanée	3^a	8,6 (0 à 5 mois)
Huile pour le bain	Cutanée	100^a	0,38 (9 à 13 ans)
Exfoliant pour le visage	Cutanée	10^a	0,50 (14 à 18 ans)
Produit de soins post-épilatoires	Cutanée	3^a	3,9 (9 à 13 ans)
Produit autobronzant	Cutanée	0,3^a	0,55 (9 à 13 ans)
Lotion après-rasage	Cutanée	3^a	1,6 (9 à 13 ans)
Gel analgésique (PSN)	Cutanée	9,1 ^b	7,3 (19 ans et +)

^a Communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, janvier 2022; sans référence.
^b Communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^c Les expositions estimatives sont établies pour l’utilisation du produit le jour même de l’exposition.

Tableau 7-35. Expositions estimatives journalières aux produits disponibles aux consommateurs et contenant des essences de myrrhe
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration	Exposition (mg/kg p.c./j) (groupe d’âge)
Hydratant pour le corps	Cutanée	10 %^d	31,7 (0 à 5 mois)
Hydratant pour le visage	Cutanée	30 %^d	12,2 (19 ans et +)
Antisudorifique	Cutanée	3 %^d	0,53 (14 ans et +)
Savon liquide pour le corps	Cutanée	10 %^d	0,86 (0 à 5 mois)
Parfum en aérosol	Cutanée et inhalation^b,c	10 %^d	Voie cutanée : 1,9 (2 à 3 ans) Inhalation : 2,9 × 10^-4 (2 à 3 ans)
Poudres dentaires	Orale	30 %^d	12,2 (2 à 3 ans)
Bain de bouche	Orale	1 %^d	0,43 (4 à 8 ans)
Produit de blanchiment des dents	Orale	50 %^d	2,4 (14 à 18 ans)
Lotion pour le corps (PSN)	Cutanée	0.5 %^e	5,0 (2 à 3 ans)
Lotion solaire (PSN)	Cutanée	0,049 %^e	0,47 (6 à 11 mois)
Désinfectant pour les mains (PSN)^a	Cutanée	0,04 %^e	4,0 × 10^-2 à 1,0 (2 à 3 ans)
Capsule orale (PSN)	Orale	25 mg/capsule^e	2,0 (19 ans et +)
Encens en résine	Par inhalation^b	100 %	2,3 (1 an)

^a La fourchette des expositions estimatives représente la plage des fréquences d’utilisation de désinfectants pour les mains. L’extrémité supérieure de la fourchette décrit la plage des situations préoccupantes en matière de santé publique, c’est-à-dire lorsque l’utilisation de désinfectants pour les mains dans la population générale peut atteindre 25 utilisations par jour (utilisation par des personnes de 20 ans et plus, utilisation accrue par les enfants dans les écoles et les garderies) (RIVM 2021a; Lopez et coll. 2022).
^bL’exposition par inhalation a été transformée en doses internes d’après les taux d’inhalation et les poids corporels par défaut (SC 2021).
^cOn ne disposait pas de données sur le partage des essences de myrrhe entre l’exposition par voie cutanée et par inhalation pour ce scénario. Par conséquent, les expositions par voie cutanée et par inhalation ont été traitées séparément.
^dCommunication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, 2022; sans référence.
^e Communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, 2021; sans référence.

Les essences de myrrhe sont disponibles aux consommateurs canadiens en tant qu’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %). Selon les données disponibles trouvées dans la littérature scientifique sur les utilisations des huiles essentielles, celles‑ci peuvent être utilisées par les consommateurs dans des applications à faire soi-même (voir la section 4). L’exposition à l’huile essentielle de myrrhe formulée dans des huiles de massage et des crèmes hydratantes pour le corps est prise en compte dans l’évaluation des produits cosmétiques dans le Tableau 7‑34 et Tableau 7‑35. Les essences de myrrhe, dans des applications à faire soi-même, seraient également utilisées comme remède pour l’estomac (doTERRA 2022b). Les paramètres utilisés pour estimer les scénarios d’exposition figurent à l’annexe A. Pour chaque scénario, les valeurs estimées de l’exposition ont été établies pour une fourchette pertinente de groupes d’âge, et seule la valeur la plus élevée est présentée dans le Tableau 7‑36.

Tableau 7-36. Expositions estimatives aux essences de myrrhe utilisées dans des applications à faire soi-même
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration	Plage d’expositions (mg/kg p.c./j) (groupe d’âge)
Huile essentielle utilisée comme remède pour l’estomac (exposition intermittente à court terme)	Orale	100 %	6,7 (2 à 3 ans)
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (expositiohn journalière)	Cutanée^a et inhalation^b,c	100 %^d	3,3 (9 à 13 ans)
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (utilisateur) (exposition journalière)	Cutanée et inhalation^b,c	100 %^e	0,61 (4 à 8 ans)

^aL’exposition cutanée par cette utilisation devrait être fortuite lors du remplissage d’un diffuseur aromatique. On estime qu’elle s’applique aux utilisateurs seulement (c’est à dire les personnes de 9 ans et plus).
^b D’après une concentration moyenne de 23 mg/m³ par événement de 20 minutes, en supposant que 50 % de cette concentration dans l’air (c’est à dire 23 mg dans un volume de 1 m³) pourrait être inhalée (11,5 mg/m³) et que le reste, soit 50 % (11,5 mg), se dépose sur le visage de l’utilisateur. De plus amples renseignements à ce sujet figurent à l’annexe A.
^cL’exposition par inhalation a été transformée en doses internes d’après les taux d’inhalation et les poids corporels par défaut (SC 2021).
^dOn suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés au dispositif (~ 18 gouttes d’essences de myrrhe).^e
^eOn suppose qu’environ 10 gouttes d’huile essentielle pure sont ajoutées au dispositif. L’annexe A présente plus de renseignements sur les quantités de produit correspondantes.

7.7.2 Évaluation des effets sur la santé

On n’a trouvé aucune évaluation internationale comportant des données pertinentes sur les effets sur la santé des essences de myrrhe. L’évaluation des effets sur la santé des essences de myrrhe a tenu compte des données toxicologiques concernant toutes les espèces de Commiphora et leurs extraits.

Toxicité à doses répétées

L’ensemble des données concernant les effets sur la santé des essences de myrrhe (dérivées de Commiphora molmol) était limité à deux études. La première étude a examiné les effets des essences de myrrhe (préparées par distillation fractionnée des résines de Commiphora molmol) et administrées par voie sous-cutanée (Lamichhane et coll. 2019). Des souris ICR (n = 6/groupe) ont reçu par injection sous-cutanée environ 0, 33, 167, 334, 669, 1 337 ou 2 675 mg/kg p.c./j d’essences de myrrhe pendant 3 jours. Aucun effet n’a été observé chez les animaux ayant reçu jusqu’à 334 mg/kg p.c./j. Tous les animaux exposés à partir de 669 mg/kg p.c./j ont développé des nodules sous-cutanés palpables, accompagnés de prurit, ont présenté une réduction significative du poids corporel et de la consommation alimentaire, une augmentation significative des taux de globules blancs, d’aspartate aminotransférase (AST) et de créatinine, et une diminution significative des taux d’ALT et d’azote uréique sanguin (AUS). Les animaux ayant reçu ces doses ont également présenté des effets touchant le foie (c’est à dire une dilatation de la veine centrale et une distension des sinusoïdes dilatées) et la rate (c’est à dire une augmentation du poids, perte de distinction entre les pulpes rouges et blanches, et accumulation importante de mégacaryocytes), tandis que les effets sur les reins n’ont été observés qu’à la dose maximale.

La deuxième étude a examiné les effets d’un hydrodistillat d’essences de myrrhe sur la fonction cardiaque de rats Wistar (n = 6/groupe), auxquels on a administré par voie orale 0 ou 50 mg/kg p.c./j d’essences de myrrhe pendant 28 jours, et ces animaux ont reçu la même substance par voie sous‑cutanée aux jours 29 et 30. Aucun effet sur la fonction cardiaque découlant du traitement n’a été observé (Younis et Mohamed 2021).

Bien que l’ensemble des données relatives aux effets sur la santé des essences de myrrhe soit limité, plusieurs études ont été menées sur différents extraits de myrrhe (Commiphora myrrha ou Commiphora molmol). Selon les données disponibles, les extraits à l’éthanol, à l’éther de pétrole et à l’hexane des espèces botaniques susmentionnées contiennent des composants semblables à ceux de l’huile essentielle (Hanuš et coll. 2005; Mahboubi et Kashani 2016). Ces études ont donc également été prises en compte dans la présente évaluation.

Une étude a examiné les effets à court terme d’un extrait à l’éthanol de la myrrhe (oléogomme-résine de Commiphora myrrha). Des rats Wistar (n = 6 mâles/groupe) ont reçu par l’eau potable 0, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j d’extrait pendant 14 jours (Omer et coll. 1999). Les signes cliniques, la mortalité et les changements dans les paramètres hématologiques et biochimiques ont été examinés. Des examens macroscopiques et histopathologiques ont également été effectués sur les intestins, le foie, la rate, les reins et le cœur. À la dose de 500 mg/kg p.c./j, on a observé une augmentation statistiquement significative des taux d’ALT sérique. Toutefois, en l’absence de changements histopathologiques du foie ou d’autres paramètres biochimiques pertinents, cet effet n’a pas été jugé nocif à cette dose. À la dose de 1 000 mg/kg p.c./j, on a observé des signes cliniques (par exemple dépression, matières fécales molles et poils ébouriffés), et deux animaux sont morts de cause inconnue. On a également observé une diminution significative des globules rouges, de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des globules blancs et des neutrophiles, ainsi qu’une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) et des lymphocytes. En ce qui concerne les paramètres biochimiques, on a observé des différences significatives des taux de l’ALP, de l’ALT, du cholestérol, de la bilirubine, des protéines totales, de l’albumine et de la créatinine. En outre, les animaux ont présenté des changements histopathologiques au niveau du cœur, des intestins (par exemple accumulation de lymphocytes), du foie (par exemple vacuolisation graisseuse, nécrose des hépatocytes), des reins (par exemple dégénérescence des cellules tubulaires rénales) et de la rate (par exemple hémosidérine dans la pulpe rouge splénique). Une DSENO de 500 mg/kg p.c./j a été établie à partir de l’étude sur les causes des effets systémiques observés à la dose suivante de 1 000 mg/kg p.c./j.

Dans une autre étude, on a examiné les effets d’un extrait aqueux de myrrhe (oléogomme-résine de Commiphora molmol) à la suite d’une exposition subchronique. Dans cette étude limitée, des souris Swiss albinos (n = 10/sexe/groupe) ont reçu cet extrait par l’eau potable à une dose de 100 mg/kg p.c./j pendant 90 jours (Rao et coll. 2001). À la fin de l’étude, les animaux du groupe traité ont présenté un poids significativement plus élevé des testicules, de la queue des épididymes et des vésicules séminales par rapport aux animaux du groupe témoin, bien qu’aucun effet sur les spermatozoïdes n’ait été observé. On a observé également une augmentation significative de certains paramètres hématologiques, notamment les taux de globules rouges et d’hémoglobine (+ 11 et 14 %, respectivement) chez les animaux exposés par rapport aux animaux témoins.

Mitsumoto et coll. (2021) ont examiné les effets des graines pulvérisées de myrrhe (espèces botaniques inconnues), mélangées à des aliments. Des rats F344 (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par le régime alimentaire 0, 290, 850 ou 3 000 mg/kg p.c./j de myrrhe pendant 90 jours. À la dose maximale de 3 000 mg/kg p.c./j, les animaux présentaient une réduction significative du poids corporel, du poids de la rate et du poids des glandes surrénales, ainsi qu’une réduction des taux d’AST, d’ALT, d’AUS et de triglycérides. Une augmentation significative du poids du foie et des reins, accompagnée de la présence de gouttelettes hyalines, a également été observée. Les auteurs ont établi une DSENO de 850 mg/kg p.c./j d’après les effets systémiques observés à la dose suivante de 3 000 mg/kg p.c./j.

Des études ont également été menées sur d’autres espèces de Commiphora, principalement sur Commiphora mukul. En 2020, le NTP a publié un rapport sur une série d’études menées chez le rat et la souris dans lesquelles on avait utilisé un extrait de Commiphora mukul. Dans la première étude, des rats Sprague-Dawley (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 62,5, 125, 250, 500 ou 1 000 mg/kg p.c./j d’extrait (dans de l’huile de maïs) pendant 28 jours. À des doses égales ou supérieures à 125 mg/kg p.c./j, on a observé une augmentation significative du poids du foie. Toutefois, comme aucun changement histopathologique du foie ni aucun paramètre biochimique pertinent n’ont été observés, cet effet a été jugé adaptatif et non nocif. Les observations d’une induction enzymatique (par exemple CYP2B, CYP3A) à toutes les doses (augmentations de 2 à 6 fois) corroborent cette hypothèse. À la dose de 500 mg/kg p.c./j, on a également observé une augmentation significative des taux de globuline et une diminution des taux de phospholipides, mais aucun changement histopathologique ou fonctionnel n’a été observé. À 1 000 mg/kg p.c./j, on a également observé, en plus des effets susmentionnés, une augmentation significative du poids des reins, une augmentation des taux de protéines et une diminution des taux de cholestérol, d’acides biliaires et du rapport albumine/globuline (A/G). Une DSENO de 500 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets rénaux et des changements dans les paramètres biochimiques observés à la dose suivante de 1 000 mg/kg p.c./j.

La même étude a été menée sur une durée plus longue, soit 3 mois (NTP 2020). L’étude comprenait également un examen de la motilité des spermatozoïdes et de la cytologie vaginale. À toutes les doses, une réduction significative des acides biliaires a été observée (jusqu’à 53 % de moins que chez les témoins). Aux doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./j, on a également observé une augmentation significative du poids du foie. Outre ces effets, la dose de 500 mg/kg p.c./j a également entraîné une augmentation significative des taux de globuline et une diminution du rapport A/G. À la dose maximale de 1 000 mg/kg p.c./j, on a observé une augmentation significative du poids des reins et une diminution significative du poids du thymus, de l’hématocrite et des taux d’hémoglobine. Les auteurs ont établi une DMENO de 62,5 mg/kg p.c./j d’après la réduction des taux d’acides biliaires.

Dans des études similaires menées chez des souris (B6C3F1, n = 15/sexe/groupe), les animaux ont reçu par gavage 0, 15,5, 31, 62,5, 125 ou 250 mg/kg p.c./j d’extrait de Commiphora mukul (dans de l’huile de maïs) pendant 28 jours (NTP 2020). À la dose de 125 mg/kg p.c./j, une diminution significative du poids relatif du thymus a été observée. Cependant, les auteurs n’ont pas considéré cette observation comme étant liée au traitement en raison de l’absence d’un lien avec la dose. Aucun effet nocif lié au traitement n’a été observé jusqu’à 250 mg/kg p.c./j.

Un autre groupe de souris B6C3F1 (n = 15/sexe/groupe) a reçu par gavage 0, 62,5, 125 ou 250 mg/kg p.c./j d’extrait de Commiphora mukul (dans de l’huile de maïs) pendant 3 mois (NTP 2020). On a constaté, à toutes les doses, une augmentation significative du taux de cholestérol et à des effets sur les spermatozoïdes (c’est à dire une diminution du nombre total moyen de têtes de spermatozoïdes, et de spermatozoïdes dans la queue des épididymes). À la dose maximale de 250 mg/kg p.c./j, on a également observé une augmentation des taux de phospholipides et une diminution du poids des testicules. Selon le NTP (2020), les testicules pourraient être un organe cible de l’extrait de Commiphora mukul et il a établi une DMENO de 62,5 mg/kg p.c./j.

Cancérogénicité et génotoxicité

Aucune étude portant sur les effets cancérogènes potentiels des essences de myrrhe n’a été trouvée. En ce qui concerne la génotoxicité, on ne disposait d’aucune étude portant sur les effets des essences de myrrhe. Un extrait aqueux de myrrhe (provenant de l’oléogomme-résine de Commiphora molmol) n’a pas entraîné d’aberrations chromosomiques lorsqu’il a été administré par gavage à des souris Swiss albinos (n = 5 femelles/groupe) à des doses de 125, 250 ou 500 mg/kg p.c./j pendant 7 jours dans le cadre d’un test du micronoyau (Qureshi et coll. 1993). Des résultats similaires ont été obtenus lorsqu’un extrait aqueux de myrrhe (provenant de l’oléogomme-résine de Commiphora molmol) a été administré par gavage à des souris SWR (n = 5 mâles/groupe) pendant 7 jours (Al-Harbi et coll. 1994). Aucune aberration chromosomique n’a été observée jusqu’à la dose maximale d’essai, soit 250 mg/kg p.c./j. Les études sur les aberrations chromosomiques ont également donné des résultats négatifs (Massoud et coll. 2 000; Omar et coll. 2005). En ce qui concerne les données sur la génotoxicité de Commiphora mukul, aucune augmentation de la fréquence des micronoyaux n’a été observée lorsqu’un extrait a été administré par gavage à des rats (à des doses atteignant 1 000 mg/kg p.c./j) et à des souris (à des doses atteignant 250 mg/kg p.c./j) pendant 3 mois (NTP 2020). Dans l’ensemble, ces études semblent indiquer que l’exposition aux essences de myrrhe ne devrait pas donner lieu à une génotoxicité.

Toxicité pour la reproduction et le développement

On n’a trouvé aucune étude portant sur les effets potentiels des essences de myrrhe sur la reproduction et le développement. Toutefois, dans une étude limitée réalisée avec un extrait commercial de Commiphora molmol, la fertilité des rats mâles a été évaluée avant et pendant le traitement (Massoud et coll. 2002; Massoud et coll. 2012, mentionné dans Al-Kazzaz 2018). Dans la première expérience de cette étude, des rats albinos mâles ont été répartis en trois groupes (n = 10/groupe) ayant reçu par gavage 0, 100 ou 200 mg/kg p.c./j de l’extrait pendant 8 semaines. Quatre semaines après le début de l’étude, les mâles de chaque groupe ont été accouplés avec des femelles. Aucune différence dans les taux d’accouplement ou de fertilité n’a été observée jusqu’à la dose maximale d’essai, soit 200 mg/kg p.c./j.

Dans une autre étude, des rats mâles (n = 20/groupe) ont reçu 0, 100 ou 200 mg/kg p.c./j d’un extrait commercial (provenant de Commiphora molmol) pendant 8 semaines (Massoud et coll. 2002). À la fin des 1^re, 2^e, 4^e et 8^e semaines de traitement, des animaux de chaque groupe (n = 5/groupe) ont été sacrifiés. Les niveaux de testostérone ont été mesurés et les testicules, les épididymes, les vésicules séminales et la prostate ont été extraits aux fins d’examen. Les paramètres des spermatozoïdes (par exemple motilité, concentration, anomalies) ont également été évalués. Aucun effet lié au traitement n’a été observé jusqu’à la dose maximale d’essai de 200 mg/kg p.c./j.

Dans une étude limitée, des rates gravides (n = 5/groupe) ont reçu par gavage un extrait commercial de Commiphora molmol (extraction faite au pétrole brut léger et au méthanol) à des doses de 0, 50, 100 ou 200 mg/kg p.c./j entre les JG 6 et 15, et aucune anomalie squelettique n’a été observée (Massoud et coll. 2 000; Al-Kazzaz 2018). La morphologie des fœtus et le développement des organes ont fait l’objet d’autres examens, mais les résultats n’ont pas été rapportés. Un autre groupe de femelles a reçu 0 ou 200 mg/kg p.c./j de l’extrait à partir du JG 16 et pendant 3 semaines de lactation (Massoud et coll. 2 000, mentionné dans Al-Kazzaz 2018). Les descendants ont été observés aux JPN 0, 4, 14 et 21. Aucun effet lié à l’exposition n’a été observé chez les descendants pour ce qui est de la taille des portées, du taux de croissance ou des poids corporels.

Dans une autre étude limitée concernant les effets potentiels sur la reproduction et le développement d’un extrait commercial (de Commiphora molmol), des rates gravides albinos (n = 5/groupe) ont reçu par gavage 0 ou 200 mg/kg p.c./j d’extrait entre les JG 6 et 11 (Shaaban 2005). Le nombre d’avortements et de fœtus nouvellement nés a été comparé et évalué pour détecter d’éventuelles anomalies congénitales. Aucun avortement ni anomalie congénitale n’a été constaté. En outre, le nombre de petits et leur poids dans le groupe traité étaient comparables à ceux du groupe témoin. Cependant, les études ont été menées sur un nombre limité d’animaux et un nombre également limité de paramètres toxicologiques a été examiné.

D’autres études limitées ont examiné les effets de Commiphora mukul sur la reproduction. Dans une étude sur les effets de l’émulsion d’oléorésine de Commiphora mukul, des rates albinos gravides (n = 12/groupe) ont reçu par voie orale 0 ou 200 mg/kg p.c./j d’extrait pendant 7 jours (Amma et coll. 1978). Après ce traitement, les animaux ont été sacrifiés et les organes reproducteurs (ovaires, utérus, col de l’utérus et vagin) ont été examinés. Le traitement a provoqué une diminution significative du poids absolu et du poids relatif de tous les organes reproducteurs examinés, sauf le vagin dont le poids avait augmenté de manière significative. Les animaux traités ont également présenté une augmentation significative des taux de glycogène et d’acide sialique dans les ovaires, l’utérus et le col de l’utérus, tandis que les taux de protéines avaient diminué dans le col de l’utérus. Les auteurs ont indiqué que l’augmentation du taux de glycogène et d’acide sialique dans l’utérus et les ovaires, se produisant en parallèle une réduction de leur poids, laisse entrevoir un effet potentiel contrant la fertilité.

Dans une autre étude, des rats Wistar mâles adultes (taille de l’échantillon inconnue) ont reçu par gavage 0 ou 300 mg/kg p.c./j de gomme de Commiphora mukul extraite à l’éthanol, pendant 60 jours (Rezaei et coll. 2020). Les paramètres des spermatozoïdes (poids, motilité, morphologie, viabilité et nombre dans l’épididyme) et les taux de testostérone sérique et de glucose ont été déterminés. Aucun effet nocif lié à l’exposition n’a été observé pour aucun des paramètres examinés (par exemple taux de glucose, poids corporel final, poids absolu/relatif des testicules, paramètres des spermatozoïdes, taux de testostérone). Cependant, dans une étude de toxicité subchronique précédemment mentionnée à la section Toxicité à doses répétées (NTP 2020), un groupe de souris B6C3F1 (n = 15/sexe/groupe) a reçu par gavage 0, 62,5, 125 ou 250 mg/kg p.c./j d’extrait de Commiphora mukul (dans de l’huile de maïs) pendant 3 mois, et toutes les doses ont donné lieu à des effets sur le sperme (c'est-à-dire que le nombre total moyen de têtes de spermatozoïdes et de spermatozoïdes dans la queue des l’épididymes est plus faible). À la dose maximale de 250 mg/kg p.c./j, on a également observé une diminution du poids des testicules. Le NTP (2020) a rapporté que les testicules pourraient être un organe ciblé par l’extrait de Commiphora mukul et a établi une DMENO de 62,5 mg/kg p.c./j.

7.7.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

D’après les données disponibles sur les effets sur la santé, l’exposition aux essences de myrrhe ne devrait pas être génotoxique. On n’a trouvé aucune étude sur les effets cancérogènes potentiels des essences de myrrhe.

Pour ce qui est des scénarios d’exposition à court et à long terme, des études de toxicité subchronique (3 mois) par voie orale réalisées chez le rat et la souris avec un extrait de Commiphora mukul ont été jugées pertinentes pour la caractérisation des risques découlant de l’exposition journalière aux essences de myrrhe (NTP 2020). Une DMENO de 62,5 mg/kg p.c./j a été établie d’après les taux réduits d’acides biliaires chez le rat et les taux réduits de spermatozoïdes chez la souris.

Les Tableau 7‑37 et Tableau 7‑38 présentent les expositions estimatives intermittentes à court terme et les expositions estimatives journalières pour les groupes d’âge les plus exposés, ainsi que les ME résultantes.

Tableau 7-37. Expositions estimatives intermittentes à court terme aux essences de myrrhe dans des produits disponibles aux consommateurs, des aliments et des produits faits soi-même, et ME résultantes
Scénario d’exposition	Exposition (mg/kg p.c./j)	ME^a
Colorant capillaire permanent (14 à 18 ans)	6,4	10
Produit coiffant (2 à 3 ans)	5,6	11
Huile de massage (0 à 5 mois)	8,6	7
Huile pour le bain (9 à 13 ans)	0,38	164
Exfoliant pour le visage (14 à 18 ans)	0,50	125
Prohduit de soin post-épilatoire (9 à 13 ans)	3,9	16
Produit autobronzanth (9 à 13 ans)	0,55	114
Lotion après-rasage (9 à 13 ans)	1,6	39
Gel analgésique (PSN) (19 ans et +)	7,3	9
Huile essentielle utilisée comme remède pour l’estomac (2 à 3 ans)	6,7	9

Abréviations : ME = marge d’exposition; DMENO = dose minimale entraînant un effet nocif observé.
^a Les ME indiquées ont été calculées selon la DMENO sélectionnée de 62,5 mg/kg p.c./j, d’après les taux réduits d’acide biliaire et le nombre réduit de spermatozoïdes, dans les études de toxicité subchronique par voie orale (3 mois) réalisées chez le rat et la souris, respectivement.

En ce qui concerne l’exposition aux essences de myrrhe découlant de leurs utilisations dans divers produits (colorants capillaires permanents, produits de coiffure, huiles de massage, huiles pour le bain, exfoliants pour le visage, produits de soins post-épilatoires, produits autobronzants, lotions après-rasage, gels analgésiques (PSN), remèdes pour l’estomac), une comparaison des concentrations entraînant un effet critique à celles, estimées, de l’exposition a donné des ME comprises entre 7 et 164, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Pour déterminer la pertinence des ME, on a pris en compte divers facteurs, dont les différences interspécifiques et intraspécifiques et l’incapacité de trouver une DSENO à partir de la base de données. Étant donné le nombre de produits contenant des essences de myrrhe offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

Tableau 7-38. Expositions estimatives journalières aux essences de myrrhe dans des produits disponibles aux consommateurs et des applications à faire soi-même, et ME résultantes
Scénario d’exposition	Exposition (mg/kg p.c./j)	ME^b
Hydratant pour le corps (0 à 5 mois)	31,7	2
Hydratant pour le visage (19 ans et +)	12,2	5
Antisudorifique (14 ans et +)	0,53	120
Savon liquide pour le corps (0 à 5 mois)	0,86	73
Parfum en aérosol (2 à 3 ans)	1,9	33
Dentifrice en poudre (2 à 3 ans)	12,2	5
Bain de bouche (4 à 8 ans)	0,43	145
Produit de blanchiment des dents (14 à 18 ans)	2,4	26
Lotion pour le corps (PSN) (2 à 3 ans)	5,0	13
Lotion solaire (PSN) (6 à 11 mois)	0,47	133
Désinfectant pour les mains (PSN)^a (2 à 3 ans)	1,0	63
Capsule orale (PSN) (19 ans et +)	2,0	31
Encens en résine (1 an)	2,3	27
Ingestion d’aromatisant alimentaire (1 an et +)	1,55 × 10^-4	> 100 000
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (9 à 13 ans)	3,3	20
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (utilisateur) (4 à 8 ans)	0,61	102

Abréviations : ME = marge d’exposition; DMENO = dose minimale entraînant un effet nocif observé.
^a Estimations pour les situations préoccupantes en matière de santé publique.
^b Les ME indiquées ont été calculées selon la DMENO sélectionnée de 62,5 mg/kg p.c./j, d’après les taux réduits d’acide biliaire et le nombre réduit de spermatozoïdes, dans des études de toxicité subchronique par voie orale (3 mois) réalisées chez le rat et la souris, respectivement.

En ce qui concerne l’exposition aux essences de myrrhe découlant de leurs utilisations dans divers produits (hydratants pour le corps (cosmétiques), hydratants pour le visage, antisudorifiques, savons liquides pour le corps, parfums en aérosol, shampooings, dentifrices en poudre, bains de bouche, produits de blanchiment des dents, lotions pour le corps (PSN), écrans solaires en lotion (PSN), désinfectants pour les mains (PSN), capsules orales (PSN), encens en résine, utilisation dans des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux), une comparaison des concentrations entraînant un effet critique à celles, estimées, de l’exposition a donné des ME comprises entre 2 et 145, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Pour déterminer la pertinence des ME, on a pris en compte divers facteurs, dont les différences interspécifiques et intraspécifiques et l’incapacité de trouver une DSENO à partir de la base de données. Étant donné le nombre de produits contenant des essences de myrrhe offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible. La ME de l’exposition aux essences de myrrhe découlant de l’ingestion d’aromatisants alimentaires est supérieure à 300 et est jugée suffisante.

7.7.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑39 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-39. Sources d’incertitudes de la caractérisation des risques
Principale source d’incertitude	Incidence
On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (100 %).	+
Les essences de myrrhe pourraient être utilisées comme désinfectants pour les mains. Il subsiste une incertitude concernant la période durant laquelle des désinfectants pour les mains peuvent être utilisés de façon accrue dans des situations préoccupantes en matière de santé publique.	+/-
L’ensemble de données sur les dangers associés aux essences de myrrhe a été jugé limité. Les données concernant les effets sur la santé de différents extraits de myrrhe et de différentes espèces de Commiphora ont été prises en compte, le cas échéant.	+/-
Vu les différences possibles dans la composition des différentes espèces de Commiphora, il n’est pas certain que les substances examinées dans les études critiques sont représentatives des essences de myrrhe présentes dans des produits auxquels les Canadiens sont exposés.	+/-
L’utilisation possible de plus d’un produit par une même personne au cours d’une seule journée (c’est-à-dire une exposition cumulative) n’a pas été prise en compte. L’exposition de certaines personnes pourrait ainsi être sous-estimée.	-

7.8 Extrait d’arbre à liège

7.8.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux

On n’a trouvé aucune donnée sur les concentrations d’extrait d’arbre à liège dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs. Cette substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition à l’extrait d’arbre à liège en raison de leur présence dans les milieux environnementaux devrait être minime.

Produits disponibles aux consommateurs

La présence d’extrait d’arbre à liège a été rapportée comme ingrédient dans des cosmétiques et des PSN. Il est également disponible sous forme d’extrait pur. Afin d’évaluer l’exposition potentielle de la population générale à l’extrait d’arbre à liège découlant de son utilisation dans des produits, des scénarios d’exposition sentinelles représentatifs ont été choisis. On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %). Le Tableau 7-40 et le Tableau 7-41 présentent les valeurs estimées de l’exposition à l’extrait d’arbre à liège selon ces scénarios sentinelles, pour une plage pertinente de groupes d’âge. Seule la valeur la plus élevée est présentée. Les paramètres utilisés pour estimer les scénarios d’exposition figurent à l’annexe A.

Tableau 7-40. Expositions générales estimatives découlant de l’utilisation de cosmétiques et de PSN contenant de l’extrait d’arbre à liège
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition générale^a (mg/kg p.c./j)
Hydratant pour le visage	Cutanée	3	1,22 (19 ans et +)
Hydratant pour le corps	Cutanée	3	9,52 (0 à 5 mois)
Analgésique en aérosol (PSN)	Cutanée	25	8,11 (19 ans et +)

^a On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).

Les consommateurs canadiens peuvent se procurer l’extrait d’arbre à liège sous forme d’extrait pur (c'est-à-dire 100 %). Il pourrait être associé à des applications à faire soi-même par les consommateurs (Tisserand Institute [site consulté en 2022]; doTERRA 2022a). Ces utilisations pourraient comprendre sa formulation dans divers produits comme des huiles de massage ou des hydratants pour le corps, et d’autres produits pouvant être utilisés dans des diffuseurs aromatiques (Tisserand Institute [site consulté en 2021]; doTERRA 2022a). L’exposition à l’extrait d’arbre à liège découlant de l’utilisation d’hydratants pour le corps est prise en compte dans l’évaluation des produits cosmétiques. Le Tableau 7‑41 présente les expositions estimatives à l’extrait d’arbre à liège découlant de son utilisation dans un diffuseur aromatique, dans des huiles de massage ou pour ingestion orale.

Tableau 7-41. Expositions générales estimatives par voie cutanée et par inhalation découlant de l’utilisation de l’extrait d’arbre à liège dans des produits faits soi-même par les consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition^a (groupe d’âge)
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique	Cutanée et inhalation	100 ^b	Cutanée, utilisateurs^c (mg/kg p.c./j) : 2,38 (9 à 13 ans) Inhalation, utilisateurs et non-utilisateurs (mg/kg p.c./j)^d : 2,7 × 10^-5 (1 an)
Utilisation comme huile essentielle dans des huiles de massage	Cutanée	3	8,57 (0 à 5 mois)
Ingestion orale d’extrait d’arbre à liège	Orale	100	64,5 (14 à 18 ans)

^aOn a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^b On suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés à l’appareil (~ 18 gouttes d’extrait d’arbre à liège).
^c L’exposition par voie cutanée résultant de cette utilisation devrait être indirecte pendant le remplissage d’un diffuseur aromatique. On estime qu’elle s’applique aux utilisateurs seulement (par exemple des personnes de 14 à 18 ans, et de 19 ans et plus).
^d Les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de SC (2021).

7.8.2 Évaluation des effets sur la santé

Toxicité à doses répétées

Les effets de l’extrait d’arbre à liège à la suite d’une exposition à court terme ont été examinés dans une étude dans laquelle des rats Wistar mâles (n = 5/groupe) ont reçu par gavage 0, 250, 500 et 750 mg/kg p.c./j d’un extrait commercial de l’écorce de Phellodendron amurense (nom commercial : Nexrutine®) pendant 28 jours (Alam et coll. 2021). Aux doses de 250 et 500 mg/kg p.c./j, on a observé une diminution significative des globules rouges, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une diminution inférieure à 10 % par rapport aux témoins. Ces changements n’ont pas semblé liés à la dose et ne se sont pas produits à la dose maximale de 750 mg/kg p.c./j. On a observé un lien entre la plus faible dose et une diminution significative des taux de triglycérides (-10 %), d’urée (-17 %) et de glucose (-8 %), par rapport aux témoins. À 500 mg/kg p.c./j, on a constaté des changements histopathologiques dans le cœur (c'est-à-dire présence de lymphocytes, vaisseaux sanguins congestionnés) et des effets hépatiques (par exemple, infiltration lymphatique, augmentation des taux d’AST et d’ALP). Outre ces effets, la dose maximale de 750 mg/kg p.c./j était associée à une diminution significative du poids relatif des reins, une diminution significative des taux de triglycérides (-18 %), d’urée (-25 %) et de glucose (-11 %), et des changements histopathologiques dans les poumons (c'est-à-dire infiltrations lymphocytaires, vaisseaux sanguins congestionnés sans œdème) et les reins (c'est-à-dire dégénérescence tubulaire). D’après les changements histopathologiques dans le cœur et les effets hépatiques à 500 mg/kg p.c./j, une DSENO de 250 mg/kg p.c./j a été établie à partir de cette étude.

Cancérogénicité et génotoxicité

On n’a trouvé aucune étude sur les effets cancérogènes potentiels de l’extrait d’arbre à liège à la suite d’une exposition chronique. En ce qui concerne la génotoxicité, l’ensemble de données concernant les effets sur la santé a été jugé limité. Cependant, différents extraits d’arbre à liège (obtenu par extraction aqueuse ou à l’alcool) ne se sont pas révélés mutagènes lors de tests de mutagénicité sur bactéries avec les souches TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium ou H17 de Bacillus subtilis (Morimoto et coll. 1982).

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les études sur les effets potentiels de l’extrait d’arbre à liège sur la reproduction et le développement ont été jugées trop limitées pour qu’on puisse les utiliser dans un cadre réglementaire (Lee 1982; OMS 2009; Lee et coll. 2018).

Résumé

À l’exception d’une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours, l’ensemble de données concernant les effets sur la santé de l’extrait d’arbre à liège a été jugé généralement trop limité pour permettre la caractérisation des effets potentiels de l’extrait d’arbre à liège. Par conséquent, les données concernant les effets sur la santé du principal composant, la berbérine (0,6 à 33 %), ont également été prises en compte.

Berbérine

La berbérine est un composé d’ammonium quaternaire appartenant au groupe des protoberbérines qui sont composées d’alcaloïdes isoquinoléiques (Cicero et Baggioni 2016). C’est le principal composant alcaloïde trouvé dans l’extrait d’arbre à liège, à des concentrations comprises entre 0,6 et 33 % (Liu et coll. 1993; James et coll. 2011). Comme la berbérine peut être fabriquée sous forme de sels de sulfates et de chlorures qui devraient se dissocier dans des conditions physiologiques, les données disponibles sur ces sels ont également été prises en compte.

Toxicité à doses répétées

Des rats Sprague-Dawley (n = 5/sexe/groupe) ont reçu par le régime alimentaire 0 ou 156 mg/kg p.c./j de berbérine pendant 90 jours (Yi et coll. 2013). Les femelles dans le groupe ayant reçu de la berbérine ont présenté un poids corporel plus faible (-4 %) par rapport aux témoins. Le poids relatif du cœur, des poumons et de l’estomac était moindre, tandis que le poids relatif du foie, de la rate, des reins et du cerveau était plus élevé dans le groupe traité par rapport au groupe témoin. On a également constaté une diminution des taux d’ALT, d’AST, de gamma-glutamyl-transférase (GGT) et du rapport A/G. L’étude a été jugée trop limitée pour permettre la détermination d’un PD.

Cancérogénicité et génotoxicité

On n’a trouvé aucune étude sur les effets cancérogènes potentiels de la berbérine découlant d’une exposition chronique. En ce qui concerne la génotoxicité, la berbérine ne s’est pas avérée mutagène dans des tests sur des souches de bactéries, comme TA97, TA100 et TA1535 de Salmonella typhimurium (NTP 2018a). Dans un examen de la mutagénicité chez les souches TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, Nozaka et coll. (1990) ont constaté que l’hydrochlorure de berbérine était faiblement mutagène pour la souche TA98 en l’absence d’activation métabolique, mais non en présence d’activation métabolique. L’administration intrapéritonéale in vivo de chlorure de berbérine n’a pas entraîné d’augmentation des aberrations chromosomiques (NTP 2018b). Des études réalisées avec de nouveaux protocoles d’essai (par exemple, électrophorèse sur gel monocellulaire [COMET]) ou des essais du micronoyau in vitro ont révélé que la berbérine peut entraîner des dommages à l’ADN dans des cellules cancéreuses ou des cellules à prolifération rapide (Inbaraj et coll. 2006; Liu et coll. 2009; Chen et coll. 2013; Gu et coll. 2015). On a également constaté que l’exposition à la berbérine inhibait les dommages à l’ADN causés par effet mutagène dans différents systèmes cellulaires (par exemple Euglena gracilis) (Čerňáková et coll. 2002).

Toxicité pour la reproduction et le développement

La berbérine a la capacité de déplacer la bilirubine de l’albumine sérique, ce qui pourrait entraîner l’accumulation de bilirubine dans le cerveau (Bateman et coll. 1998; Lactmed® 2006-). Même si l’ampleur du transfert de la mère au petit est inconnue, cela a suscité des inquiétudes quant à la manifestation possible de la jaunisse et de l’ictère nucléaire (un type de lésion cérébrale) chez les nouveau-nés (Chan 1993; Chan 1994; Linn et coll. 2012). Par conséquent, l’exposition des femmes enceintes à la berbérine n’est pas recommandée (Chan 1993; Kumar et coll. 2015).

Dans une étude de toxicité pour le développement, des rats femelles Sprague-Dawley gravides (n = 25/groupe) ont reçu par le régime alimentaire 0, 3 625, 7 250 ou 14 500 ppm de chlorure de berbérine déshydraté (pureté de 87,7 %) entre les JG 6 et 20 (Jahnke et coll. 2006). Cela était équivalent à environ 0, 282, 531 ou 1 313 mg/kg p.c./j (SC 1994). À 531 et 1 313 mg/kg p.c./j, la prise de poids corporel chez les mères était significativement plus lente que chez les témoins (9 % à 26 %) pendant la gestation, avec une tendance significative de ralentissement de la prise de poids avec et sans correction pour tenir compte du poids de l’utérus gravide. En outre, les animaux ayant reçu la dose maximale ont présenté une réduction significative du poids absolu et relatif du foie (5 % à 14 %). À la même dose, le fœtus a présenté une réduction significative du poids corporel par rapport aux témoins (6 %). Les auteurs ont établi une DSENO pour les mères de 282 mg/kg p.c./j (202 mg/kg p.c./j berbérine), d’après le ralentissement de la prise de poids corporel. Une DSENO de 531 mg/kg p.c./j (380 mg/kg p.c./j berbérine) pour la toxicité pour le développement a été calculée d’après la diminution du poids corporel des fœtus aux doses plus élevées.

Jahnke et coll. (2006) ont répété la même étude chez des rats femelles Sprague-Dawley gravides (n = 25/groupe), mais les animaux ont reçu par gavage 0 ou 1 000 mg/kg p.c./j de chlorure de berbérine déshydraté (environ 779 à 800 mg/kg p.c./j berbérine, dans de la méthylcellulose à 0,5 %). Ils ont observé des effets similaires sur le poids corporel des mères et le poids du foie à 1 000 mg/kg p.c./j, mais aucun effet sur les fœtus.

Jahnke et coll. (2006) ont également réalisé des études similaires chez la souris. Des souris albinos Swiss (CD-1) gravides (n = 25/groupe) ont reçu par le régime alimentaire 0, 3 500, 5 250 ou 7 000 ppm de chlorure de berbérine déshydraté (pureté de 87,7 %) entre les JG 6 et 17. Cela était équivalent à environ 0, 569, 841 ou 1 155 mg/kg p.c./j (0, 408, 602, 827 mg/kg p.c./j berbérine), respectivement. Aucun effet nocif chez les mères n’a été observé. La fréquence de malformations chez les fœtus (en pourcentage) a augmenté avec la dose (c’est à dire 1,21 %, 1,23 %, 3,29 %, 5,13 % pour les groupes ayant reçu 0, 569, 841 et 1 155 mg/kg p.c./j, respectivement), sans pour autant que cela soit statistiquement significatif. La fréquence de fente palatine était de 0 %, 0,3 %, 0,7 % et 2,3 %, respectivement. Les auteurs ont également mentionné la présence d’une côte discontinue, comme étant une malformation se produisant à une fréquence plus élevée (sans autres détails). À la dose maximale, le poids corporel des fœtus était de 4 % inférieur à celui des témoins, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Les auteurs ont établi une DSENO de 569 mg/kg p.c./j (408 mg/kg p.c./j berbérine) pour la toxicité pour le développement d’après les malformations survenues à la dose suivante.

La même étude a été réalisée chez la souris (n = 25/groupe) qui ont reçu par gavage 0 ou 1 000 mg/kg p.c./j de chlorure de berbérine déshydraté (dans de la méthylcellulose à 0,5 %, équivalant à environ 740 à 742 mg/kg p.c./j berbérine), et sept animaux ont été trouvés moribonds ou morts. Cependant, les auteurs ont indiqué que six de ces sept animaux avaient excrété la substance la dose de mourir ou de devenir moribonds, ce qui semble indiquer des problèmes liés à l’administration par gavage. En ce qui concerne les effets sur les descendants, le poids corporel des fœtus était de 5 à 6 % inférieur à celui du groupe témoin, ce qui était statistiquement significatif chez les mâles. Les auteurs ont établi une DMENO de 1 000 mg/kg p.c./j pour la toxicité maternelle et la toxicité pour le développement, d’après la mortalité et la diminution du poids corporel des fœtus, respectivement.

7.8.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Compte tenu des données disponibles sur les effets sur la santé, l’extrait d’arbre à liège ne devrait pas être génotoxique.

L’étude de toxicité par voie orale de 28 jours, réalisée chez le rat, a été jugée la plus appropriée pour caractériser les risques découlant de l’exposition à l’extrait d’arbre à liège (Alam et coll. 2021). Une DSENO de 250 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets sur le cœur et le foie à la dose suivante de 500 mg/kg p.c./j. Ce niveau d’effet a été sélectionné d’après les données sur les extraits, qui ont été jugées plus représentatives de l’extrait d’arbre à liège que les données disponibles sur la berbérine.

Le Tableau 7‑42 présente les expositions estimatives à l’extrait d’arbre à liège, les concentrations entraînant un effet critique et les ME résultantes, pour la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Tableau 7-42. Expositions estimatives à l’extrait d’arbre à liège dans des produits disponibles aux consommateurs et des applications à faire soi-même par les consommateurs, et ME résultantes
Scénario	Estimation de l’exposition^a,b (mg/kg p.c./j)	ME^c
Hydratant pour le visage (19 ans et +) (exposition journalière par voie cutanée)	1,22	205
Hydratant pour le corps (0 à 5 mois) (exposition journalière par voie cutanée)	9,52	26
Analgésique en aérosol (PSN) (19 ans et +) (exposition intermittente à court terme par voie cutanée)	8,11	31
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique, utilisateur (9 à 13 ans) (exposition journalière par voie cutanée et par inhalation)	2,38	105
Utilisation comme huile essentielle dans des huiles de massage (0 à 5 mois) (exposition intermittente à court terme par voie cutanée)	8,57	29
Ingestion orale d’extrait d’arbre à liège (14 à 18 ans) (exposition journalière par voie orale)	64,5	4

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge pertinent le plus exposé dans chaque scénario.
^b On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^c Les ME indiquées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 250 mg/kg p.c./j, d’après les effets sur le cœur et le foie dans une étude de 28 jours chez le rat.

Pour ce qui est des scénarios d’exposition intermittente à court terme décrits ci‑dessus, une comparaison des concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, de l’exposition à l’extrait d’arbre à liège découlant de l’utilisation d’un analgésique en aérosol (PSN) et de l’utilisation d’huile essentielle d’extrait d’arbre à liège dans des huiles de massage a donné des ME de 31 et 29, respectivement, ce qui est inférieur à 100 et ces ME pourraient être jugées insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME.

En ce qui concerne les scénarios d’exposition journalière, une comparaison entre les concentrations entraînant un effet critique et celles, estimées, de l’exposition à l’extrait d’arbre à liège à la suite d’une ingestion orale ou de l’utilisation d’hydratants pour le visage, d’hydratants pour le corps et dans des diffuseurs aromatiques a donné des ME comprises entre 4 et 205, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques, ainsi que la durée possible de l’étude des effets critiques par rapport à la durée possible de l’exposition humaine, ont été pris en compte dans la détermination de la pertinence des ME.

7.8.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑43 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-43. Sources d’incertitudes de la caractérisation des risques
Principale source d’incertitude Exposition	Incidence
La concentration des principaux composants de l’extrait d’arbre à liège dépend des conditions d’extraction de la substance et de son origine, de l’espèce végétale et des conditions de croissance (température, sol et géographie) du végétal. Par conséquent, la composition précise de l’extrait d’arbre à liège présent dans des produits disponibles aux consommateurs est inconnue, ce qui constitue une incertitude dans l’évaluation.	+/-
Pour ce qui est des scénarios d’exposition par voie cutanée, on a supposé que l’absorption était équivalente à l’absorption orale.	+
On a jugé que l’on disposait de peu de données solides sur la composition de l’extrait d’arbre à liège. Par conséquent, on ne sait pas avec certitude si la composition de l’extrait d’arbre à liège examiné dans l’étude critique est représentative de l’extrait d’arbre à liège auquel les Canadiens sont exposés.	+/-
La base de données concernant les effets de l’extrait d’arbre à liège sur la santé a été jugée limitée (par exemple absence d’études robustes de toxicité pour la reproduction et le développement, et la cancérogénicité). Des données pertinentes sur les principaux composants (par exemple la berbérine) ont également été prises en compte. Dans l’ensemble, des données propres à l’extrait d’arbre à liège ont été sélectionnées aux fins de la caractérisation des risques.	+/-

7.9 Sous-groupe 1 : Essences de sauge et essences d’armoise absinthe

7.9.1 Évaluation de l’exposition

Essences de sauge

Milieux environnementaux et aliments

Aucun rapport de surveillance des essences de sauge dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs n’a été trouvé. La substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg d’après les renseignements fournis en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition aux essences de sauge par les milieux environnementaux devrait être minime.

On ne dispose d’aucune donnée de référence concernant l’utilisation potentielle des essences de sauge dans les emballages alimentaires ou comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada. Cependant, les essences de sauge sont utilisées comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, et il est possible que cette substance soit présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Selon le Handbook of Flavour Ingredients de Fenaroli, l’ingestion estimée par habitant d’essences de sauge en raison de leur utilisation comme aromatisants alimentaires serait de 0,0155 mg/kg p.c./j dans la population américaine d’après les volumes de production annuels rapportés par l’industrie alimentaire (NAS 1989, mentionné dans Burdock 2010). En l’absence de données sur l’utilisation des essences de sauge comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada, l’estimation de l’ingestion par habitant dans la population américaine (Burdock 2010) est jugée acceptable pour représenter l’exposition possible des Canadiens par le régime alimentaire dans la population générale de 1 an et plus, pour cette substance (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence). La population peut être exposée par voie orale en consommant des tisanes à l’aide de feuilles séchées de Salvia officinalis, qui pourraient contenir des essences de sauge comme composant. L’estimation de l’exposition journalière par voie orale qui en découle, pour les adultes de 19 ans et plus, est de 0,0089 mg/kg p.c./j. Cette valeur est basée sur la quantité de thuyone, un des principaux composants des essences de sauge, extraite de tisanes de feuilles de sauge (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2022; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

Les essences de sauge (Salvia officinalis) et les extraits de Salvia officinalis sont présents dans des produits disponibles aux consommateurs, y compris des cosmétiques et des PSN, et l’exposition peut se faire par les voies cutanée et orale, et par inhalation. Des scénarios sentinelles représentatifs ont été sélectionnés afin d’évaluer l’exposition potentielle aux essences de sauge.

Les essences de sauge sont disponibles aux consommateurs canadiens sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %). Les données tirées de la littérature scientifique disponible concernant les utilisations des huiles essentielles indiquent qu’elles peuvent être utilisées par les consommateurs dans des applications à faire soi-même (voir la section 4). L’exposition aux huiles essentielles de sauge formulées dans des huiles de massage et des hydratants pour le corps est couverte par l’évaluation des produits disponibles aux consommateurs, ce dont fait état le Tableau 7‑44.

Essences d’armoise absinthe

Milieux environnementaux et aliments

Aucune donnée sur les essences d’armoise absinthe dans les milieux environnementaux (air, eau, poussière, sol ou sédiments) au Canada ou ailleurs n’a été trouvée. Cette substance n’aurait pas été fabriquée ou importée en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg, selon les données soumises en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de la substance au Canada, l’exposition aux essences d’armoise absinthe découlant de leur présence dans les milieux environnementaux devrait être minime.

Il n’y a aucune donnée définitive concernant l’utilisation des essences d’armoise absinthe dans des aliments vendus au Canada. Toutefois, étant donné que cette substance est utilisée comme aromatisant alimentaire partout dans le monde, elle pourrait être présente comme aromatisant dans des aliments vendus au Canada (communication personnelle, courriel de la DA de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence).

Selon le Handbook of Flavour Ingredients de Fenaroli, l’ingestion estimée par habitant d’essences d’armoise absinthe en raison de leur utilisation comme aromatisants alimentaires serait de 0,00027 mg/kg p.c./j dans la population américaine d’après les volumes de production annuels déclarés par l’industrie alimentaire (NAS 1989, mentionné dans Burdock 2010). En l’absence de données sur les utilisations actuelles, le cas échéant, des essences d’armoise absinthe comme ingrédient aromatisant dans des aliments vendus au Canada, l’estimation de l’ingestion par habitant dans la population américaine (Burdock 2010) est une estimation acceptable de l’exposition potentielle au Canada par le régime alimentaire pour la population générale de 1 an et plus exposée à cette substance (communication personnelle, courriel de la DA de SC au BERSE de SC, 2021; sans référence).

Produits disponibles aux consommateurs

Les essences d’armoise absinthe seraient utilisées comme ingrédient dans un faible nombre de produits disponibles aux consommateurs canadiens, comme des désinfectants pour les mains et des analgésiques en crème.

Les essences d’armoise absinthe sont également disponibles aux consommateurs canadiens sous forme d’huiles essentielles pures (c’est à dire en concentrations de 100 %. D’après les données disponibles dans la littérature scientifique sur les utilisations des huiles essentielles, elles pourraient être employées par les consommateurs dans des applications à faire soi-même (Tisserand Institute [site consulté en 2021]; doTERRA 2022a). Les renseignements figurant sur les étiquettes des produits contenant des essences d’armoise absinthe indiquent également que la substance peut être consommée par voie orale. Les expositions estimatives aux essences d’armoise absinthe ont été calculées d’après ces utilisations.

Pour évaluer l’exposition potentielle aux essences d’armoise absinthe par ces produits, des scénarios sentinelles ont été sélectionnés. D’autres produits contenant cette substance devraient être associés à une exposition potentielle plus faible que ce que prévoient ces scénarios sentinelles.

Absorption cutanée

En ce qui concerne l’absorption cutanée, aucune étude sur les essences de sauge ou les essences d’armoise absinthe n’a été trouvée dans la littérature scientifique. On a utilisé des données sur l’absorption cutanée de la thuyone, un des principaux composants des essences de sauge et des essences d’armoise absinthe qui constitue jusqu’à 57 % des essences de sauge et jusqu’à 65 % des essences d’armoise absinthe (Raal et coll. 2007; Blagojevic et coll. 2006).

Une valeur d’absorption cutanée de 20 %, établie pour des conditions de peau occluse, a été utilisée pour le groupe Terpènes et terpénoïdes – Groupe de monoterpènes acycliques, monocycliques et bicycliques (ECCC, SC 2020b) d’après des études in vitro d’absorption cutanée sur des sujets humains réalisées avec du géraniol, du citronéllol et du linalol (Gilpin et coll. 2010; ECHA 2022d). Pour ces substances, l’absorption cutanée allait de 4,3 à 19,5 % selon que le site était occlus ou non, y compris les résidus liés à la peau. La thuyone (isomères α et β) a une masse moléculaire, une valeur log K_oe et une solubilité dans l’eau (c’est à dire solubilité modérée) semblables à celles du géraniol, du citronéllol et du linalol. Le géraniol, le citronéllol et le linalol ont des pressions de vapeur comprises entre 4 et 21 Pa, tandis que la thuyone a une pression de vapeur plus élevée (~ 55 Pa). Dans une étude d’absorption cutanée in vitro avec une autre substance similaire, le citral (principal composant de l’extrait de Verbena officinalis), on a estimé à 30 % l’absorption percutanée, compte tenu de la variabilité des valeurs d’absorption rapportées (Charles River 2019) (voir la section 7.4.1). La thuyone a la même masse moléculaire que le citral, ainsi qu’une valeur log K_oe et une solubilité dans l’eau similaires (solubilité modérée). La thuyone a une pression de vapeur plus élevée que le citral. En raison des données concernant l’absorption pour des composants terpéniques et terpénoïdes similaires et des incertitudes liées à l’utilisation de ces données pour déterminer l’absorption cutanée de la thuyone, une absorption cutanée de 50 % a été utilisée pour la thuyone. Cette valeur est utilisée pour estimer l’exposition générale dans les scénarios d’exposition cutanée.

La thuyone ayant une pression de vapeur de 55 Pa, elle est jugée volatile. Pour ce qui est des produits appliqués par voie cutanée, la quantité pouvant être inhalée a été ajustée de 50 % pour tenir compte de la partie du produit absorbée par la peau. L’absorption cutanée a été évaluée de façon prudente comme étant équivalente à l’absorption orale pour les produits appliqués sur les muqueuses (par exemple les douches vaginales).

Le Tableau 7‑44 présente les expositions estimatives aux essences de sauge découlant de leurs utilisations dans des produits disponibles aux consommateurs et des applications à faire soi-même. Pour chaque scénario, l’exposition estimée a été calculée pour les groupes d’âge pertinents, et seule la valeur la plus élevée est présentée. Les détails des paramètres servant à estimer l’exposition figurent à l’annexe A. Étant donné le nombre de produits contenant des essences de sauge offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits (par exemple, cosmétiques et PSN) contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative).

Tableau 7-44. Expositions estimatives aux essences de sauge découlant de leurs utilisations dans des produits disponibles aux consommateurs et des applications à faire soi-même
Scénario d’exposition	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition (mg/kg p.c./j)
Huile de massage	Cutanée et inhalation^b,c	3 ^g	4,3 (0 à 5 mois)
Produit coiffant	Cutanée et inhalation^b,c	1 ^h	0,11 (2 à 3 ans)
Produit autobronzant	Cutanée et inhalation^b,c	0,1 ^h	0,11 (9 à 13 ans)
Douche vaginale	Par voie cutanéed	0,3 ^h	0,64 (14 à 18 ans)
Masque pour le visage	Cutanée et inhalation^b,c	3 ^h	0,24 (14 à 18 ans)
Huile de massage (PSN)	Cutanée et inhalation^b,c	3ⁱ	3,3 (19 ans et +)
Analgésique en crème (PSN)	Cutanée et inhalation^b,c	0,098 ^j	7,7 × 10^-2 (9 à 13 ans)
Vaporisateur pour la gorge (PSN)	Orale	0,5 ^j	4,8 × 10^-2 (19 ans et +)
Médicament contre le mal des transports (PSN)	Orale	5 ^j	1,0 (14 à 18 ans)
Antisudorifique	Cutanée et inhalation^b,c	10 %^h	0,91 (14 à 18 ans)
Revitalisant (à rincer)	Cutanée et inhalation^b,c	10 %^h	0,18 (2 à 3 ans)
Parfum en aérosol	Cutanée et inhalation^b,c	10 %^h	0,94 (2 à 3 ans)
Démaquillant	Cutanée et inhalation^b,c	3 %^h	9,0 × 10^-2 (9 à 13 ans)
Hydratant pour le corps	Cutanée et inhalation^b,c	3 %^h	4,8 (0 à 5 mois)
Hydratant pour le visage	tanée et inhalation^b,c	3 %^h	0,64 (19 ans et +)
Savon liquide pour le corps	Cutanée et inhalation^b,c	10 ^h	0,43 (0 à 5 mois)
Shampooing	Cutanée et inhalation^b,c	3 ^h	9,3 × 10^-2 (0 à 5 mois)
Rafraîchisseur d’haleine	Orale	0,1 ^h	4,3 × 10^-2 (4 à 8 ans)
Bain de bouche	Orale	0,1 ^h	4,3 × 10^-2 (4 à 8 ans)
Pâte dentifrice	Orale	0,3 ^h	0,12 (2 à 3 ans)
Désinfectant pour les mains (PSN)^a	Cutanée et inhalation^b,c	0,25 %^j	0,12 à 3,1 (2 à 3 ans)
Hydratant pour le corps (PSN)	Cutanée et inhalation^b,c	1 %^j	1,5 (9 à 13 ans)
Supplément oral (capsule) (PSN)	Orale	200 mg/capsule^j	40,5 (19 ans et +)
Supplément oral (herbes en vrac) (PSN)	Orale	180 mg/g^j	21,9 (19 ans et +)
Mélanges pour tisane (PSN)	Orale	6,7 %^j	1,8 × 10^-3 (19 ans et +)
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (utilisateur)	Cutanée^e et inhalation^b,c	100 %^k	2,0 (9 à 13 ans)
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (non-utilisateur)	Inhalation^c	100 %^k	2,0 (1 an)
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (utilisateur)	Cutanée et inhalation^b,c,f	100 %^l	3,8 (4 à 8 ans)
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (non-utilisateur)	Inhalation^c,f	100 %^l	0,57 (1 an)

^a La fourchette des expositions estimatives représente la plage des fréquences d’utilisation de désinfectants pour les mains. L’extrémité supérieure de la plage représente les situations préoccupantes en matière de santé publique, et l’utilisation des désinfectants pour les mains dans la population générale pourrait augmenter jusqu’à 25 utilisations par jour (utilisation personnelle par individu de 20 ans et plus, utilisation accrue par les enfants dans les écoles et les garderies) (RIVM 2021a; Lopez et coll. 2022).
^bD’après une valeur d’absorption cutanée de 50 % présumée pour la thuyone, utilisée pour la caractérisation des risques liés aux essences de sauge. Pour l’exposition par inhalation et afin de tenir compte du produit absorbé par la voie cutanée (c’est à dire une absorption cutanée de 50 %), la quantité de produit disponible pour l’inhalation a été ajustée de 50 %.
^c Les valeurs d’exposition par inhalation (valeurs MPT sur 24 h, en mg/m³) ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels (SC 2021).
^dOn a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^e L’exposition cutanée associée à cette utilisation devrait être fortuite pendant le remplissage d’un diffuseur aromatique et elle serait applicable aux utilisateurs seulement (par exemple, les personnes de 9 ans et plus).
^f D’après une concentration moyenne sur 20 minutes de 124 mg/m³, en supposant que 50 % de cette concentration dans l’air (c’est à dire 124 mg dans un volume de 1 m³) pourrait être inhalée (62 mg/m³) et que le reste, soit 50 % (62 mg), se dépose sur le visage de l’utilisateur. Des détails supplémentaires figurent à l’annexe A.
^gBien que la concentration supérieure rapportée pour les huiles de massage contenant des essences de sauge était de 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, 2021; sans référence), les huiles de massage sont généralement diluées avant d’être utilisées. Par conséquent, la concentration maximale d’essences de sauge dans des huiles de massage a été estimée à 3 % (Bremmer et coll. 2006).
^hCommunication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
ⁱBien que la concentration supérieure rapportée pour les huiles de massage contenant des essences de sauge était de 13,8 % (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence), les huiles de massage sont généralement diluées avant d’être utilisées. Par conséquent, la concentration maximale d’essences de sauge dans des huiles de massage a été estimée à 3 % (Bremmer et coll. 2006).
^jCommunication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence.
^k On suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés au dispositif (~ 20 gouttes d’essences de sauge).
^l On suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées au dispositif. L’annexe A présente plus de renseignements sur les quantités de produit correspondantes.

Les Tableaux 7‑45 et Tableau 7‑46 présentent les expositions estimatives aux essences d’armoise absinthe découlant de leurs utilisations dans des PSN, des MSO ou comme huiles essentielles dans des applications à faire soi-même. Les détails concernant les paramètres utilisés pour estimer les valeurs de l’exposition figurent à l’annexe A.

Tableau 7-45. Expositions estimatives aux essences d’armoise absinthe découlant de leurs utilisations dans des PSN ou des MSO
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition^a (mg/kg p.c./j)
Désinfectant pour les mains^b (PSN)	Cutanée	1,3	0,65 à 16,3 (2 à 3 ans)
Analgésique en crème (MSO)	Cutanée et inhalation	0,58	0,45 (19 ans et +)

^a D’après une valeur d’absorption cutanée de 50 %. Pour les valeurs d’exposition par inhalation et pour tenir compte du produit absorbé par voie cutanée (c’est à dire absorption cutanée de 50 %), la quantité de produit pouvant être inhalée (annexe A) a été ajustée de 50 %. Les valeurs d’exposition par inhalation (valeurs MPT sur 24 h, en mg/m³) ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de SC (2021).
^b La fourchette des expositions estimatives représente la plage des fréquences d’utilisation de désinfectants pour les mains. L’extrémité supérieure de la plage représente les situations préoccupantes en matière de santé publique, et l’utilisation des désinfectants pour les mains dans la population générale pourrait augmenter jusqu’à 25 utilisations par jour (utilisation personnelle par individu de 20 ans et plus, utilisation accrue par les enfants dans les écoles et les garderies) (RIVM 2021a; Lopez et coll. 2022).

Tableau 7-46. Expositions estimatives aux essences d’armoise absinthe découlant de leurs utilisations comme huiles essentielles dans des applications à faire soi-même par les consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration (%)	Exposition^a, mg/kg p.c./j (groupe d’âge)
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique^b	Cutanée ^c et inhalation^d	100	Cutanée, utilisateur^d : 1,07 (9 à 13 ans) Inhalation, utilisateur et non-utilisateur : 1,97 (1 an)
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial, utilisateur^e	Cutanée et inhalation^d	100	2,99 (4 à 8 ans)
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial, non-utilisateur^e	Inhalation^d	100	0,21 (1 an)
Utilisation comme huiles essentielles dans des produits pour le bain^f	Cutanée et inhalation^d	100	0,24 (9 à 13 ans)
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps	Cutanée et inhalation^d	3	4,79 (0 à 5 mois)
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage^f	Cutanée et inhalation^d	3	4,34 (0 à 5 mois)
Ingestion orale d’huile essentielle d’armoise absinthe	Orale	100	19,1 (14 à 18 ans)

^a Pour l’exposition par voie cutanée, on utilise une valeur d’absorption de 50 %. Pour l’exposition par inhalation et pour tenir compte du produit absorbé par voie cutanée (c’est à dire absorption cutanée de 50 %), la quantité de produit pouvant être inhalée (annexe A) a été ajustée de 50 %. Les valeurs d’exposition par inhalation (valeurs MPT sur 24 h, en mg/m³) ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de SC (2021).
^bOn suppose que 920 mg d’huiles essentielles pures sont ajoutés au dispositif (~ 20 gouttes d’essences d’armoise absinthe).
^cL’exposition par voie cutanée pour cette utilisation devrait être fortuite pendant le remplissage d’un diffuseur aromatique et s’appliquer uniquement aux utilisateurs (par exemple, les personnes de 9 à 13 ans,de 14 à 18 ans et de 19 ans et plus).
^d Les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les valeurs par défaut des débits d’inhalation et des poids corporels de SC (2021). Des détails supplémentaires figurent à l’annexe A.
^e On suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées. L’annexe A présente plus de renseignements sur les quantités de produit correspondantes.
^fL’exposition a été estimée par événement (c’est à dire le jour de l’utilisation du produit).

7.9.2 Évaluation des effets sur la santé

Essences de sauge

Toxicité à doses répétées

Les données sur les effets des essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) étaient limitées : il n’y avait qu’un seul rapport sur une étude de 8 semaines dans laquelle des rats (n = 5/groupe) ont reçu par voie orale des essences de sauge à des doses de 0, 250, 500, 1 000 et 1 250 mg/kg p.c./j (Skramlik 1959, mentionné dans EMA 2009). Les auteurs ont rapporté qu’une dose journalière de 250 mg/kg p.c./j avait été « bien tolérée ». Lorsque la dose a été augmentée à 500 mg/kg p.c./j, on a observé des convulsions chez certains animaux. Des doses plus élevées ont été associées à une mortalité chez la majorité des animaux. En raison du manque de détails sur l’étude originale, cette étude a été jugée d’une utilité limitée.

Cancérogénicité et génotoxicité

En ce qui concerne la cancérogénicité, aucune étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire n’a été trouvée pour ce qui est des essences de sauge obtenues des feuilles de Salvia officinalis. Pour ce qui est de la génotoxicité, les essences de sauge (extraites par hydrodistillation ou distillation à la vapeur de Salvia officinalis) n’ont pas été jugées mutagènes lors d’essais sur des souches bactériennes, soit les souches TA98, TA100 et TA102 de Salmonella typhimurium et WP2 et K12 d’Escherichia coli (Vuković-Gačić et coll. 2006). Les principaux composants identifiés étaient l’α-thuyone (38 %), l’eucalyptol (14 %) et le camphre (14 %). De plus, les essences de sauge extraites de Salvia officinalis (contenant 17 % de camphre, 7 % d’α-thuyone et 5 % de β-thuyone) n’étaient pas mutagènes pour les souches TA1535 et TA1536 de Salmonella typhimurium dans un essai de recombinaison avec les souches PB1652 et P1791 de Bacillus subtilis (Zani et coll. 1991). Dans des études in vivo, des souris Swiss mâles (n = 10/groupe) ont reçu par voie orale 0, 0,1, 0,2 ou 0,4 mL/kg p.c./j d’essences de sauge pendant 2 semaines (ce qui équivalait à environ 0, 91, 182 ou 365 mg/kg p.c./j, respectivement), et on n’a observé aucun micronoyau, aucune fragmentation de l’ADN ni aucune aberration chromosomique dans un test du micronoyau, un essai COMET et une évaluation cytogénétique de cellules de la moelle osseuse, respectivement (Diab et coll. 2018). Dans ces études, seuls l’eucalyptol (29 %) et la caryophyllène (17 %) ont été identifiés comme composants principaux. La β-thuyone a été détectée à une concentration de 1 %. Selon les données disponibles pour d’autres extraits de Salvia officinalis (par exemple infusions, extraits à l’éthanol) ont démontré une absence de réponses génotoxiques liées au traitement (Vujosević et Blagojević 2004; Patenković et coll. 2009; Horváthová et coll. 2016).

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les études qui ont examiné les effets des essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) sur la reproduction et le développement ont été jugées limitées. Les extraits aqueux et éthanoliques de Salvia fruticosa ont été examinés pour déterminer leurs effets potentiels sur la reproduction et le développement, comme il a été rapporté dans quatre expériences menées sur des rats Sprague-Dawley (Elbetieha et coll. 1998). Dans ces expériences, les animaux ont reçu par gavage jusqu’à 800 mg/kg p.c./j d’un extrait aqueux (fourchette de 200 à 800 mg/kg p.c./j), ou 400 mg/kg p.c./j d’un extrait éthanolique avant la période d’accouplement, pendant la période d’implantation ou pendant l’organogenèse. Les deux extraits ont été associés à des effets liés au traitement, notamment une diminution significative du nombre de sites d’implantation et de fœtus viables et une augmentation du nombre de résorptions à 400 mg/kg p.c./j et plus. Cependant, les descendants survivants ont été jugés « normaux » par les auteurs sur le plan de l’apparence physique, et aucune anomalie externe n’a été relevée. En outre, il n’y a pas eu d’effets liés au traitement sur le moment de la descente des testicules, le jour de l’ouverture vaginale et le poids des petits.

Effets neurologiques

Plusieurs études de cas publiées ont rapporté l’apparition d’effets sur le SNC à la suite de l’ingestion d’essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) chez l’humain. Des effets nocifs tels qu’un évanouissement, une transpiration, des vertiges, une tachypnée, des convulsions tonico-cloniques et généralisées, des crises d’épilepsie et des épisodes de coma sont couramment décrits dans la littérature scientifique (Burkhard et coll. 1999; Halicioglu et coll. 2011). Bien que les expositions estimatives n’aient pas été bien caractérisées dans ces études de cas, l’EMA (2009) a noté que l’ingestion de quelques gouttes d’essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) peut entraîner l’apparition d’effets neurologiques. L’apparition des symptômes est également rapide, souvent dans les minutes qui suivent l’exposition.

Bien qu’aucune étude de neurotoxicité n’ait été menée sur les essences de sauge par les voies d’exposition habituelles (par exemple, orale, cutanée, inhalation), des données pertinentes issues d’études menées par voie intrapéritonéale ont été trouvées. Lorsque des rats Wistar (n = 15) ont reçu par injection intrapéritonéale des essences de sauge commerciales (extraites de Salvia officinalis) à des doses croissantes (300, 500, 3 200 mg/kg p.c.), les doses égales ou supérieures à 500 mg/kg p.c./j ont été associées à des crises tonico-cloniques et à la mortalité (Millet et coll. 1981). Les auteurs ont noté que la dose limite sous laquelle les effets neurologiques étaient subcliniques était de 300 mg/kg p.c./j.

Essences d’armoise absinthe

Toxicité à doses répétées

On n’a trouvé aucune étude sur les effets potentiels découlant d’une exposition répétée aux essences d’armoise absinthe. Cependant, on a rapporté des données concernant les effets sur la santé d’un extrait non spécifié d’Artemisia absinthium (Muto et coll. 2003). L’extrait a été fourni par un fabricant et contenait un mélange de composants, y compris de l’α-thuyone et de la β-thuyone (à une concentration inconnue). Dans cette étude, des rats Wistar Hannover (GALAS) (n = 10/sexe/groupe) ont reçu de l’eau contenant 0 %, 0,125 %, 0,5 % ou 2 % de l’extrait pendant 13 semaines, ce qui équivalait à environ 0, 64, 257 ou 1 027 mg/kg p.c./j, respectivement. À des concentrations égales ou supérieures à 0,5 % (257 mg/kg p.c./j), le rapport A/G était significativement réduit par rapport aux témoins. À 2 % (1 027 mg/kg p.c./j), on a constaté une augmentation significative de certains paramètres biochimiques (c'est-à-dire de la concentration des protéines, de l’albumine, de l’AUS, du sodium et du chlorure) et une augmentation significative du poids du foie. La même dose a également été associée à des changements histopathologiques dans le foie (microgranulomes), les reins (tubules basophiles, calcification), le cœur (nécrose focale), la glande submandibulaire, l’hypophyse (hypertrophie) et la thyroïde (hypertrophie). Les auteurs ont noté que ces changements n’ont pas été jugés significatifs sur le plan toxicologique et ils ont établi une DSENO de 2 % (1 027 mg/kg p.c./j, soit la dose maximale). Cependant, vu les effets observés sur différents organes à la dose maximale (par exemple, sur le foie, les reins, etc.), ils ont envisagé une DSENO de 0,5 % (257 mg/kg p.c./j).

Cancérogénicité et génotoxicité

Aucune donnée concernant la cancérogénicité n’a été trouvée pour les essences ou les extraits d’armoise absinthe. Cependant, un extrait éthanolique de feuilles d’Artemisia absinthium (composition inconnue) a été jugé génotoxique lorsque des souris Swiss albinos mâles (n = 12/groupe) ont reçu par injection intrapéritonéale 900 ou 1 200 mg/kg p.c./j jusqu’à 3 jours (Yousef Alshibly 2014). À ces doses, on a constaté une augmentation significative de la fréquence des aberrations chromosomiques.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude portant sur les effets potentiels des essences d’armoise absinthe sur la reproduction et le développement n’a été trouvée. Toutefois, il y avait des données sur les effets limités d’une décoction (préparation à l’eau bouillante) d’Artemisia absinthium sur la santé (Desaulniers et coll. 2016). Dans cette étude, des souris ICR gravides (n = 10/groupe) ont reçu 0 % ou 1 % (p/v) de l’extrait entre les JG 8 et 18. La consommation d’eau et la température de la queue ont été consignées chaque jour. Après la mise bas, les petits ont été pesés et leur développement a été observé. À la maturité (JPN 50), les descendants mâles ont été accouplés à des femelles qui n’appartenaient pas à la portée. Ces femelles ont ensuite été sacrifiées au JG 16, et la performance de la reproduction a été examinée (par exemple, le taux de conception, le taux de gestation, le pourcentage de femelles accouplées). De plus, le poids corporel des femelles gravides, le poids de l’utérus des femelles gravides, la taille de la portée, le nombre de sites d’implantation et de corps jaunes, ainsi que les résorptions ont été rapportés. Les mâles ont été sacrifiés et le poids de leurs testicules a été rapporté. Hormis une augmentation significative de la consommation d’eau, aucun effet négatif lié au traitement n’a été observé pour l’un ou l’autre des paramètres examinés dans l’étude.

Effets neurologiques

Il a été rapporté que l’utilisation à long terme des essences d’armoise absinthe peut provoquer des troubles psychologiques chez les humains, accompagnés de manifestations cliniques comportant des convulsions, de l’insomnie et des hallucinations (McGuffin et coll. 1995, mentionné dans Batiha et coll. 2020). D’autres effets secondaires ont été rapportés, notamment des crampes d’estomac, des vertiges, des vomissements, des nausées, des insomnies et de l’agitation. Des cas d’intoxication aiguë après l’ingestion accidentelle de grandes quantités d’essences d’armoise absinthe ont également été rapportés (Smith 1862; Weisbord et coll. 1997; Aloui et coll. 2010; Brown 2017). Dans ces cas, les sujets ont eu des crises d’épilepsie, des convulsions et une insuffisance rénale aiguë.

Résumé

De façon générale, les ensembles de données concernant les effets sur la santé des essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) et des essences d’armoise absinthe ont été jugés limités en raison de l’absence d’études réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire reconnues dans le monde. Les données limitées disponibles pour certains critères d’effet toxicologiques (par exemple toxicité à doses répétées, et toxicité pour la reproduction et le développement) semblent indiquer que les effets neurologiques (par exemple, des convulsions) peuvent être un effet critique après une exposition aux essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) ou aux essences d’armoise absinthe. Afin de mieux caractériser les effets potentiels sur la santé associés à ces substances, les données disponibles sur leurs principaux composants (comme il est indiqué à la section 2.1) ont également été prises en compte.

Thuyone (isomères α, isomères β, ou les deux)

La thuyone est une cétone monoterpénique qui peut être présente dans les essences de sauge à des concentrations comprises entre 4 % et 57 % (Jakovljević et coll. 2019). Dans les essences d’armoise absinthe, on la trouve à des concentrations comprises entre 10 % et 65 % (Blagojević et coll. 2006). La thuyone peut être composée d’isomères α et β, mais l’isomère α est prédominant dans les essences de sauge, tandis que l’isomère β est prédominant dans les essences d’armoise absinthe. La thuyone a été évaluée par différentes agences dans le monde, dont la FDA aux États‑Unis, l’EFSA en Europe et le JECFA. À la suite de ces évaluations, différents pays ont imposé des mesures différentes pour limiter l’exposition à la thuyone.

Toxicité à doses répétées

Les effets de la thuyone après une exposition de courte durée ont été examinés chez le rat et la souris dans le cadre du NTP (2011). Dans une étude réalisée sur des rats F344 (n = 5/sexe/groupe), de l’α-thuyone (dans de la méthylcellulose à 0,5 %) a été administrée par gavage à des doses de 0, 1, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg p.c./j pendant 16 jours. À la dose maximale de 100 mg/kg p.c./j, on a observé au 15^e jour des effets tels que des convulsions et des crises épileptiques, une diminution du poids du thymus et une mortalité. Aucun autre effet nocif lié au traitement n’a été rapporté. Chez les rats F344 (n = 5/sexe/groupe) ayant reçu un mélange de thuyone contenant environ 71 % d’α-thuyone et 12 % de β-thuyone à raison de 0, 1, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg p.c./j pendant 16 jours, on n’a observé aucune convulsion ou crise épileptique, aucun résultat morphologique ou changement histopathologique, bien qu’une mortalité ait été observée chez un animal à la dose maximale de 100 mg/kg p.c./j. Ces résultats indiquent que l’isomère α-thuyone peut être plus puissant qu’un mélange d’isomères de thuyone en ce qui concerne les effets neurologiques. Pour l’α-thuyone, une DSENO de 30 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets neurologiques (par exemple, des convulsions et des crises épileptiques), les changements histopathologiques dans le thymus et la mortalité qui ont été observés à la dose suivante de 100 mg/kg p.c./j. Le même niveau d’effet critique a également été relevé pour le mélange de thuyone (c’est à dire une DSENO de 30 mg/kg p.c./j), d’après la mortalité d’un animal à la dose suivante de 100 mg/kg p.c./j.

Les effets sur la santé observés chez les souris étaient semblables à ceux rapportés dans les études précédentes réalisées chez le rat. Par exemple, lorsque les souris B6C3F1 (n = 5/sexe/dose) ont reçu par gavage de l’α-thuyone (dans de la méthylcellulose à 0,5 %) à des doses de 0, 1, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg, pendant 17 jours, on a observé des crises d’épilepsie, des tremblements, une hyperactivité et une mortalité à la dose maximale de 100 mg/kg p.c./j. Cependant, lorsque des souris B6C3F1 (n = 5/sexe/dose) ont reçu le mélange d’isomères de thuyone aux mêmes doses pendant la même durée, aucun effet neurologique n’a été observé, même si la majeure partie des animaux sont morts à la dose maximale de 100 mg/kg p.c./j. Tout comme les études chez le rat, les études chez la souris semblent indiquer que l’α-thuyone pourrait être plus puissante qu’un mélange d’isomères de thuyone pour ce qui est des effets neurologiques. Une DSENO de 30 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets neurologiques (par exemple convulsions et crises d’épilepsie) et une mortalité observée à la dose suivante de 100 mg/kg p.c./j. Les mêmes concentrations entraînant un effet critique ont également été constatées pour le mélange de thuyone (c’est à dire une DSENO de 30 mg/kg p.c./j), d’après la mortalité d’un animal à la dose suivante de 100 mg/kg p.c./j.

Des études de plus longue durée ont également été trouvées dans la littérature scientifique. Dans le rapport d’une étude de toxicité subchronique par voie orale, des rats sevrés (n = 20/sexe/groupe) ont reçu par gavage un mélange commercial d’α- et de β-thuyone à des doses de 0, 12,5, 25 et 50 mg/kg p.c./j pendant 13 semaines (Surber 1962, mentionné dans Lachenmeier et Uebebacker 2010). Tout au long de l’étude, des convulsions ont été fréquemment observées chez les animaux traités. À la fin de la période d’étude, des convulsions ont été observées chez 5 %, 28 % et 85 % des animaux dans les groupes ayant reçu les doses faible, moyenne et élevée, respectivement. Aucun autre effet lié à l’exposition sur le poids corporel, l’hématologie ou l’histopathologie n’a été rapporté. Les auteurs ont établi une dose minimale avec effet observé (DMEO) de 12,5 mg/kg p.c./j d’après les convulsions observées. Dans un autre rapport d’une étude de toxicité subchronique, des rats (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage de la thuyone (composition isomérique inconnue) à des doses de 0, 5, 10 ou 20 mg/kg p.c./j, 6 jours/semaine pendant 14 semaines (Margaria 1963, mentionné dans Lachenmeier et Uebebacker 2010). À 10 mg/kg p.c./j, un animal a présenté des convulsions au jour de traitement 38. À la dose maximale de 20 mg/kg p.c./j, 75 % des animaux ont présenté des convulsions et 20 % des animaux sont morts. Aucun autre effet lié à l’exposition n’a été noté en ce qui concerne le poids corporel, l’hématologie, le poids des organes, la pathologie clinique ou l’histopathologie. Pour cette étude, les auteurs ont établi une DSENO de 5 mg/kg p.c./j d’après les convulsions observées à la dose suivante de 10 mg/kg p.c./j. Le Conseil de l’Europe a établi une dose journalière tolérable (DJT) d’après les résultats de l’étude de Margaria (1963, mentionné dans Lachenmeier et Uebebacker 2010) (Conseil de l’Europe, mentionné dans Pelkonen et coll. 2013). En particulier, une DJT de 0,01 mg/kg p.c./j a été établie d’après une DSENO de 5 mg/kg p.c./j d’après les convulsions, et un facteur de sécurité de 500 a été appliqué à cette valeur.

Dans une étude de toxicité subchronique menée par le NTP (2011), des rats F344 (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 12,5, 25, 50, 75 ou 100 mg/kg p.c./j de thuyone (isomères α et β dans de la méthylcellulose à 0,5 %), pendant 14 semaines. Dans tous les groupes ayant reçu une dose, la fréquence de la minéralisation des tubules rénaux a augmenté de manière significative chez les rats femelles. Aux doses égales ou supérieures à 25 mg/kg p.c./j, des crises d’épilepsie ont été observées à partir de la semaine 4, accompagnées de lésions cérébrales (par exemple pigmentation, congestion ou hémorragie), de modifications du poids des organes (foie et thymus) et de changements histopathologiques dans d’autres organes (par exemple hypophyse, rate), ainsi qu’une mortalité à des doses plus élevées. À la dose maximale, la majorité des animaux sont morts à partir de la 3^e semaine. Une DMENO de 12,5 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets rénaux observés (c’est à dire minéralisation des tubules rénaux à toutes les doses). Des résultats similaires ont été observés lorsque des souris B6C3F1 (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 6,25, 12,5, 25, 50 ou 75 mg/kg p.c./j de thuyone (isomères α et β dans de la méthylcellulose à 0,5 %), selon le même protocole de 14 semaines que l’étude précédente chez les rats (NTP 2011). Aux doses égales ou supérieures à 25 mg/kg p.c./j, des crises d’épilepsie ont été observées (à partir de la semaine 8 chez les souris ayant reçu 25 mg/kg p.c./j, et à partir de la semaine 2 chez les souris ayant reçu 50 et 75 mg/kg p.c./j), accompagnées de congestion, d’hémorragie et de mortalité à des doses plus élevées. Une DSENO de 12,5 mg/kg p.c./j a été établie d’après les convulsions observées à la dose suivante de 25 mg/kg p.c./j.

Toxicité chronique, cancérogénicité et génotoxicité

Les effets cancérogènes potentiels de la thuyone ont été examinés dans le cadre d’une étude par voie orale de 2 ans dans laquelle des rats F344 (n = 50/sexe/groupe) ont reçu par gavage des doses de 0, 12,5, 25 ou 50 mg/kg p.c./j thuyone (isomères α et β dans de la méthylcellulose à 0,5 %), pendant 105 semaines (NTP 2011). Dans tous les groupes traités, une augmentation significative de la fréquence de la minéralisation des reins a été observée par rapport aux témoins. À la dose la plus faible de 12,5 mg/kg p.c./j, on a observé des crises d’épilepsie chez 8 % des animaux à partir de la semaine 58. À la dose de 25 mg/kg p.c./j, on a également observé une réduction significative du taux de survie (34 % contre 54 % chez les témoins), et la plupart des rats (90 %) ont subi des crises d’épilepsie à partir de la semaine 6. Cette dose a également été associée à une fréquence significativement accrue d’adénomes ou de carcinomes de la glande préputiale chez les mâles (18 % c. 6 % chez les témoins). Un cas de phéochromocytome malin de la médullaire de la glande suprarénale a été observé, ainsi qu’une augmentation significative de la fréquence des phéochromocytomes bénins (24 % c. 12 % chez les témoins). Parmi les autres changements histopathologiques, mentionnons la pigmentation de la rate, l’hyperplasie épithéliale des poumons et la dilatation de la fente de Rathke dans l’hypophyse. À la dose maximale de 50 mg/kg p.c./j, tous les rats ont eu des crises d’épilepsie à partir de la semaine 3 et sont morts au cours de l’étude. Cette dose a également été associée à une fréquence accrue de lésions dans le cerveau (nécrose, pigmentation), une hypophyse (atrophie et dilatation de la fente de Rathke), la rate (pigmentation) et les testicules (adénomes à cellules interstitielles). Le NTP (2011) a conclu qu’il existait des preuves d’activité cancérogène chez les rats mâles d’après les néoplasmes identifiés dans la glande préputiale et des phéochromocytomes dans les surrénales. Toutefois, ces tumeurs ont été observées à des doses qui ont entraîné une toxicité manifeste (par exemple convulsions et mortalité), ce qui a compromis l’interprétation des résultats de l’étude. Pour ces raisons, les tumeurs des glandes préputiales et surrénales n’ont pas été prises en compte pour la caractérisation des risques, car elles auraient pu représenter des effets secondaires à une toxicité manifeste. Pour ce qui est des effets non néoplasiques, une DMENO de 12,5 mg/kg p.c./j a été établie d’après les observations de minéralisation rénale et de crises d’épilepsie.

Aucun effet cancérogène n’a été observé chez des souris B6C3F1 (n = 50/sexe/groupe) ayant reçu par gavage des doses de 0, 3, 6, 12 ou 25 mg/kg p.c./j de thuyone (isomères α et β dans de la méthylcellulose à 0,5 %), pendant 105 semaines, dans une étude suivant le même protocole (NTP 2011). Cependant, on a observé une réduction significative du poids corporel, des crises d’épilepsie (touchant environ 94 % des animaux, à partir du 1^er jour) et une mortalité à la dose maximale suivante de 25 mg/kg p.c./j. Une DSENO de 12 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets neurologiques (c'est-à-dire des crises d’épilepsie) et une mortalité observés à la dose suivante de 25 mg/kg p.c./j.

Lachenmeier et Uebelacker (2010) et Gwinn et coll. (2020) ont évalué les données disponibles sur la thuyone (y compris les études incluses dans la présente évaluation des effets sur la santé), en s’appuyant sur une approche de modélisation de la dose de référence (BMDL). La modélisation de la BMDL a été réalisée pour obtenir des PD pour différents résultats apicaux. Pour chaque ensemble de données, la courbe dose-réponse a été utilisée pour calculer une limite inférieure unilatérale de confiance à 95 % pour la dose de référence (BMDL) censée entraîner un taux de réponse de 10 % (BMDL₁₀). Seuls les résultats du modèle présentant le meilleur ajustement (choisi d’après la valeur p et le critère d’information d’Akaike) ont été pris en compte. Une BMDL₁₀ de 11 mg/kg p.c./j a été calculée pour les crises d’épilepsie cloniques (c’est à dire les crises d’épilepsie dues à des contractions) observées dans des études à long terme menées par le NTP sur les rats (Lachenmeier et Uebelacker 2010).

En ce qui concerne la génotoxicité, l’α-thuyone ne s’est pas révélée génotoxique lorsqu’elle a été examinée dans des essais de mutagénicité bactérienne sur les souches TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium et SY252 et WP2 uvrA d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique, jusqu’à des concentrations cytotoxiques (Vuković-Gačić et coll. 2006; NTP 2011). Un mélange d’isomères de thuyone (α-thuyone et β-thuyone) n’était pas non plus mutagène pour les souches TA97, TA98, TA100 et TA1535 de Salmonella typhimurium ou WP2 uvrA d’Escherichia coli (NTP 2011). Cependant, dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères, l’α-thuyone s’est révélée mutagène en présence d’une activation métabolique, mais non en l’absence de celle-ci (Seifried et coll. 2006, mentionné dans ACToR 2008-). Cependant, cette référence secondaire a été jugée limitée, car elle était associée à des incertitudes et s’écartait des lignes directrices d’essai actuellement acceptées au niveau international, ce qui compromettait l’interprétation des résultats. L’exposition in vivo à la thuyone (isomères α et β) pendant une période allant jusqu’à 3 mois a également été associée à une augmentation significative des érythrocytes micronucléés chez les souris femelles (NTP 2011). Toutefois, cette réaction a été détectée uniquement à la dose maximale (c’est à dire 50 mg/kg p.c./j), qui a été associée à une toxicité manifeste (c’est à dire convulsions et mortalité). Dans des essais examinant les niveaux de dommages à l’ADN (c’est à dire les essais COMET), la thuyone a été associée à une mutagenèse spontanée et à des dommages à l’ADN dans des cellules de bactéries et de mammifères déficientes dans leur capacité de réparation de l’ADN, mais pas dans les cellules compétentes (Nikolić et coll. 2011, 2015). Dans l’ensemble, les résultats de ces études indiquent que le potentiel de génotoxicité de la thuyone est limité (faible).

Toxicité pour la reproduction et le développement

On n’a trouvé, dans la littérature scientifique, aucune étude sur les effets potentiels sur la reproduction et le développement à la suite d’une exposition à la thuyone.

Effets sur les humains

La littérature scientifique contient de nombreuses études de cas faisant état des effets d’un empoisonnement à la thuyone. La majeure partie de ces rapports décrivent des effets sur le SNC, tels des comportements maniaques et l’affaiblissement des facultés (Di Lorenzo et coll. 2018). Les effets neurologiques potentiels de la thuyone chez l’humain ont également été examinés dans une étude dans laquelle des volontaires en santé (n = 25) ont reçu une boisson alcoolisée contenant 0, 10 ou 100 mg/L d’α‑thuyone (Dettling et coll. 2004). La quantité totale de thuyone consommée par sujet a été estimée à 0,024 à 0,028 mg/kg p.c. pour la boisson alcoolisée à faible concentration, et à 0,24 à 0,28 mg/kg p.c. pour la boisson alcoolisée à forte concentration. Dans cette étude, les effets sur la performance de l’attention (mesurée par le nombre de réactions correctes à un stimulus visuel et le temps de réaction) et sur l’humeur (évalués par des questionnaires subjectifs) ont été consignés. La consommation de la boisson à forte concentration de thuyone a entraîné une réduction significative de l’attention, ce qui semble indiquer une modification de la performance. Ces effets n’ont pas été observés lorsque les sujets ont consommé des boissons à faible tenue en thuyone ou sans thuyone. En 2011, l’EMA a réalisé une évaluation des données disponibles sur la thuyone chez les humains et a indiqué qu’une dose de 3 mg (environ 0,04 mg/kg p.c.) représentait la limite journalière maximale sûre pour l’humain. Depuis, l’EMA a publié une déclaration publique finale sur l’utilisation des produits médicinaux à base de plantes contenant de la thuyone, et a établi à 6 mg (environ 0,08 mg/kg p.c. chez un adulte de 74 kg) comme limite d’exposition journalière à la thuyone (EMA 2012). Pour calculer cette limite, l’EMA a sélectionné la BMDL₁₀ de 11 mg/kg p.c./j établie par Lachenmeier et Uebelacker (2010) pour les convulsions et a appliqué un facteur d’incertitude de 100, ce qui donne une DJA de 0,11 mg/kg p.c./j. Pour un « être humain normalement constitué » (selon l’EMA), cela donnerait une dose limite d’environ 7 mg par jour. Toutefois, l’EMA a noté que l’apport alimentaire moyen de thuyone était de 1 mg par jour. Par conséquent, la quantité sûre la plus élevée (c’est à dire 7 mg par jour) a été réduite de l’apport alimentaire possible (c’est à dire 1 mg par jour), ce qui donne 6 mg comme limite d’exposition journalière. SC a adopté cette limite. Actuellement, les demandes de permis de mise en marché pour les PSN à base d’essences de sauge et d’essences d’armoise absinthe devraient inclure une copie d’un certificat d’analyse ou de tout autre document équivalent démontrant que la teneur en thuyone correspondant à une dose journalière du produit est acceptable (BDIPSN [modifiée en 2022]).

7.9.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Les ensembles de données concernant les effets sur la santé des essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) et des essences d’armoise absinthe sont jugés limités. Afin d’évaluer les risques et de tenir compte des limites dans les données, les données disponibles sur les effets sur la santé des principaux composants ont été prises en considération. La thuyone est le composant associé aux concentrations les plus faibles causant un effet dans les bases de données sur les dangers et elle est présente en fortes concentrations dans les essences de sauge et les essences d’armoise absinthe (c’est à dire jusqu’à environ 57 % et 65 %, respectivement). C’est pourquoi les données relatives aux effets de la thuyone sur la santé ont été utilisées pour caractériser les risques découlant de l’exposition aux essences de sauge (extraites de Salvia officinalis) et aux essences d’armoise absinthe.

Une étude de toxicité chronique par voie orale de 2 ans réalisée avec les isomères α et β de la thuyone chez le rat a été considérée comme l’étude la plus pertinente pour caractériser les risques découlant de l’exposition aux essences de sauge et aux essences d’armoise absinthe (NTP 2011). La BMDL₁₀ de 11 mg/kg p.c./j, établie par Lachenmeier et Uebelacker (2010) d’après des crises d’épilepsie cloniques observées chez des rats mâles dans l’étude du NTP, a été considérée comme le critère d’effet le plus pertinent. Ce critère d’effet correspond également à celui utilisé par l’EMA (2012) pour calculer les limites journalières de thuyone dans les préparations médicinales à base de plantes.

Essences de sauge

Le Tableau 7‑47 présente des expositions estimatives aux essences de sauge pour le groupe d’âge le plus exposé, les concentrations entraînant un effet critique et les ME résultantes.

Tableau 7-47. Expositions estimatives, concentrations entraînant un effet critique et ME résultantes relatives aux essences de sauge dans des produits disponibles aux consommateurs, des aliments et des applications à faire soi-même
Scénario d’exposition	Exposition (mg/kg p.c./j)	Marge d’exposition^d
Huile de massage^a (0 à 5 mois)	4,3	3
Produit coiffant^a (2 à 3 ans)	0,11	100
Produit autobronzant^a (9 à 13 ans)	0,11	100
Douche vaginale^b (14 à 18 ans)	0,64	17
Masque pour le visage^a (14 à 18 ans)	0,23	48
Huile de massage (PSN)^a (19 ans et +)	3,3	3
Analgésique en crème (PSN)^a (9 à 13 ans)	7,7 × 10^-2	143
Vaporisateur pour la gorge (PSN) (19 ans et +)	4,8 × 10^-2	229
Médicament contre le mal des transports (PSN) (14 à 18 ans)	1,0	11
Antisudorifique^a (19 ans et +)	0,91	12
Revitalisant (à rincer)^a (2 à 3 ans)	0,18	61
Parfum en aérosol^a (2 à 3 ans)	0,94	12
Démaquillant^a (9 à 13 ans)	9,0 × 10^-2	122
Hydratant pour le corps^a (0 à 5 mois)	4,8	2
Hydratant pour le visage^a (19 ans et +)	0,64	17
Savon corporel liquide^a (0 à 5 mois)	0,43	26
Shampooing^a (0 à 5 mois)	9,3 × 10^-2	118
Rafraîchisseur d’haleine (4 à 8 ans)	4,3 × 10^-2	256
Bain de bouche (4 à 8 ans)	4,3 × 10^-2	256
Pâte dentifrice (2 à 3 ans)	0,12	92
Désinfectant pour les mains (PSN)^a.c (2 à 3 ans)	3,1	4
Hydratant pour le corps (PSN)^a (9 à 13 ans)	1,5	7
Supplément oral (capsule) (PSN) (19 ans et +)	40,5	< 1
Supplément oral (herbes en vrac) (PSN) (19 ans et +)	21,9	< 1
Mélanges pour tisane (PSN) (19 ans et +)	1,8 × 10^-3	6 111
Tisane (19 ans et +)	8,9 × 10^-3	1 236
Ingestion d’aromatisant alimentaire (population générale 1 an et +)	1,55 × 10^-2	710
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (utilisateur)^a (9 à 13 ans)	2,0	6
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique (non-utilisateur) (1 an)	2,0	6
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (utilisateur)^a (4 à 8 ans)	3,8	3
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial (non-utilisateur) (1 an)	0,57	19

Abréviations : ME = marge d’exposition; BMDL = dose repère.
^a Les expositions estimatives par voie cutanée ont été ajustées par un facteur d’absorption cutanée de 50 %.
^b On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).
^c Estimation pour les situations préoccupantes en matière de santé publique.
^d Les ME indiquées ont été calculées d’après la BMDL choisie de 11 mg/kg p.c./j, établie d’après les convulsions observées dans une étude de 2 ans chez le rat.

En ce qui concerne l’exposition aux essences de sauge découlant de leurs utilisations dans divers produits (huiles de massage (cosmétiques et PSN), produits de coiffure, produits autobronzants, douches vaginales, masques faciaux, analgésiques en crème (PSN), vaporisateurs pour la gorge (PSN), médicaments contre le mal des transports (PSN), antisudorifiques, revitalisants, parfums en aérosol, hydratants pour le visage, hydratants pour le corps (cosmétiques et PSN), démaquillants, savons liquides pour le corps, shampooings, rafraîchisseurs de l’haleine, bains de bouche, pâtes dentifrices, suppléments oraux (capsules et herbes en vrac) (PSN), désinfectants pour les mains (PSN)), et leur utilisation comme huile essentielle dans des diffuseurs aromatiques et des brumisateurs faciaux, une comparaison des concentrations entraînant un effet critique aux valeurs estimées de l’exposition a donné des ME comprises entre < 1 et 256, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Pour déterminer la pertinence des ME, on a pris en compte divers facteurs, dont les différences interspécifiques et intraspécifiques, ainsi que les lacunes dans les données (par exemple absence d’études de toxicité pour la reproduction et le développement). Étant donné le nombre de produits contenant des essences de sauge offerts sur le marché canadien, il est possible que l’exposition découle de l’utilisation, le même jour, de plusieurs types de produits contenant cette substance (c’est-à-dire une exposition cumulative), auquel cas la ME serait encore plus faible.

Les ME obtenues pour l’utilisation de mélanges d’herbes pour tisanes (PSN) et de tisanes et comme agents aromatisants sont de 710 et 6 111, respectivement, ce qui est supérieur à 300 et ces ME sont donc jugées adéquates.

Essences d’armoise absinthe

Le Tableau 7‑48 présente les scénarios d’exposition associés aux essences d’armoise absinthe, les concentrations entraînant un effet critique et les ME résultantes pour la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Tableau 7-48. Expositions estimatives aux essences d’armoise absinthe présentes dans des produits disponibles aux consommateurs, des aliments et des applications à faire soi-même par les consommateurs, et ME résultantes
Scénario	Exposition (mg/kg p.c./j)^a.b	ME^b
Désinfectant pour les mains (PSN) (2 à 3 ans)	0,65 à 16,3	< 1 à 17
Analgésique en crème (MSO) (19 ans et +)	0,45	24
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique, utilisateur (9 à 13 ans)	3,04	4
Utilisation comme huile essentielle dans un diffuseur aromatique, non-utilisateur (1 an)	1,97	6
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial, utilisateur (4 à 8 ans)	2,99	4
Utilisation comme huile essentielle dans un brumisateur facial, non-utilisateur (4 à 8 ans)	0,21	52
Utilisation comme huile essentielle dans des produits pour le bain (9 à 13 ans)	0,24	46
Huiles essentielles formulées dans des hydratants pour le corps (0 à 5 mois)	4,79	2
Huiles essentielles formulées dans des huiles de massage (0 à 5 mois)	4,34	3
Ingestion orale d’huile essentielle d’armoise absinthe (14 à 18 ans)	19,1	< 1
Aromatisant alimentaire (population générale, 1 an et +)	0,00027	> 40 000

Abréviations : ME = marge d’exposition; BMDL = dose repère.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge le plus exposé. Chaque exposition estimative pour chaque groupe d’âge est présentée dans la section 5.9.4 traitant de l’évaluation de l’exposition.
^bLes ME présentées ont été selon la BMDL sélectionnée de 11 mg/kg p.c./j, d’après les convulsions observées dans une étude de 2 ans chez le rat.

Les ME établies pour les concentrations entraînant un effet critique et les expositions estimatives par voie cutanée et par inhalation aux essences d’armoise absinthe dans des désinfectants pour les mains (PSN), des analgésiques en crème (MSO), des diffuseurs aromatiques, des brumisateurs faciaux et des produits pour le bain et lorsqu’elles sont formulées dans des huiles de massage et des lotions pour le corps, sont comprises entre moins de 1 et 52, ce qui est inférieur à 300, et ces ME pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. La ME découlant de l’ingestion orale d’huile essentielle d’armoise absinthe est également inférieure à 300 et jugée potentiellement inadéquate. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques et des lacunes dans les bases de données ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME.

Le potentiel d’exposition par voie orale aux essences d’armoise absinthe, en raison de son utilisation comme aromatisant alimentaire, a donné une ME > 40 000, ce qui est supérieur à 300 et est jugé adéquat pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque.

7.9.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Les principales sources d’incertitudes pour les essences de sauge et les essences d’armoise absinthe sont présentées dans le Tableau 7‑49.

Tableau 7-49. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques associés aux essences de sauge et aux essences d’armoise absinthe
Principale source d’incertitudes	Incidence
Les proportions relatives des principaux composants dans les essences de sauge et les essences d’armoise absinthe diffèrent, selon l’origine de la plante, son espèce, la température, le sol et la géographie.Par conséquent, la composition des essences de sauge et des essences d’armoise absinthe présentes dans des produits disponibles aux consommateurs est inconnue, ce qui représente une incertitude dans l’évaluation.	+/-
On a utilisé des données relatives à des composés terpéniques et terpénoïdes similaires, notamment le géraniol, le citronéllol, le linalol (ECCC, SC 2020a) et le citral afin de déterminer l’absorption cutanée potentielle de la thuyone, qui est le principal composant des essences de sauge et des essences d’armoise absinthe, qui a été utilisée pour caractériser les risques.	+/-
Les essences de sauge et les essences d’armoise absinthe pourraient être utilisées dans des désinfectants pour les mains.Il y a une incertitude concernant la période pendant laquelle des désinfectants pour les mains pourraient être utilisés de façon accrue dans des situations préoccupantes en matière de santé publique.	+/-
Les données relatives aux effets sur la santé de différentes essences de sauge et essences d’armoise absinthe ont été jugées limitées.Les données relatives aux effets sur la santé du composant principal entraînant le plus faible niveau d’effet dans la base de données sur les dangers ( c’est-à -dire la thuyone) ont été sélectionnées pour la caractérisation des risques associés aux deux substances.	+
>La base de données sur les effets de la thuyone sur la santé indique que l’isomère α pourrait être plus puissant que l’isomère β. Les études disponibles sur les effets sur la santé sont fondées sur la thuyone pouvant contenir jusqu’à 71 % d’α-thuyone.Cependant, l’isomère prédominant trouvé dans les essences d’armoise absinthe est la β-thuyone.	+
La caractérisation des risques n’a pas pris en compte les effets additifs, synergiques ou antagonistes potentiels des composants dans les mélanges. Il est possible que les effets de la thuyone sur la santé soient modifiés en présence des autres composants principaux dans les essences de sauge et les essences d’armoise absinthe.	+/-
L’utilisation possible de plus d’un produit par une même personne au cours d’une seule journée (c’est-à-dire une exposition cumulative) n’a pas été prise en compte. L’exposition de certaines personnes pourrait ainsi être sous-estimée.	-

7.10 Sous-groupe 2 : Isobornyl cyclohexanol (IBCH), cyclohexanol de santal, bornyl cyclohexanol (BCH) et Sandela

7.10.1 Évaluation de l’exposition

Milieux environnementaux

Ces substances ne sont pas présentes naturellement dans l’environnement. Aucun rapport de surveillance dans les milieux environnementaux au Canada ou ailleurs n’a été trouvé pour ces substances. Ces substances n’auraient pas été fabriquées ou importées en quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg d’après les renseignements fournis en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada 2013). Compte tenu des faibles quantités déclarées de ces substances au Canada, l’exposition à l’IBCH, au cyclohexanol de santal, au BCH et au Sandela, en raison de leur présence dans les milieux naturels, devrait être minime.

Produits disponibles aux consommateurs

Bien que l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela soient des substances distinctes, leurs noms sont utilisés comme synonymes et de manière interchangeable dans la littérature scientifique, y compris dans les données concernant leur utilisation. Par conséquent, ces quatre substances ont été évaluées ensemble et, pour les scénarios présentés, on suppose que les produits peuvent contenir l’une ou l’autre de ces substances (IBCH, cyclohexanol de santal, BCH ou Sandela) à la concentration rapportée.

Afin d’évaluer l’exposition potentielle de la population générale aux substances du sous‑groupe 2 découlant de leurs utilisations dans des produits disponibles aux consommateurs, des scénarios sentinelles représentatifs de l’exposition ont été sélectionnés. Les scénarios sentinelles comprennent l’exposition découlant de leurs utilisations dans un parfum en aérosol (5 %) et un hydratant pour le corps (0,4 %). De plus amples renseignements sur la méthode et les paramètres utilisés pour calculer les expositions estimatives figurent à l’annexe A. Pour ce qui est des scénarios décrits dans le Tableau 7‑50, les expositions ont été estimées pour une plage de groupes d’âge pertinents et seule la valeur la plus élevée est présentée. On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).

Tableau 7-50. Expositions estimatives journalières générales à l’IBCH, au cyclohexanol de santal, au BCH et au Sandela dans des produits disponibles aux consommateurs
Scénario	Voie d’exposition	Concentration rapportée (%)	Exposition (mg/kg p.c./j)
Parfum en aérosol	Cutanée^a	5 ^b	0,94 (2 à 3 ans)
Hydratant pour le corps	Cutanée	0,4^c	1,27 (0 à 5 mois)

^a Bien qu’il puisse y avoir une exposition par inhalation découlant de l’utilisation de ces substances dans un parfum en aérosol, l’exposition par cette voie n’a pas été quantifiée en raison des expositions estimatives qui sont plus faibles que celles qui ont été obtenues pour la voie cutanée. Par conséquent, on a supposé que l’absorption par la voie cutanée était équivalente à l’absorption orale (c’est à dire 100 %).
^b SDS 2015 b.
^c SDS 2015a.

7.10.2 Sélection d’analogues

On a eu recours à une approche de lecture croisée pour évaluer les effets du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela sur la santé humaine et pour déterminer les critères d’effet toxicologiques à partir de données limitées. L’IBCH a été sélectionné comme analogue en raison de sa similarité structurale ou fonctionnelle (par exemple, par isomérie) à ces substances et de la disponibilité de données empiriques pertinentes pour la caractérisation des dangers. Le Tableau 3‑1 présente de plus amples renseignements sur les propriétés physico-chimiques de l’IBCH, du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela.

7.10.3 Évaluation des effets sur la santé

Il y avait des données sur les effets de l’IBCH sur la santé et des études toxicologiques de l’IBCH dans les dossiers REACH pour l’IBCH et le Sandela. Les ensembles de données sur les effets du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela sur la santé ont été jugés limités. Les données toxicologiques disponibles pour l’IBCH ont été utilisées pour évaluer les effets sur la santé de toutes les substances du sous-groupe 2.

Toxicité à doses répétées

Dans une étude à court terme, des rats Sprague-Dawley (n = 7/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 125, 375 ou 1 125 mg/kg p.c./j d’IBCH (dans de l’huile de maïs) pendant 28 jours (Anonyme 2015, mentionné dans ECHA 2021b). L’activité locomotrice a également été évaluée. À la dose la plus faible de 125 mg/kg p.c./j, on a constaté une augmentation significative des niveaux de créatinine, de monocytes et de basophiles dans le sang, ainsi qu’une diminution significative du poids relatif du cœur chez les mâles, mais ces effets n’étaient pas liés à la dose. À la dose de 375 mg/kg p.c./j, on a constaté une augmentation significative du poids absolu/relatif du foie, une augmentation des taux de globules blancs et de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH), ainsi qu’une diminution du taux de globules rouges chez les femelles, par rapport aux témoins. À la dose maximale de 1 125 mg/kg p.c./j, on a observé une augmentation significative du poids absolu/relatif du foie, une augmentation des taux de monocytes, de basophiles, de globules blancs, du volume globulaire moyen (VGM) et de la TCMH, ainsi qu’une diminution significative des taux de globules rouges et d’hématocrite chez les femelles. On a également observé des changements dans les paramètres biochimiques à cette dose, y compris une augmentation significative des taux de protéines, de cholestérol, de sodium, de potassium et d’AUS, et une diminution significative des niveaux d’ALT et de glucose. En outre, le poids corporel moyen des femelles a diminué par rapport aux témoins. Une femelle a présenté une hypertrophie de l’estomac, ainsi qu’une hypertrophie de l’utérus qui était rempli de fluide utérin. Les changements histopathologiques à cette dose maximale comprenaient une rate réactive et un nombre excessif de lymphocytes dans les poumons. D’après ces résultats, une DSENO de 125 mg/kg p.c./j a été établie, en raison des effets sur le poids du foie des femelles, des paramètres biochimiques et des paramètres hématologiques aux doses plus élevées.

Les effets de l’IBCH ont également été examinés dans un rapport faisant état d’une étude à doses répétées combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement, selon la ligne directrice 422 de l’OCDE (Anonyme 2018, mentionné dans ECHA 2021d). Des rats Sprague-Dawley (n = 10/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 50, 150 ou 500 mg/kg p.c./j d’IBCH (dans de l’huile de maïs) 2 semaines avant la période d’accouplement, pendant la phase d’accouplement et pendant toute la gestation jusqu’au JPN 14. Les mâles ont reçu des doses pendant 6 semaines en tout, tandis que les femelles ont reçu des doses pendant environ 9 semaines. Tout au long de l’étude, les signes cliniques, le poids corporel, la consommation alimentaire et la mortalité ont été consignés. Les auteurs ont également réalisé une batterie d’observations fonctionnelles (BOF) afin d’évaluer l’activité motrice et la réactivité à différents stimuli (n = 5/sexe/groupe). À la fin de l’étude, les animaux ont été sacrifiés et tous les parents (F0) ont fait l’objet d’un examen macroscopique, et une attention particulière a été accordée aux organes reproducteurs. Des examens histopathologiques ont également été pratiqués sur tous les organes. La thyroïde et la parathyroïde des animaux F0 et des petits ont également été examinées. Aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg p.c./j, on a observé une salivation chez les animaux. Cependant, aucun effet neurologique lié au traitement n’a été noté dans l’analyse des résultats de la BOF. À la dose de 150 mg/kg p.c./j, des signes cliniques additionnels, dont une horripilation, un dos rond et des yeux fermés ont été observés. Deux femelles de ce groupe ont également été sacrifiées pendant la période de la lactation en raison de leur mauvais état. On a observé des réductions statistiquement significatives du poids corporel, de la consommation alimentaire, des niveaux d’urée et des hormones thyroïdiennes (T4). On a également observé des changements significatifs dans le poids des organes (par exemple augmentation du poids des reins, du cerveau et des testicules et des épididymes, et diminution du poids du cœur) à cette dose. Outre ces effets, les animaux exposés à la dose maximale de 500 mg/kg p.c./j ont également présenté des niveaux significativement plus élevés de créatinine, de protéines, de calcium et de bilirubine. Des changements significatifs dans le poids des organes (par exemple augmentation du poids du foie, des surrénales et de la thyroïde; diminution du poids du muscle élévateur de l’anus et du muscle bulbo-caverneux) ont également été observés. Une DSENO de 50 mg/kg p.c./j a été envisagée en raison de la piètre condition et du changement de poids du corps et des organes (par exemple reins, cerveau, cœur, testicules et épididymes), et des changements dans les paramètres biochimiques (c’est à dire l’urée), la consommation alimentaire et les hormones thyroïdiennes à la dose suivante de 150 mg/kg p.c./j.

Génotoxicité et cancérogénicité

Les données disponibles sur les dangers liés à l’IBCH semblent indiquer que cette substance ne devrait pas être mutagène ni clastogène. Dans les essais de mutagénicité sur des bactéries réalisés avec les souches TA98, TA100, TA102, TA1535 et TA1537 de Salmonella typhimurium, aucune génotoxicité n’a été observée jusqu’à des concentrations cytotoxiques avec ou sans activation métabolique (Anonyme 2018, mentionné dans ECHA 2021b). En outre, aucune génotoxicité n’a été observée dans un essai de mutation génique sur cellules de mammifères lorsque les tests ont été effectués sur des cellules ovariennes de hamster chinois jusqu’à des concentrations limites de 10 µM avec ou sans activation métabolique (Anonyme 2015, mentionné dans ECHA 2021b). Un test similaire de mutation génique sur des cellules de mammifères, c’est‑à‑dire avec des cellules de lymphome de souris L5178Y, n’a pas entraîné de génotoxicité jusqu’à des concentrations cytotoxiques avec ou sans activation métabolique (Anonyme 2016, mentionné dans ECHA 2021d). Lors de tests d’aberration chromosomique utilisant des lymphocytes de sang humain, l’IBCH n’a présenté aucune clastogénicité avec ou sans activation métabolique jusqu’à des concentrations cytotoxiques (Anonyme 2016, mentionné dans ECHA 2021d; Anonyme 2018, mentionné dans ECHA 2021b). Même si on n’a trouvé aucune étude de génotoxicité in vivo, les données disponibles semblent indiquer que l’IBCH n’est probablement pas génotoxique.

Aucune étude portant sur les effets cancérogènes potentiels découlant d’une exposition chronique à l’IBCH n’a été trouvée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n’a été trouvée. Toutefois, l’étude de toxicité à doses répétées et à court terme, mentionnée précédemment, a fourni des données pertinentes sur les effets sur la santé de certains paramètres de reproduction (Anonyme 2015, mentionné dans ECHA 2021a). Dans cette étude, des rats Sprague-Dawley (n = 7/sexe/groupe) ont reçu par gavage 0, 125, 375 ou 1 125 mg/kg p.c./j d’IBCH (dans de l’huile de maïs) pendant 28 jours. À la fin de l’étude, on a réalisé un examen des niveaux d’hormones (c’est à dire testostérone, œstrogène), un examen macroscopique et un examen histopathologique (par exemple, testicules, ovaires, utérus). À la dose maximale de 1 125 mg/kg p.c./j, une femelle a présenté un utérus hypertrophié rempli de fluide utérin. On n’a observé aucun effet nocif, lié à l’exposition, sur les niveaux d’hormones et le poids absolu ou relatif des organes reproducteurs. Une DSENO de 375 mg/kg p.c./j a été établie d’après les effets sur l’utérus à la dose suivante de 1 125 mg/kg p.c./j.

Dans l’étude à doses répétées combinée à l’évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement mentionnée ci‑dessus, l’IBCH (dans de l’huile de maïs) a été administré par gavage à des doses de 0, 50, 150 ou 500 mg/kg p.c./j à des rats avant la période d’accouplement, pendant la phase d’accouplement et pendant toute la gestation jusqu’au JPN 14 (Anonyme 2018, mentionné dans ECHA 2021d). À 150 mg/kg p.c./j, les mères présentaient un nombre moyen de sites d’implantation significativement plus faible, accompagné d’un nombre moyen réduit de petits nés. Les examens histopathologiques ont révélé une mucification accrue de l’épithélium vaginal chez 50 % des femelles. À cette dose, les petits ont présenté une fréquence accrue de signes cliniques en raison du manque de soins maternels. On a observé une réduction significative de la viabilité et du poids des petits, et également du nombre de petits vivants. Ces effets ont également été observés à la dose de 500 mg/kg p.c./j, mais avec une fréquence et une gravité plus importantes. À cette dose, certaines mères ne sont pas devenues gravides (50 %) et une n’a pas mis bas. Deux mères ont été sacrifiées en raison de leur mauvais état de santé, tandis qu’une atrophie ovarienne a été observée chez 30 % des mères, dont deux présentaient également une atrophie du thymus. Les examens histopathologiques ont également révélé une mucification accrue de l’épithélium vaginal chez 30 % des femelles. Les auteurs du rapport ont établi une DSENO de 50 mg/kg p.c./j pour les parents et la toxicité pour la reproduction d’après les effets sur les organes reproducteurs et la performance de la reproduction à la dose suivante de 150 mg/kg p.c./j. Les auteurs ont également établi une DSENO de 50 mg/kg p.c./j pour tenir compte de la toxicité pour le développement, d’après les effets sur les petits (par exemple, viabilité, poids des petits) à la dose suivante de 150 mg/kg p.c./j. Les effets sur les petits ont été observés en présence de toxicité maternelle.

7.10.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

À la lumière des données disponibles concernant les effets sur la santé, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela ne devraient pas être cancérogènes ou génotoxiques.

Une étude à doses répétées par voie orale combinée à une évaluation préalable de la toxicité pour la reproduction et le développement (selon la ligne directrice 422 de l’OCDE), utilisant l’IBCH, a été déterminée comme étant l’étude la plus appropriée pour la caractérisation des risques liés à l’exposition aux substances de ce sous-groupe (Anonyme 2018, mentionné dans ECHA 2021d). Une DSENO de 50 mg/kg p.c./j a été déterminée d’après les effets observés à la dose suivante de 150 mg/kg p.c./j (c’est à dire une toxicité parentale, des effets sur les organes reproducteurs, des effets sur les petits).

Le Tableau 7‑51 présente toutes les expositions estimatives pertinentes pour le groupe d’âge le plus exposé, les concentrations entraînant un effet critique et les ME résultantes, aux fins de la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Tableau 7-51. Valeurs pertinentes de l’exposition et du danger relativement aux substances du sous-groupe 2, ainsi que les ME, aux fins de la détermination des risques
Scénario	Exposition (mg/kg p.c./j)a	ME^b
Parfum en aérosol (2 à 3 ans)	0,94	53
Hydratant pour le corps (0 à 5 mois)	1,27	39

Abréviations : ME = marge d’exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.
^a Les expositions estimatives sont présentées pour le groupe d’âge le plus exposé aux fins de comparaison avec les concentrations entraînant un effet critique.
^b Les ME présentées ont été calculées selon la DSENO sélectionnée de 50 mg/kg p.c./j d’après les effets observés à la dose suivante de 150 mg/kg p.c./j, y compris la toxicité pour les parents (piètre état, changements dans le poids du corps et des organes comme les reins, le cerveau et le cœur, changements dans les paramètres biochimiques, consommation alimentaire, hormones thyroïdiennes), les effets sur les organes reproducteurs, ainsi que les effets sur les petits observés dans une étude à doses répétées par voie orale combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement chez le rat.

En ce qui concerne l’exposition journalière des membres de ce sous-groupe découlant de l’utilisation de ces substances dans des parfums en aérosol et des hydratants pour le corps, une comparaison des concentrations entraînant un effet critique avec les valeurs estimées de l’exposition a donné des ME de 39 et 53, respectivement, qui sont inférieures à 300 et pourraient être insuffisantes pour tenir compte des incertitudes dans les données sur l’exposition et les effets sur la santé utilisées pour caractériser le risque. Des facteurs tels que les différences interspécifiques et intraspécifiques et la durée de l’étude critique par rapport à la durée de l’exposition chez les humains ont été pris en compte pour déterminer la pertinence des ME.

7.10.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le Tableau 7‑52 présente les principales sources d’incertitudes.

Tableau 7-52. Sources d’incertitudes dans la caractérisation des risques associés aux substances du sous-groupe 2
Principale source d’incertitude	Incidence
En ce qui concerne les concentrations de Sandela et d’IBCH dans les fiches de sécurité (qui ont été utilisées pour caractériser l’exposition à toutes les substances de ce sous-groupe), la concentration à la limite supérieure rapportée a été utilisée pour estimer les valeurs d’exposition par voie cutanée et par inhalation.	+
On a supposé que l’absorption cutanée était équivalente à l’absorption orale (c'est-à-dire 100 %).	+
Aucune étude de toxicité chronique avec l’IBCH n’a été réalisée pour les voies d’exposition pertinentes. Les données relatives aux effets sur la santé provenant d’une étude de toxicité à doses répétées combinée à une étude de toxicité pour la reproduction et le développement ont été utilisées aux fins de l’évaluation.	+/-
L’évaluation des effets sur la santé était basée sur des résumés d’études non publiées extraites des dossiers REACH. La qualité des études n’a pu être complètement évaluée en raison des renseignements limités sur certaines méthodes et certains résultats.	+/-
Les ensembles de données sur les effets du cyclohexanol de santal, du BCH et du Sandela sur la santé ont été jugés limités. Les données toxicologiques concernant l’IBCH ont été utilisées aux fins de l’évaluation.	+/-
La composition chimique du Sandela est actuellement inconnue. Vu qu’il existe certains éléments de preuve selon lesquels le Sandela peut être associé à l’IBCH, les données relatives aux effets de l’IBCH sur la santé ont été utilisées aux fins de l’évaluation des effets du Sandela sur la santé.	+/-

8. Considérations relatives aux sous-groupes de la population qui pourraient être les plus sensibles ou les plus exposés

Il existe des sous-groupes de la population canadienne qui, en raison de leur plus grande sensibilité ou d’une exposition plus importante, pourraient être plus vulnérables aux effets nocifs pour la santé découlant de l’exposition à des substances. Certains sous-groupes de la population sont régulièrement pris en compte tout au long du processus d’évaluation, comme les nourrissons, les enfants et les personnes en âge de procréer. Par exemple, les expositions en fonction de l’âge sont régulièrement estimées, et des études de toxicité pour le développement et la reproduction sont examinées afin de trouver les effets nocifs potentiels sur la santé. Ces sous-groupes de la population potentiellement plus exposés et plus sensibles ont été pris en compte dans l’évaluation des risques.

9. Conclusion

À la lumière des renseignements contenus dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que les huiles de cade, les essences de jonquille, l’extrait de Verbena officinalis, l’extrait de Ginkgo biloba, les essences de myrrhe, l’extrait d’arbre à liège, les essences de sauge, les essences d’armoise absinthe, l’IBCH, le cyclohexanol de santal, le BCH et le Sandela satisfont au critère énoncé à l’alinéa 64c) de la LCPE, car ils pénètrent dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

À la lumière des renseignements contenus dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que le Norlimbanol et l’ambroxyde ne satisfont pas aux critères énoncé à l’alinéa 64c) de la LCPE, car ils ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

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Annexe A. Paramètres utilisés pour estimer l’exposition aux substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes

Les données anthropométriques utilisées pour caractériser l’exposition des sous‑groupes pertinents de la population canadienne ont été calculées à partir des facteurs d'exposition de la population canadienne de la fiche d’information utilisés pour les évaluations des risques pour la santé humaine (Canada 2021).

Dans le cas des produits qui ne sont pas utilisés tous les jours, l’exposition le jour de l’utilisation a été estimée (c'est-à-dire une fréquence d’au moins une fois par jour).

Le cas échéant et d’après les valeurs par défaut ci‑dessus, les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes à l’aide de l’équation suivante :

Exposition par inhalation (mg/kg p.c./j) = [concentration dans l’air (MPT sur 24 h, mg/m³) * taux d’inhalation (m³/j)] ÷ poids corporel (kg)

Exposition combinée (mg/kg p.c./j) = exposition cutanée (mg/kg p.c./j) + exposition par inhalation (mg/kg p.c./j)

Doses journalières moyennes pour la durée de la vie (DJMDV)
Les DJMDV ont été calculées pour estimer le risque de cancer découlant de l’exposition à certaines substances de ce groupe. Le cas échéant, les valeurs d’exposition par inhalation ont été transformées en doses internes d’après les taux d’inhalation par défaut de SC (2021), et elles ont été combinées aux doses correspondantes d’exposition cutanée pour chaque scénario. L’équation générale pour estimer les DJMDV est la suivante :

DJMDV = [(EGJ_{0 à 5 mois ×}DGA_{0 à 5 mois}) + (EGJ_{6 à 11 mois} × DGA_{6 à 11 mois}) + (EGJ_{1 à 2 ans} × DGA_{1 à 2 ans}) + (EGJ_{2 à 3 ans} × DGA_{2 à 3 ans}) + (EGJ_{4 à 8 ans} × DGA_{4 à 8 ans}) + (EGJ_{9 à 13 ans}× DGA_{9 à 13 ans}) + (EGJ_{14 à 18 ans} × DGA_{14 à 18 ans}) + (EGJ_{19 à 78 ans} × DGA_{19 à 78 ans})] / [DVM]

Où :

EGJ = exposition générale journalière (y compris les EGJ individuelles peuvent être égales à 0 lorsqu’il ne devrait pas y avoir d’exposition pour un groupe d’âge donné [par exemple dans le cas de produits qui ne sont pas destinés à être utilisés par des enfants])

DVM = durée de vie moyenne (78 ans [US EPA 2011])

DGA = durée du groupe d’âge (0 à 5 mois [0,5 an], 6 à 11 mois [0,5 an], 1 à ≤ 2 ans [1 an], 2 à 3 ans [2 ans], 4 à 8 ans [5 ans], 9 à 13 ans [5 ans], 14 à 18 ans [5 ans], 19 à 78 ans [59 ans])

Le Tableau A-1 présente les paramètres utilisés pour estimer l’exposition aux produits disponibles aux consommateurs par les voies orale et cutanée, et par inhalation, et le Tableau A-2 présente les paramètres utilisés pour estimer l’exposition aux produits faits soi-même.

Tableau A-1. Paramètres utilisés pour estimer l’exposition aux produits disponibles aux consommateurs par les voies orale et cutanée, et par inhalation
Scénario d’exposition	Hypothèses
Lotions après-rasage (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 5 % Essences de myrrhe : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 0,67 (Wu et coll. 2010) 9 à 18 ans : 0,73 (Wu et coll. 2010) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 2,4 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 2,3 (Ficheux et coll. 2016) (valeur ajustée selon la superficie exposée) Facteur de rétention : 1
Assainisseur d’air (ambroxyde)	Concentration : 1 % (Environnement Canada 2013) L’exposition par inhalation a été estimée à l’aide du logiciel ConsExpo Web v.1.1.0 (mode « libération instantanée ») et des valeurs par défaut du RIVM (2021 b) pour un assainisseur d’air en aérosol. Durée de l’exposition : 4 heures Quantité de produit (g) : 8 Volume de la pièce (m³) : 20 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6
Analgésique en crème (PSN) (essences de sauge; essences d’armoise absinthe)	Concentration : Essences de sauge : 0,098 % (sous forme d’huile essentielle de sauge) Essences d’armoise absinthe : 0,58 % (communication personnelle, courriels de la DPSNSO, SC, au BERSE, SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : Essences de sauge : 12 ans et + Essences d’armoise absinthe : 9 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : Essences de sauge : 4 Essences d’armoise absinthe : 4 (on suppose que l’exposition est intermittente et à court terme selon le mode d’emploi du produit, qui indique que celui-ci soulage de manière temporaire la douleur) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition cutanée : Essences de sauge, essences d’armoise absinthe Quantité de produit (g) : correspond aux quantités d’utilisation d’un hydratant pour le corps (Ficheux et coll. 2016), valeur ajustée selon la superficie exposée, et on suppose que le produit est appliqué sur la moitié du tronc (Canada 2021) Exemple : 19 ans et + : 10 g × ( $\frac{3445 {cm}^{2}}{17530 {cm}^{2}}$ ) = 1,97 g 14 à 18 ans : 2,12 9 à 13 ans : 1,61 Exposition par inhalation : Essences de sauge, essences d’armoise absinthe : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 6 (d’après une fréquence présumée d’application de 4/j) Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm², d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 3 445 (moitié du tronc) 14 à 18 ans : 3 490 (moitié du tronc) 9 à 13 ans : 2 655 (moitié du tronc)
Analgésique en aérosol (PSN) (extrait d’arbre à liège)	Concentration (%) : 25 (sous forme d’extrait de l’écorce de Phellodendron amurense) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 3 (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Quantité de produit (g) : valeur calculée d’après un taux présumé de production massique de 0,1 g/s (RIVM 2010) et une durée de pulvérisation de 8 secondes (valeur présumée) 19 ans et + : 0,8
Antisudorifique (solide, applicateur à bille) (essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Essences de myrrhe : 3 % Essences de sauge : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,3 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) 9 à 13 ans : 1,1 (Wu et coll. 2010) Exposition cutanée : Essences de myrrhe, essences de sauge : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 0,4 (Ficheux et coll. 2016) Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance (c’est à dire 50 %). Durées de l’émission et de l’exposition (heures) 19 ans et + : 18 9 à 18 ans : 22 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie exposée (cm²) : 19 ans et + : 240 (aisselles) 14 à 18 ans : 234 (aisselles) 9 à 13 ans : 179 (aisselles)
Antisudorifique (en vaporisateur) (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 0,1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,3 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) 9 à 13 ans : 1,1 (Wu et coll. 2010) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 3,48 (Hall et coll. 2007) 9 à 13 ans : 0,98 (Ficheux et coll. 2016)
Huile pour le bain (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 100 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : on suppose que 15 g de produit (CTFA 1983) sont dilués dans une baignoire (d’une capacité supposée de 120 L, Bremmer et coll. 2006)). Quantité de produit sur la peau (g) : valeur calculée d’après l’épaisseur de la pellicule sur la peau, et la concentration de la substance dans la baignoire a été multipliée par la quantité d’eau en contact avec la peau. Quantité d’eau en contact avec la peau (19 ans et +) : 0,01 cm (ECHA 2015, pour l’épaisseur de la pellicule) * 17 530 cm² (superficie totale du corps moins la tête) = 175,3 cm³ = 0,1753 L Exemple de quantité de produit sur la peau : personnes de 19 ans et + = (15 g / 120 L) x 0,1753 L = 0,0219 g 14 à 18 ans : 0,0206 9 à 13 ans : 0,0159 Facteur de rétention : 1
Exfoliant pour le corps (extrait de Verbena officinalis)	Concentration : Extrait de Verbena officinalis : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 32 (ECCC, SC 2020c) 14 à 18 ans : 28 (ECCC, SC 2020c) Facteur de rétention : 0,1 Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm²) (valeur adaptée d’après celle d’un hydratant pour le corps équivalant à la superficie d’une peau non recouverte, qu’on a présumée être la moitié de la superficie totale du corps (d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 9 058 14 à 18 ans : 8 415
Lotion pour le corps (PSN) (essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Essences de myrrhe : 0,5 % (sous forme d’huiles essentielles de myrrhe) Essences de sauge : 1 % (sous forme d’Extrait de feuille de Salvia officinalis [sauge]) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : Essences de myrrhe : enfants 2 à 19 ans et + Essences de sauge : 12 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : Essences de myrrhe : 3 Essences de sauge : 4 (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition cutanée : Essences de myrrhe, essences de sauge : Quantité de produit (g) : Essences de myrrhe : 2 à 19 ans et + : 5 (selon le mode d’emploi du produit, il faut appliquer 5 mL de produit, et en supposant que les essences de myrrhe ont une masse volumique de 1 g/mL) Essences de sauge : 12 ans et + : 3 (selon le mode d’emploi du produit, il faut appliquer jusqu’à 3 mL de produit, avec une masse volumique présumée du produit 1 g/mL) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (équivalente à la superficie de la peau non recouverte, qu’on a présumée être la moitié de la superficie totale du corps d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 9 058 14 à 18 ans : 8 415 9 à 13 ans : 6 525
Hydratant pour le corps (extrait de Ginkgo biloba; ambroxyde; essences de myrrhe; extrait d’arbre à liège; essences de sauge; Sandela)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Ambroxyde : 0,15 % (9 ans et +), 0,04 % (0 à 9 ans) (Environnement Canada 2013) Essences de myrrhe : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Extrait d’arbre à liège : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Essences de sauge : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Sandela : 0,4 % (SDS 2015a) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) 0 mois à 18 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 1 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) 0 mois à 18 ans : 0,8 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, ambroxyde, essences de myrrhe, extrait d’arbre à liège, essences de sauge, Sandela : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 10 (Ficheux et coll. 2016) 14 à 18 ans : 10 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 7,7 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 5 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 2 à 3 ans : 4,1 (Ficheux et coll. 2016) 1 an : 3,1 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 6 à 11 mois : 2,5 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 0 à 5 mois : 2 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : Pour tenir compte de la présence de vêtements, la quantité de produit pouvant être inhalée a été ajustée à la moitié des valeurs utilisées pour l’exposition cutanée (voir ci-dessus). Par conséquent, aucune autre modification n’a été apportée à la quantité de produit d’après les facteurs d’absorption cutanée. 19 ans et + : 5 14 à 18 ans : 5 9 à 13 ans : 3,85 4 à 8 ans : 2,5 2 à 3 ans : 2,05 1 an : 1,55 6 à 11 mois : 1,25 0 à 5 mois : 1 Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (équivalente à la superficie de la peau non recouverte, qu’on a présumée être la moitié de la superficie totale du corps (SC 2021) : 19 ans et + : 9 058 14 à 18 ans : 8 415 9 à 13 ans : 6 525 4 à 8 ans : 4 298 2 à 3 ans : 3 113 1 an : 2 433 6 à 11 mois : 2 045 0 à 5 mois : 3 180
Huile pour le corps (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour d’utilisation du produit; valeur adaptée d’après le scénario pour les huiles de massage) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j; valeur adaptée d’après le scénario pour les huiles de massage) : 14 – 19 ans et + : 0,11 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) (valeur adaptée d’après le scénario pour les huiles de massage) : 19 ans et + : 3,2 (Ficheux et coll. 2016) 14 à; 18 ans : 2,9 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée)
Savon liquide pour le corps (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % Essences de myrrhe : 10 % Essences de sauge : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,4 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) 4 à 13 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) 0 mois à 3 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 1,4 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) 4 à 13 ans : 0,93 (Ficheux et coll. 2015) 0 mois à 3 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 11 (Loretz et coll. 2006; Ficheux et coll. 2016) 4 à 13 ans : 10,9 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 2 à 3 ans : 6,7 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 1 an : 5,4 (Ficheux et coll. 2016) 6 à 11 mois : 4,9 (Gomez-Berrada et coll. 2017) 0 à 5 mois : 4,5 (Gomez-Berrada et coll. 2017) Facteur de rétention : 0,01 Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm²) (équivalente à la superficie totale du corps moins la tête, d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 17 530 14 à 18 ans : 16 460 9 à 13 ans : 12 700 4 à 8 ans : 8 290 2 à 3 ans : 5 950 1 an : 4 430 6 à 11 mois : 3 690 0 à 5 mois : 2 860
Rafraîchisseur d’haleine (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) (valeur adaptée d’après le scénario pour le bain de bouche) : 14 à 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2015) 4 à 13 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition orale : Quantité de produit (g) (valeur adaptée d’après le scénario pour le bain de bouche) : 14 à 19 ans et + : 1,7 (Ficheux et coll. 2016; SCCS 2015) 4 à 13 ans : 1 (SCCS 2015)
Utilisation dans des produits de nettoyage (essences de jonquille)	Concentration : < 0,00001 % Fréquence (/j) : 2 Quantité de produit (g) : 20,58, d’après l’épaisseur de la pellicule, 2 058 cm² étant la superficie de la peau en contact avec le produit (valeurs tirées de HERA 2005 pour les mains et les avant-bras * 0,01 cm pour la couche de produit sur la peau * 1 g/cm³ pour la masse volumique, RIVM 2018)
Après-shampooing (à rincer) (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,1 (Loretz et coll. 2008) 2 à 18 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 13,1 (Loretz et coll. 2008) 14 à 18 ans : 10 (Ficheux et coll. 2016) 4 à 13 ans : 7,8 (Ficheux et coll. 2016) 2 à 3 ans : 5,2 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) Facteur de rétention : 0,01 Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm²) (SC 2021) : 19 ans et + : 1 040 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 14 à 18 ans : 755 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 9 à 13 ans : 655 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 4 à 8 ans : 530 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 2 à 3 ans : 275 (la moitié de la tête)
Douche vaginale (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 14 à 19 ans et + : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 1 à 19 ans et + : 133 (jugement professionel) Facteur de rétention : 0,1
Nettoyant pour le visage (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,6 (Loretz et coll. 2006) 9 à 18 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 3,3 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 3,1 (Ficheux et coll. 2016) Facteur de rétention : 0,01
Exfoliant pour le visage (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 1 % Essences de myrrhe : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 14 à 19 ans et + : 0,29 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 3,1 (Ficheux et coll. 2016) Facteur de rétention : 0,1
Masque pour le visage (extrait de Ginkgo biloba; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 10 % Essences de sauge : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 14 à 19 ans et + : 0,1 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 9,7 (Ficheux et coll. 2016) Facteur de rétention : 0,1 Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm²) (SC 2021) : 19 ans et + : 585 (la moitié de la tête) 14 à 18 ans : 370 (la moitié de la tête)
Hydratant pour le visage (huiles de cade; extrait de Verbena officinalis; essences de myrrhe; extrait d’arbre à liège; essences de sauge)	Concentration : Huiles de cade : 1 % Extrait de Verbena officinalis : 10 % Essences de myrrhe : 30 % Extrait d’arbre à liège : 3 % Essences de sauge : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE SC, juin 2021; sans référence) Fréquence, y compris les valeurs utilisées pour l ’estimation de la DJMDV (/j) : 19 ans et + : 2,0 (Loretz et coll. 2005) 14 à 18 ans : 1,0 (Ficheux et coll. 2015) 9 à 13 ans : 1,0 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Huiles de cade, extrait de Verbena officinalis, essences de myrrhe, extrait d’arbre à liège, essences de sauge Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 1,5 (Ficheux et coll. 2016) 14 à 18 ans : 1,5 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 1,1 (Ficheux et coll. 2016) Exposition par inhalation : Huiles de cade, extrait de Verbena officinalis, essences de sauge Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : Comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heure) : 19 ans et + : 12 14 à 18 ans : 24 9 à 13 ans : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 (valeur présumée) Volume de la pièce (m³) : 20 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Température d’application : 32 °C Superficie d’émission (cm²) : équivalente à la superficie du visage, valeur calculée d’après la moitié de la superficie de la tête (SC 2021) 19 ans et + : 585 14 à 18 ans : 370 9 à 13 ans : 350
Écran solaire pour le visage (PSN) (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : adultes (19 ans et +) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (par jour) : 19 ans et + : 1,2 (Loretz et coll. 2006) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 0,54 (Loretz et coll. 2006)
Écran solaire pour le visage (MSO) (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 0,1 % (communication personnelle, courriels de la DMP, SC, au BERSE, SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) (valeur adaptée d’après le scénario pour l’hydratant pour le visage) : 19 ans et + : 2 (Loretz et coll. 2008) 9 à 18 ans : 1 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 1,5 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 1,1 (Ficheux et coll. 2016)
Tonifiant pour le visage (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 94 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) (valeur adaptée d’après le scénario pour l’hydratant pour le visage) : 19 ans et + : 2 (Loretz et coll. 2005) 9 à 18 ans : 1 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) (valeur adaptée d’après le scénario pour l’hydratant pour le visage) : 14 à 19 ans et + : 1,5 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 1,1 (Ficheux et coll. 2016)
Lubrifiant intime (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1 (ECCC, SC 2016b) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 10 (ECCC, SC 2016b) L’absorption cutanée est présumée être équivalente à l’absorption orale, car il s’agit d’une application sur une membrane muqueuse.
Brumisateur capillaire (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 0,3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) (valeur adaptée d’après le scénario pour la pompe à fixatif) : 19 ans et + : 1,49 (Loretz et coll. 2008) 14 à 18 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) (valeur adaptée d’après le scénario pour les huiles de massage) : 19 ans et + : 1,49 (Loretz et coll. 2008) 14 à 18 ans : 0,63 (Wu et coll. 2010) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 2,6 (Loretz et coll. 2008) 14 à 18 ans : 2,3 (Ficheux et coll. 2016) Facteur de rétention : 0,085
Produits capillaires (permanente, lissage) (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupe d’âge pertinent : 19 ans et + (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (par jour) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 0,016 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 80 (Bremmer et coll. 2006) Facteur de rétention : 0,1
Produit de soins post-épilatoires (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (par jour) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 7,1 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 5,5 (valeur ajustée selon la superficie exposée) Facteur de rétention : 1
Produit coiffant (cire, gel, pâte) (essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Essences de myrrhe : 30 % Essences de sauge : 1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Essences de myrrhe, essences de sauge : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 3,7 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 3,5 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 3,1 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 2 à 3 ans : 2,8 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) Facteur de rétention : 0,1 Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » modèle : Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (SC 2021) : 19 ans et + : 1 040 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 14 à 18 ans : 755 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 9 à 13 ans : 655 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 4 à 8 ans : 530 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 2 à 3 ans : 275 (la moitié de la tête)
Crème pour les mains (extrait de Verbena officinalis; extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Verbena officinalis : 3 % Extrait de Ginkgo biloba : 0,1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 2 (Loretz et coll. 2005) 4 à 18 ans : 1 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) 2 à 3 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 2 (Loretz et coll. 2005) 4 à 18 ans : 1 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) 2 à 3 ans : 0,63 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Verbena officinalis, extrait de Ginkgo biloba : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 1,6 (Ficheux et coll. 2016) 4 à 13 ans : 1,2 (Ficheux et coll. 2016) 2 à 3 ans : 0,87 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) Exposition par inhalation : Extrait de Verbena officinalis : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (équivalente à la superficie des deux mains, d’après les valeurs par défaut de SC 2021) 19 ans et + : 910 14 à 18 ans : 770 9 à 13 ans : 610 4 à 8 ans : 430 2 à 3 ans : 310
Désinfectant pour les mains (PSN) (essences de myrrhe; essences de sauge; essences d’armoise absinthe)	Concentration : Essences de myrrhe : 0,04 % (sous forme d’huiles essentielles de myrrhe) Essences de sauge : 0,25 % (sous forme d’Extrait de feuille de sauge) Essences d’armoise absinthe : 1,3 % (sous forme d’extrait d’Artemisia absinthium) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 2,9 (Wu et coll. 2010) 4 à 18 ans : 1,4 (Wu et coll. 2010) 2 à 3 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour les situations préoccupantes en matière de santé publique, /j) : 2 à 19 ans et + : 25 (RIVM 2021a; Lopez et coll. 2022) Exposition cutanée : Essences de myrrhe, essences de sauge, essences d’armoise absinthe : Quantité de produit (g) : 2 à 19 ans et + : 1,5 (Kampf et coll. 2013; Macinga et coll. 2013; Bánsághi et coll. 2020) Exposition par inhalation : Essences d’armoise absinthe, essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 20 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 20 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Superficie (cm²) (SC 2021) : 19 ans et + : 910 (mains) 14 à 18 ans : 770 (mains) 9 à 13 ans : 610 (mains) 4 à 8 ans : 420 (mains) 2 à 3 ans : 310 (mains)
Mélanges pour tisane (PSN) (extrait de Ginkgo biloba; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3 % (sous forme de Ginkgo biloba) Essences de sauge : 6,7 % (sous forme de feuilles séchées de sauge) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : Extrait de Ginkgo biloba, essences de sauge : 19 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : Extrait de Ginkgo biloba, essences de sauge : 3 (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition orale : Extrait de Ginkgo biloba : Quantité de produit (g) : 2 (quantité supposée équivalente à un sachet de tisane; Simple Loose Leaf Tea Company 2019) Fraction d’Extrait de Ginkgo biloba dans une tasse de tisane de feuilles de Ginkgo biloba : 0,03 (communication personnelle, courriels de la DA, SC, au BERSE, SC, octobre 2022; sans référence) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [quantité de produit (g) * fraction d’Extrait de Ginkgo biloba * concentration de Ginkgo biloba dans les mélanges pour tisane * fréquence (/j) * facteur de conversion (1 000 mg/g)] ÷ poids corporel (kg) Essences de sauge : Quantité moyenne de thuyone extraite par tasse de tisane de feuilles de sauge (mg) : 0,66 (communication personnelle, courriels de la DA de SC au BERSE de SC, octobre 2022; sans référence) Exposition journalière orale (mg/kg p.c./j) = [quantité de thuyone (mg) * concentration de feuilles de sauge dans les mélanges pour tisane * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Fond de teint liquide (extrait de Ginkgo biloba)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 30 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/jour) : 19 ans et + : 1,2 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 1 (Ficheux et coll. 2015) 4 à 13 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) (Garcia-Hidalgo et coll. 2017; jugement professionnel) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 0,54 (Loretz et coll. 2006) 14 à 18 ans : 0,41 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 0,39 (Ficheux et coll. 2016; valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 0,24 (Ficheux et coll. 2016; valeur ajustée selon la superficie exposée)
Démaquillant (liquide non huileux) (extrait de Ginkgo biloba; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 9 à 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 4,4 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 2,2 (Ficheux et coll. 2016) Facteur de rétention : 0,1
Démaquillant (liquide, huile, lait) (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 9 à 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 2,6 (Ficheux et coll. 2015) 9 à 13 ans : 2,5 (Ficheux et coll. 2015; valeur ajustée selon la superficie exposée) Facteur de rétention : 0,1 Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm²) (SC 2021) : 19 ans et + : 585 (la moitié de la tête) 14 à 18 ans : 370 (la moitié de la tête)
Huile de massage (extrait de Verbena officinalis; extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Verbena officinalis : 3 % (après dilution d’extrait à 30 %) Extrait de Ginkgo biloba : 1 % Essences de myrrhe : 3 % (après dilution d’essences à 30 %) Essences de sauge : 3 % (après dilution d’essences à 10 %) (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 0,016 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Verbena officinalis, extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe, essences de sauge : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 3,2 (Ficheux et coll. 2016) 14 à 18 ans : 2,9 (Ficheux et coll. 2016, superficie valeur ajustée selon la superficie exposée) 9 à 13 ans : 2,3 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 1,9 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 1 à 3 ans : 1,8 (Ficheux et coll. 2016) 0 à 11 mois : 1,8 (Ficheux et coll. 2016) Exposition par inhalation : Extrait de Verbena officinalis, essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (d’après la superficie totale du corps, moins la moitié de la tête et la moitié du torse; SC 2021) : 19 ans et + : 14 670 14 à 18 ans : 13 340 9 à 13 ans : 13 050 4 à 8 ans : 8 595 2 à 3 ans : 6 225 1 an : 4 865 6 à 11 mois : 4 090 0 à 5 mois : 3 180
Huile de massage (PSN) (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 3 % (après dilution d’essences à 13,8 %) (sous forme d’huiles essentielles de sauge) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : 19 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (par jour) : 3 (utilisation présumée être intermittente et à court terme, selon le mode d’emploi du produit qui indique que celui‑ci sert à soulager temporairement les douleurs) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 3,2 (Ficheux et coll. 2016) Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (d’après la superficie totale du corps, moins la moitié de la tête et la moitié du torse; SC 2021) : 19 ans et + : 14 670
Bain de bouche (essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Essences de myrrhe : 1 % Essences de sauge : 0,1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 14 à 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2015) 4 à 13 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition orale : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 1,7 (SCCS 2015; Ficheux et coll. 2016) 4 à 13 ans : 1 (SCCS 2015)
Médicament contre le mal des transports (PSN) (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 5 % (sous forme d’huiles essentielles de sauge) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : 15 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (utilisation présumée être intermittente et à court terme, d’après l’utilisation prévue du produit pour atténuer le mal des transports) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Quantité de produit (mg) : 1 300 (selon le mode d’emploi du produit qui indique de prendre jusqu’à 26 gouttes en une seule fois, en supposant que 1 goutte équivaut à ~ 0,05 mL, avec une masse volumique de 1 g/mL) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [quantité de produit (mg) * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Extrait liquide (extrait de Verbena officinalis)	Concentration : Extrait de Verbena officinalis : 12,5 % Fréquence (/j) : 19 ans et + : 3 Quantité de produit (g, par portion) : 1,35 (30 gouttes) Selon le mode d’emploi du produit Valeur présumée : une goutte ~ 0,05 mL et masse volumique de l’essence = 0,897 g/mL (citral) (Pubchem c2022c) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [concentration * quantité de produit par portion (g) * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Supplément oral (extrait liquide) (extrait de Ginkgo biloba)	Dose par portion : Extrait de Ginkgo biloba : 1 000 mg/mL Groupes d’âge pertinents : 19 ans et + (selon le mode d’emploi du produit Volume par portion (mL) : 2 (selon le mode d’emploi du produit Fréquence (/j) : 1 portion 3 fois par jour (selon le mode d’emploi du produit Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) : [dose (mg/mL) * volume par portion (2 mL) * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Ingestion orale d’huiles essentielles (extrait d’arbre à liège; essences d’armoise absinthe)	Concentration (%) : 100 Fréquence (/j) : selon le mode d’emploi du produit Extrait d’arbre à liège : 4 Essences d’armoise absinthe : 3 Quantité de produit (g) : Extrait d’arbre à liège : ingestion de 0,7 – 1,0 mL de liquide selon le mode d’emploi, et masse volumique présumée de 1,0 g/mL 14 à 19 ans et + : 1 Essences d’armoise absinthe : ingestion de 0,45 mL selon le mode d’emploi figurant sur l’étiquette et masse volumique présumée de 0,9 g/mL 1 à 19 ans et + : 0,395
Supplément oral (PSN) (herbes en vrac) (essences de sauge)	Dose : Essences de sauge : 180 mg/g (sous forme de sauge) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : adultes (19 ans et +) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 Quantité de produit (mg) : 1 620 mg Selon le mode d’emploi du produit, qui indique de prendre jusqu’à 9 g en une seule fois (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [quantité de produit (mg) * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Supplément oral (PSN) (comprimé/gélule) (extrait de Verbena officinalis; extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe; essences de sauge)	Dose : Extrait de Verbena officinalis : 5 mg par comprimé (sous forme de fleur de Verbena officinalis) Extrait de Ginkgo biloba : 187 mg par gélule (sous forme de Ginkgo) Essences de myrrhe : 25 mg par gélule (sous forme d’extrait de résine de Commiphora myrrha) Essences de sauge : 200 mg par gélule (sous forme d'huile de sauge officinale, Salvia officinalis) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupe d’âge : Extrait de Verbena officinalis, extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe, essences de sauge : 19 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (comprimés par jour) : Extrait de Verbena officinalis : 1 comprimé 3 fois par jour Extrait de Ginkgo biloba : 1 gélule 3 fois par jour Essences de myrrhe : 2 gélules 3 fois par jour Essences de sauge : 3 gélules 5 fois par jour (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [dose * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)
Gel analgésique (PSN) (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 9,1 % (sous forme d’extrait de résine de Commiphora myrrha) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : adultes (19 ans et +) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (par jour) : 3 (on suppose que l’exposition est intermittente et à court terme selon le mode d’emploi du produit, qui indique que celui-ci soulage de manière temporaire la douleur) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : Correspond à la quantité d’hydratant pour le corps appliquée (Ficheux et coll. 2016), ajustée pour la superficie couverte, application présumée sur la moitié du tronc (SC 2021). 19 ans et + : 10 g × ( $\frac{3 445 {c m}^{2}}{17 530 {c m}^{2}}$ ) = 1,97 g
Parfum (applicateur à bille) (huiles de cade)	Concentration : Huiles de cade : 30 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence : 19 ans et + : 1,7 (Loretz et coll. 2006) 9 à 18 ans : 1,4 (Statistique Canada 2017) 2 à 8 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 1,7 (Loretz et coll. 2006) 9 à 18 ans : 1,4 (Statistique Canada 2017) 4 à 8 ans : 0,8 (Statistique Canada 2017) 2 à 3 ans : 0,4 (Statistique Canada 2017) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : 2 à 19 ans et + : 0,33 (Loretz et coll. 2006) Facteur de rétention : 0,85 Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition et évaporation » Quantité de produit (g) : 0,106 (Loretz et coll. 2006, d’après la valeur de l’exposition cutanée ajustée pour tenir compte du facteur de rétention et de la quantité absorbée par la peau) Volume de la pièce : 20 m³ Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Durées de l’émission et de l’exposition : valeurs ajustées pour tenir compte de la fréquence d’utilisation indiquée ci-dessus 19 ans et + : 14,1 heures 14 à 18 ans : 17,1 heures 2 à 8 ans : 24 heures Matrice des masses moléculaires : 1 000 g/mol (valeur présumée) Pression de vapeur : 24 Pa (d’après l’o‑crésol) Température d’application : 32 °C Masse moléculaire : 108,2 g/mol (d’après l’o‑crésol) Coefficient de transfert massique : 10 m/h Superficie d’émission : 200 cm²
Parfum (en aérosol) (Norlimbanol; essences de myrrhe; essences de sauge; IBCH)	Concentration : Norlimbanol : 3 % (SDS 2017) Essences de myrrhe : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Essences de sauge : 10 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) IBCH : 5 % (SDS 2015b) Fréquence : 19 ans et + : 1,7 (Loretz et coll. 2006) 9 à 18 ans : 1,4 (Statistique Canada 2017) 2 à 8 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition cutanée : Norlimbanol, essences de myrrhe, essences de sauge, IBCH : Quantité de produit (g) : 2 à 19 ans et + : 0,33 (Loretz et coll. 2006) Facteur de rétention : 0,85 Exposition par inhalation : Norlimbanol, essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la pulvérisation » Durée de la pulvérisation : 3,3 secondes Durée de l’exposition : 5 minutes Volume de la pièce : 10 m³ Hauteur de la pièce : 2,5 m Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Volume du nuage : 0,0625 m³ Taux de génération massique : 0,1 g/s Fraction en suspension dans l’air : 0,02 Masse volumique de la partie non volatile : 1,5 g/cm³ Diamètre de coupure des particules inhalables : 15 µm Diamètre des particules en aérosol : valeur log-normale, médiane = 2,7 µm, CV = 0,73 µm Diamètre maximal des particules en suspension : 50 µm
Colorant capillaire permanent (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 1 % Essences de myrrhe : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 0,022 (Bernard et coll. 2016) 14 à 18 ans : 0,011 (Bernard et coll. 2016) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 132,6 (Ramirez-Martinez et coll. 2015) Facteur de rétention : 0,1
Encens en résine (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 100 % Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » (RIVM 2021b) Quantité de produit : 1,4 g Durée de l’exposition : 4 heures Température : 20 °C Volume de la pièce : 20 m³ Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Durée de l’émission : 65 minutes
Shampooing (liquide) (extrait de Verbena officinalis; extrait de Ginkgo biloba; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Verbena officinalis : 30 % Extrait de Ginkgo biloba : 10 % Essences de sauge : 3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 1,1 (Loretz et coll. 2008) 0 mois à 18 ans : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 1,1 (Loretz et coll. 2008) 9 à 18 ans : 0,7 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) 4 à 8 ans : 0,64 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 2 à 3 ans : 0,65 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 0 mois à 1 an : 0,64 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Verbena officinalis, extrait de Ginkgo biloba : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 11,8 (Loretz et coll. 2008) 14 à 18 ans : 10,4 (Ficheux et coll. 2016) 9 &à 13 ans : 7,5 (Ficheux et coll. 2016) 4 à 8 ans : 9,7 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 2 à 3 ans : 7,9 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 1 an : 6,1 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 6 à 11 mois : 5,6 (Gomez-Berrada et coll. 2013) 0 à 5 mois : 3,9 (Gomez-Berrada et coll. 2013) Facteur de rétention : 0,01 Exposition par inhalation : Extrait de Verbena officinalis, essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (minutes) : 5 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 10 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie (cm², d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 1 040 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 14 à 18 ans : 755 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 9 à 13 ans : 655 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 4 à 8 ans : 520 (la moitié des mains et la moitié de la tête) 2 à 3 ans : 275 (la moitié de la tête) 1 an : 435 (la moitié de la tête) 6 à 11 mois : 410 (la moitié de la tête) 0 à 5 mois : 320 (la moitié de la tête)
Produit autobronzant (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe; essences de sauge)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 0,3 % Essences de myrrhe : 0,3 % Essences de sauge : 0,1 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 9 à 19 ans et + : 0,7 (jugement professionnel) (ECCC, SC 2020c) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe, essences de sauge : Quantité de produit (g) (valeur adaptée d’après un produit hydratant pour le corps) : 14 à 19 ans et + : 10 (Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 7,7 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) Exposition par inhalation : Essences de sauge : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » Quantité de produit (g) : Pour tenir compte de la présence de vêtements, la quantité de produit pouvant être inhalée a été ajustée à la moitié des valeurs utilisées pour l’exposition cutanée (voir ci-dessus). Par conséquent, aucune autre modification n’a été apportée à la quantité de produit d’après les facteurs d’absorption cutanée. 14 à 19 ans et + : 5 9 à 13 ans : 3,85 Durées de l’émission et de l’exposition (heures) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Température (°C) : 32 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Superficie (cm²) (valeur adaptée d’après un produit hydratant pour le corps) (équivalente à la superficie de la peau non recouverte, qu’on a présumée être la moitié de la superficie totale du corps, d’après les valeurs par défaut de SC 2021) : 19 ans et + : 9 058 14 à 18 ans : 8 415 9 à 13 ans : 6 525
Lotion solaire (PSN) (extrait de Ginkgo biloba; essences de myrrhe)	Concentration : Extrait de Ginkgo biloba : 3,1 mg/g (sous forme d’extrait de feuille de Ginkgo biloba; communication personnelle, courriels de la DPSNSO, SC, au BERSE, SC, juin 2021; sans référence) Essences de myrrhe : 0,049 % (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 4 à 19 ans et + : 1,4 (Ficheux et coll. 2015) 6 mois à 3 ans : 1,6 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Extrait de Ginkgo biloba, essences de myrrhe : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 18,2 (Ficheux et coll. 2016) 4 à 13 ans : 6,3 (Ficheux et coll. 2016) 6 mois à 3 ans : 5,4 (Ficheux et coll. 2016) Exposition cutanée à l’extrait de Ginkgo biloba (mg/kg p.c./j) : [concentration (mg/g) * quantité de produit (g) * fréquence (/j) * absorption cutanée] ÷ poids corporel (kg)
Produit de blanchiment des dents (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 50 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence d’utilisation (par jour) : 2 (site Web du produit) Utilisation présumée par les personnes de 14 à 19 ans et + Exposition orale : Quantité de produit : 0,15 g Le mode d’emploi du produit indique d’ajouter jusqu’à 3 gouttes à la pâte dentifrice (site Web du produit). On suppose que 1 goutte représente ~0,05 mL et que la masse volumique de l’essence de myrrhe est de 1 g/mL
Dentifrice (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 0,3 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 19 ans et + : 2,5 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 9 à 18 ans : 2,6 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 2 à 8 ans : 2,9 (Ficheux et coll. 2015) Exposition orale : Quantité de produit (g) : 14 à 19 ans et + : 0,08 (SCCS 2015; Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 0,14 (Strittholt et coll. 2016) 2 à 8 ans : 0,21 (Strittholt et coll. 2016)
Dentifrice en poudre (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 30 % (communication personnelle, courriels de la DSPCPD de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) (valeur adaptée d’après le scénario pour la pâte dentifrice) : 19 ans et + : 2,5 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 9 à 18 ans : 2,6 (Garcia-Hidalgo et coll. 2017) 2 à 8 ans : 2,9 (Ficheux et coll. 2015) Exposition orale : Quantité de produit (g) (valeur adaptée d’après le scénario pour la pâte dentifrice) : 14 à 19 ans et + : 0,08 (SCCS 2015; Ficheux et coll. 2016) 9 à 13 ans : 0,14 (Strittholt et coll. 2016) 2 à 8 ans : 0,21 (Strittholt et coll. 2016)
Vaporisateur pour la gorge (PSN) (essences de sauge)	Concentration : Essences de sauge : 0,5 % (sous forme d’extrait de feuilles de Salvia officinalis [sauge]) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Groupes d’âge : 19 ans et + (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Fréquence (/j) : 3 (utilisation présumée être intermittente et à court terme d’après l’utilisation prévue du produit, c’est‑à‑dire soulager le mal de gorge) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Quantité de produit (mg) : 473,5 Le mode d’emploi du produit indique de vaporiser jusqu’à 6 fois par utilisation, et on suppose que chaque jet de vaporisation contient 0,1 mL et a une masse volumique de 0,7892 g/mL (masse volumique de l’alcool, qui est le principal solvant du produit) (communication personnelle, courriels de la DPSNSO de SC au BERSE de SC, juin 2021; sans référence) Exposition journalière par voie orale (mg/kg p.c./j) = [quantité de produit (mg) * fréquence (/j)] ÷ poids corporel (kg)

Tableau A-2. Paramètres d’estimation de l’exposition par voie cutanée et par inhalation aux produits à faire soi-même disponibles aux consommateurs
Scénario d’exposition	Hypothèses
Utilisation d’huiles essentielles dans un diffuseur aromatique (huiles de cade; essences de jonquille; extrait de Verbena officinalis; essences de myrrhe; extrait d’arbre à liège; essences de sauge; essences d’armoise absinthe)	Concentration : 100 % pour toutes les substances. Fréquence, y compris les valeurs utilisées pour l’estimation de la DJMDV (/j) : 1 (valeur présumée) Groupe d’âge : 9 à 19 ans et + (utilisateurs) 0 à 9 ans (non-utilisateurs) Exposition cutanée : Quantité de produit (g) : on suppose que 2 gouttes d’essences tombent sur les mains, 1 goutte étant équivalente à ~ 0,05 mL; on présume que seuls les utilisateurs sont exposés. Huiles de cade : 0,103 (d’après une masse volumique de 1,03 g/mL, SDS 2020a) Essences de jonquille : 0,101 (d’après une masse volumique de 1,01 g/mL, MSDS [site consulté en 2022]) Extrait de Verbena officinalis : 0,09 (d’après une masse volumique de 0,897 g/mL pour le citral, Pubchem c2022c) Essences de myrrhe : 0,1 (d’après une masse volumique présumée de 1 g/mL) Extrait d’arbre à liège : 0,1 (d’après une masse volumique présumée de 1 g/mL) Essences de sauge : 0,092 (d’après une masse volumique de 0,92 g/mL pour la thuyone, Pubchem c2022f) Essences d’armoise absinthe : 0,09 (d’après une masse volumique de 0,9 g/mL, SDS 2020b) Exposition par inhalation : Estimation à l’aide du modèle ConsExpo Web v.1.1.0 et valeurs par défaut pour un diffuseur par nébulisation (RIVM 2021b) Quantité de produit : 0,920 g Durée de l’exposition : 10 heures Volume de la pièce : 20 m³ Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Durée de l’émission : 10 heures Température d’application : 25 °C
Utilisation d’huiles essentielles dans des produits pour le bain (huiles de cade; essences de jonquille; essences d’armoise absinthe)	Concentration : 100 % pour toutes les substances. Exposition cutanée : Fréquence (/j) : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 9 à 19 ans et + : 0,29 (Bremmer et coll. 2006) Quantité de produit (g) : on suppose qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées au bain, et on présume que 1 goutte équivaut à ~ 0,05 mL Huiles de cade : 0,513 (d’après une masse volumique de 1,03 g/mL, SDS 2020a) Essences de jonquille : 0,505 (d’après une masse volumique de 1,01 g/mL, MSDS [site consulté en 2022]) Essences d’armoise absinthe : 0,450 (d’après une masse volumique de 0,9 g/mL, SDS 2020b) Volume d’eau dans la baignoire : 120 L Quantité de produit sur la peau (mg) : valeur calculée selon une approche basée sur l’épaisseur de la pellicule, la concentration de la substance dans la baignoire étant multipliée par la quantité d’eau en contact avec la peau. Quantité d’eau en contact avec la peau (19 ans et +) : 0,01 cm (ECHA 2015, pour l’épaisseur de la pellicule) * 17 530 cm² (superficie totale du corps moins la tête) = 175,3 cm³ = 0,1753 L Exemple de quantité de produit sur la peau : personne de 19 ans et + = 0,513 g/120 L × 1 000 mg/g × 0,1753 L = 0,750 mg Exposition par inhalation : Les concentrations dans l’air ont été modélisées à l’aide de ConsExpo Web v.1.1.0 modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » : Quantité de produit (g) : ~ 0,450 à ~ 0,513, quantité ajoutée au bain moins la quantité en contact avec la peau Durées de l’émission et de l’exposition : 45 min Matrice des masses moléculaires : 18 g/mol (eau) Température : 32 °C Volume de la pièce : 10 m³ Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 2 Superficie : 11 552 cm² (pour la superficie d’une baignoire; dimensions d’une baignoire ordinaire = 76 cm × 152 cm)
Utilisation d’huiles essentielles dans des hydratants pour le corps (huiles de cade; essences de jonquille; essences d’armoise absinthe)	Concentration : dilution à 3 % (Tisserand Institute [site consulté en 2021]) Fréquence : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 1 (Ficheux et coll. 2015) 0 à 18 ans : 0,8 (Wu et coll. 2010; Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : huiles de cade, essences de jonquille, essences d’armoise absinthe Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 10 (Ficheux et coll., 2016) 14 à 18 ans : 10 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 9 à 13 ans : 7,7 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 5,0 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 2 à 3 ans : 4,1 (Ficheux et coll. 2016) 1 an : 3,1 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 6 à 11 mois : 2,5 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 0 à 5 mois : 2,0 (Ficheux et coll. 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) Exposition par inhalation : Huiles de cade, essences de jonquille, essences d’armoise absinthe : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » (communication personnelle, RIVM au BERSE de SC, décembre 2020; sans référence) Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (h) : 24 Matrice des masses moléculaires (g/mol) : 1 000 Volume de la pièce (m³) : 58 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 Coefficient de transfert massique (m/h) : 10 Superficie de libération (cm²) : La superficie de libération est considérée comme étant équivalente à la superficie de la peau non recouverte, qu’on a présumée être la moitié de la superficie totale du corps. 19 ans et + : 9 058 14 à 18 ans : 8 415 9 à 13 ans : 6 525 4 à 8 ans : 4 298 2 à 3 ans : 3 113 1 an : 2 433 6 à 11 mois : 2 045 0 à 5 mois : 3 180
Utilisation d’huiles essentielles dans un brumisateur facial (huiles de cade; essences de jonquille; extrait de Verbena officinalis; essences de myrrhe; essences de sauge; essences d’armoise absinthe)	Concentration : 100 % pour toutes les substances. Fréquence, y compris les valeurs utilisées pour l’estimation de la DJMDV (/j) : 1 (valeur présumée) Groupe d’âge : 4 à 19 ans et + (utilisateurs) 0 à 3 ans (non-utilisateurs) Exposition par inhalation : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, taux constant » Quantité de produit (g) : on présume qu’environ 10 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées à l’appareil, 1 goutte équivalant à ~ 0,05 mL Huiles de cade : 0,513 (d’après une masse volumique de 1,03 g/mL, SDS 2020a) Essences de jonquille : 0,505 (d’après une masse volumique de 1,01 g/mL, MSDS [site consulté en 2022]) Extrait de Verbena officinalis : 0,45 (d’après une masse volumique de 0,897 g/mL pour le citral, Pubchem c2022c) Essences de myrrhe : 0,5 (d’après une masse volumique présumée de 1 g/mL) Extrait d’arbre à liège : 0,1 (d’après une masse volumique présumée de 1 g/mL) Essences de sauge : 0,5 (d’après une masse volumique de 0,92 g/mL pour la thuyone, Pubchem c2022f) Essences d’armoise absinthe : 0,450 (d’après une masse volumique de 0,9 g/mL, SDS 2020b) Durées de l’émission et de l’exposition : 20 min (valeur présumée) Matrice des masses moléculaires : substance pure Température : 32 °C Volume de la pièce : 1 m³ (volume présumé du nuage autour de la personne) Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,5 (valeur présumée) Résultat : MPT sur 20 min : Huiles de cade : 240 mg/m³ Essences de jonquille : 240 mg/m³ Extrait de Verbena officinalis : 96 mg/m³ Essences de myrrhe : 23 mg/m³ Essences de sauge : 240 mg/m³ Essences d’armoise absinthe : 210 mg/m³ MPT sur 20 min, valeur ajustée (on a supposé que 50 % de la MPT sur 20 min pourraient être inhalés et que le reste pourrait donner lieu à une exposition cutanée) : Huiles de cade : 120 mg/m³ Essences de jonquille : 120 mg/m³ Extrait de Verbena officinalis : 48 mg/m³ Essences de myrrhe : 11,5 mg/m³ Essences de sauge : 120 mg/m³ Essences d’armoise absinthe : 105 mg/m³ Exposition par inhalation, MPT sur 24 h (mg/m³) = [MPT sur 20 min, valeur ajustée (mg/m³) × (20 min/1 440 min)] Exposition cutanée : On suppose que 50 % de la MPT sur 20 min sont inhalés et que 50 % donneront lieu à une exposition cutanée (c’est à dire 105 mg/m³ × 1 m³ = 105 mg). L’exposition cutanée (mg/kg p.c./j) a été calculée selon la formule suivante : [MPT sur 20 min, valeur ajustée (mg/m³) * volume de la pièce (1 m³)] ÷ poids corporel (kg)
Utilisation d’huiles essentielles dans des préparations pour l’huile de massage (huiles de cade; essences de jonquille; extrait d’arbre à liège; essences d’armoise absinthe)	Concentration : dilution à 3 % (Tisserand Institute [site consulté en 2021]) Fréquence : 1 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 19 ans et + : 0,11 (Ficheux et coll. 2015) 14 à 18 ans : 0,11 (Ficheux et coll. 2015) - 13 ans : 0,13 (Ficheux et coll. 2015) Exposition cutanée : Huiles de cade, essences de jonquille, extrait d’arbre à liège, essences d’armoise absinthe : Quantité de produit (g) : 19 ans et + : 3,2 (Ficheux et coll., 2016) 14 à 18 ans : 2,9 (Ficheux et coll., 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 9 à 13 ans : 2,3 (Ficheux et coll., 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 4 à 8 ans : 1,9 (Ficheux et coll., 2016, valeur ajustée selon la superficie exposée) 0 à 3 ans : 1,8 (Ficheux et coll., 2016) Exposition par inhalation : Huiles de cade, essences de jonquille, essences d’armoise absinthe : Modélisation avec ConsExpo Web v.1.1.0 : modèle « exposition à la vapeur, évaporation et superficie de libération constante » (communication personnelle, RIVM au BERSE de SC, décembre 2020; sans référence) Quantité de produit (g) : comme ci-dessus, valeurs ajustées pour tenir compte de la quantité restant sur la peau après l’absorption cutanée de la substance. Durées de l’émission et de l’exposition (h) : 8,5 Matrice des masses moléculaires : 452 (valeur basée sur l’huile minérale utilisée comme excipient) Volume de la pièce (m³ ) : 20 Taux de renouvellement de l’air (par heure) : 0,6 Coefficient de transfert massique (m/h) : 10 Superficie d’émission (cm²) : superficie totale du corps, moins la moitié de la tête et la moitié du torse (SC 2021) 19 ans et + : 14 670 14 à 18 ans : 13 340 9 à 13 ans : 13 050 4 à 8 ans : 8 595 2 à 3 ans : 6 225 1 an : 4 865 6 à 11 mois : 4 090 0 à 5 mois : 3 180
Utilisation d’huiles essentielles dans un remède pour l’estomac (essences de myrrhe)	Concentration : Essences de myrrhe : 100 % Fréquence (par jour) : 2 à 19 ans et + : 1 (valeur présumée) (utilisation présumée être intermittente et à court terme d’après l’utilisation prévue, c’est à dire soulager les maux d’estomac) Exposition orale : Quantité de produit (g) : 0,1 On suppose qu’environ 2 gouttes d’huiles essentielles pures sont ajoutées à l’eau (doTERRA 2022b), que 1 goutte équivaut à ~ 0,05 mL et que la masse volumique des essences de myrrhe est de 1 g/mL
Utilisation d’huiles essentielles dans des préparations à usage topique pour traiter la peau lésée ou abrasée (huiles de cade)	Concentration : dilution à 1 % (Base Formula [site consulté en 2021]) Fréquence (/j) : 3 (valeur présumée, pour estimer l’exposition le jour de l’utilisation du produit) Fréquence (pour l’estimation de la DJMDV, /j) : 1 (jugement professionnel) Quantité de produit (g) : les données sur la quantité de produit ont été estimées d’après IQWiG (2017), pour les quantités typiques appliquées sur les pommades topiques. Pour les valeurs présentées, on suppose que le produit est appliqué sur le dos et les fesses. 19 ans et + : 3,5 (IQWiG 2017) 14 à 18 ans : 3,5 (IQWiG 2017) 9 à 13 ans : 3,5 (IQWiG 2017) 4 à 8 ans : 2,5 (IQWiG 2017) 2 à 3 ans : 1,63 (ajustement selon l’âge, IQWiG 2017) 1 an : 1,5 (IQWiG 2017) 6 à 11 mois : 0,75 (IQWiG 2017) 0 à 5 mois : 0,75 (IQWiG 2017)

Annexe B. Données additionnelles sur les principaux composants et analogues

Tableau B-1 – Propriétés physico-chimiques du delta-cadinène, du τ-muurolol, du widdrol et de l’épicubénol, et de leur analogue, l’alpha-terpinéol
Propriété physique	Cadinène (n^o CAS 29350-73-0)^a	τ-Muurolol (n^o CAS 19912-62-0)	Widdrol (n^o CAS 6892-80-4)	Épicubénol (n^o CAS 19912-67-5)	Alpha-terpinéol (n^o CAS 98‑55-5)
Point de fusion (°C)	35,55	80,5 – 81,5 ^b	78,80^c	s.o.^c	31 – 40,5 ^b
Point d’ébullition (°C)	262,43	292,61^c	291,53^c	303,4^c	210 – 219 ^b
log P (octanol-eau)	6,32	4,77^c	4,84^c	4,97^c	2,37 ^b
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	0,04864	9,13^c	7,93^c	s.o.	371,7^c
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,0188	8,24 ×10^-5c	7,13 × 10^-5c	0,0 ± 1,4^c	1,96 × 10^-2c
Masse moyenne (Da)	204,351	222,37	222,37	222,37	154,25

^aValeur prévue à l’aide d’EpiSuite 4.11, d’après ChemSpider c2015.
^bValeurs expérimentales obtenues à l’aide d’EpiSuite 4.11, d’après ChemSpider c2015.
^cValeurs prévues à l’aide d’EpiSuite 4.11, d’après ChemSpider c2015.

Tableau B-2 – Propriétés physico-chimiques du thujopsène, de l’α-cédrène et de l’huile de genévrier de Virginie
Propriété physique	Thujopsène (n^o CAS 470-40-6)	α-Cédrène (n^o CAS 469-61-4)	Huile de genévrier de Virginie (n^o CAS 85085-41-2)
Point de fusion (°C)	48,59^a	262,5^a	-80^c
Point d’ébullition (°C)	258 – 260 ^b	245,05^a	252^c
log P (octanol-eau)	6,12^a	5,74^a	4,33 – 7,02^c
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	0,071^a	0,15^a	0,03 – 29,25^c
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,07^a	1,38 × 10^-4a	1,9 × 10^{-2 c}
Masse moyenne (Da)	204,19	204,35	s.o.

^aValeurs prévues à l’aide d’EpiSuite 4.11, d’après ChemSpider c2015.
^bValeurs expérimentales obtenues à l’aide d’EpiSuite 4.11, d’après ChemSpider c2015.
^cValeurs expérimentales d’après ECHA 2021b.

Tableau B-3 – Propriétés physico-chimiques des crésols o-, m- et p-
Propriété physique	o‑crésol (n^o CAS 470-40-6)^a	m-crésol (n^o CAS 469-61-4)^a	p-crésol (n^o CAS 85085-41-2)
Point de fusion (°C)	31	11,8	35,5
Point d’ébullition (°C)	191	202	202
log P (octanol-eau)	1,95	1,96	1,94
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	26 × 10³	23 × 10³	22 × 10³
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,28	0,11	0,11
Masse moyenne (Da)	108,14	108,14	108,14
Masse volumique (mg/L)	1,05	1,03	1,03

^aValeurs expérimentales d’après ECHA 2022e, 2022f, 2022 g.

Tableau B-4 – Propriétés physico-chimiques du gaïacol
Propriété physique	Gaïacol (n^o CAS 90-05-1)^a
Point de fusion (°C)	32
Point d’ébullition (°C)	205
log P (octanol-eau)	1,32
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	1,84 × 10⁴
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,10
Masse moyenne (Da)	124

^aValeurs expérimentales d’après ECHA 2021c.

Tableau B-5 – Propriétés physico-chimiques du verbascoside (n^o CAS 61276-17-3) et de son analogue
Propriété physique	Verbascoside (n^o CAS 61276-17-3)	Néohespéridine dihydrochalcone (n^o CAS 20702-77-6)
Point de fusion (°C)	s.o.	157 ^b
Point d’ébullition (°C)	908,8 ^b	927 ± 65,0^a
log P (octanol-eau)	-0,71 ^b	-0,31 ^b
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	s.o.	s.o.
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	s.o.	s.o.
Masse moyenne (Da)	624,59	612,20
Masse volumique (g/mL)	1,6^a	1,38^c

^aValeurs prévues à l’aide d’ACD/LABs, d’après ChemSpider c2015.
^bValeurs expérimentales, d’après ChemSpider 2021.
^c Valeurs expérimentales d’après ECHA 2022 h.

Tableau B-6 – Propriétés physico-chimiques du formiate d’isobornyle (n^o CAS 548-37-8) et de ses analogues
Propriété physique	Formiate d’isobornyle (n^o CAS 1200-67-5)	Acétate d’isobornyle (n^o CAS 125-12-2)	Acrylate d’isobornyle (n^o CAS 5888-33-5)
Point de fusion (°C)	29,06^a	29^e	-35^e
Point d’ébullition (°C)	208,55^a	106 – 233^e	119 – 121^e
log P (octanol-eau)	3,3^a	3,47 ^b	4,21^a
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	80,06^a	9,72^a	10,04^a
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,199^a	0,107^a	0,0077^a
Masse moyenne (Da)	182,26	196,29	208,30
Masse volumique (g/mL)	1,1^c	0,98^c	0,99 ^d

^aValeurs prévues à l’aide d’EpiSuite, d’après ChemSpider c2015.
^bValeurs expérimentales, d’après ChemSpider c2015.
^c Pubchem c2022a, c2022b.
^d Valeurs expérimentales d’après ECHA 2021 g.

Tableau B-7 – Propriétés physico-chimiques du citral (n^o CAS 5392-40-5)
Propriété physique	Citral (n^o CAS 5392-40-5)
Point de fusion (°C)	-26,7^a
Point d’ébullition (°C)	217^a
log P (octanol-eau)	3,45^a
Solubilité dans l’eau (mg/L) à 25 °C	84,71^a
Pression de vapeur (mm Hg) à 25 °C	0,089^a
Masse moyenne (Da)	152,24
Masse volumique (g/mL)	0,897 ^b

^aValeurs prévues à l’aide d’EpiSuite, d’après ChemSpider c2015.
^b Pubchem c2022c.

Annexe C. Calcul de la dose repère pour l’extrait de feuilles de Ginkgo biloba

Tableau C-1 - Données d’entrée dans le logiciel BMDS : Fréquence combinée de carcinomes et d’adénomes hépatocellulaires chez les souris mâles exposées à l’extrait de Ginkgo biloba
Dose (mg/kg p.c./j)	Nombre d’animaux (N)	Fréquence des tumeurs
0	50	39
200	50	46
600	50	46
2 000	50	49

Tableau C-2 – Résultats du modèle BMDS présentant les doses repères recommandées pour la fréquence combinée des carcinomes et/ou adénomes hépatocellulaires chez les souris mâles exposées à l’extrait de Ginkgo biloba
Modèle	Type d’analyse	Restric-tion	Type de risque	BMRF	BMD	BMDL	BMDU	Valeur P	AIC	Recommandation selon le BMDS
Multistade degré 3	Fréquen-tiste	Res-treinte	Risque supplé-mentaire	0,1	82,87592	44,6936	641,52976	0,3350422	124,5513528	Viable – valeur de remplacement
Multistade degré 2	Fréquen-tiste	Res-treinte	Risque supplé-mentaire	0,1	82,87591	44,69359	530,20522	0,3350422	124,5513528	Viable – valeur recommandée (valeur AIC la plus faible)
Multistade degré 1	Fréquen-tiste	Res-treinte	Risque supplé-mentaire	0,1	82,87616	44,69373	209,45036	0,3350422	124,5513528	Viable – valeur de remplacement

Abréviations : AIC, critère d’information d’Akaike; BMRF, facteur de réponse à la dose repère; BMD, dose repère; BMDL, limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la dose repère; BMDU, limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la dose repère.

Figure C-1 – Modélisation de la dose repère pour la fréquence combinée des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes chez les souris mâles exposées à l’extrait de Ginkgo biloba

Modèle fréquentiste multistade de degré 2 avec une dose repère présentant un risque supplémentaire de 10 % pour la BMDL et une limite inférieure de l’intervalle de confiance de la dose repère de 0,95

Description longue

Ceci représente un graphique de dose-réponse, avec la dose sur l’axe horizontal et la réponse sur l’axe des ordonnées. On a sélectionné des données sur la réponse tumorale, d’après la fréquence combinée des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires chez les souris (les cercles vides), pour modéliser la dose de référence afin de calculer l’excès de risque de 10 % de la réponse de référence (BMDL10) associé à la limite inférieure de confiance de 95 %. La BMDL10 calculée est de 45 mg/kg p.c./j, d’après le modèle multistade présentant le meilleur ajustement.

Notes de bas de page 1

Le numéro au registre du Chemical Abstracts Service (n° CAS) est la propriété de l’American Chemical Society. Toute utilisation ou redistribution, sauf si elle sert à répondre à des besoins législatifs ou si elle est nécessaire pour produire des rapports destinés au gouvernement du Canada lorsque des renseignements ou des rapports sont exigés par la loi ou une politique administrative, est interdite sans l’autorisation écrite préalable de l’American Chemical Society.

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Notes de bas de page 2

Les conclusions relatives à la substance de n^o CAS 25428-43-7 figurent dans l’Évaluation préalable rapide des substances pour lesquelles l’exposition de la population générale est limitée (ECCC, SC, 2018a). Les conclusions concernant les substances des n^os CAS 29350-73-0 et 68916-97-2 sont présentées dans l’Évaluation préalable des substances jugées comme étant peu préoccupantes au moyen de l’approche de la Classification du risque écologique des substances organiques et de l’approche fondée sur le seuil de préoccupation toxicologique (SPT) (ECCC, SC, 2018 b). Les conclusions proposées pour 15 substances sont présentées dans l’Ébauche d’évaluation préalable – Terpènes et terpénoïdes – Groupe des monoterpènes acycliques, monocycliques et bicycliques (ECCC, SC, 2020 b). Les conclusions proposées pour 16 substances sont présentées dans l’Ébauche d’évaluation préalable du Groupe des sesquiterpènes monocycliques et bicycliques (ECCC, SC, 2021 b). Les conclusions proposées pour 12 substances sont présentées dans l’évaluation du Groupe des phénylpropanoïdes et des aldéhydes (ECCC, SC 2024).

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Notes de bas de page 3

La prise en compte des effets cumulatifs dans le cadre de la LCPE peut impliquer une analyse, une caractérisation et éventuellement une quantification des risques combinés pour la santé ou l’environnement résultant d’expositions à de multiples substances chimiques.

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Notes de bas de page 4

Pour déterminer si une substance satisfait à un ou à plusieurs des critères de l’article 64 de la LCPE, on s’appuie sur une évaluation des risques pour l’environnement ou la santé humaine associés à l’exposition dans l’environnement général. Pour les humains, cela comprend notamment l’exposition par l’air ambiant ou intérieur, l’eau potable, les aliments et les produits disponibles aux consommateurs. Une conclusion formulée en vertu de la LCPE n’est pas utile dans le cadre d’une évaluation fondée sur les critères de risque énoncés dans le Règlement sur les matières dangereuses, lequel fait partie du cadre réglementaire du Système d’information sur les matières dangereuses utilisées au travail, qui concerne les produits utilisés dans un cadre professionnel; elle n’exclut pas non plus une telle évaluation. De même, une conclusion s’appuyant sur les critères définis à l’article 64 de la LCPE n’empêche pas de prendre des mesures en vertu d’autres articles de la LCPE ou d’autres lois.

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Notes de bas de page 5

Ces valeurs représentent les quantités déclarées en réponse à une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada 2012). Voir les enquêtes pour connaître les inclusions et les exclusions particulières (annexes 2 et 3).

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Détails de la page

Date de modification :: 2025-01-24

Ébauche d’évaluation - Groupe de quatorze terpènes et terpénoïdes

Résumé

1. Introduction

2. Identité des terpènes et des terpénoïdes

2.1. Description des substances

3. Propriétés physico-chimiques

4. Sources et utilisations

5. Devenir et comportement dans l’environnement

5.1 Persistance dans l’environnement

5.2 Potentiel de bioaccumulation

6. Potentiel de causer des effets nocifs pour l’environnement

6.1 Caractérisation des risques pour l’environnement

7. Potentiel de causer des effets nocifs pour la santé humaine

7.1 Huiles de cade

7.1.1 Évaluation de l’exposition

7.1.2 Sélection d’analogues

7.1.3 Évaluation des effets sur la santé

7.1.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.1.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.2 Essences de jonquille

7.2.1 Évaluation de l’exposition

7.2.2 Sélection d’analogues

7.2.3 Évaluation des effets sur la santé

7.2.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.2.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.3 Norlimbanol

7.3.1 Évaluation de l’exposition

7.3.2 Évaluation des effets sur la santé

7.3.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.3.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.4 Extrait de Verbena officinalis

7.4.1 Évaluation de l’exposition

7.4.2 Sélection d’analogues

7.4.3 Évaluation des effets sur la santé

Extrait de Verbena officinalis (no CAS 84961-67-1)

Verbascoside (no CAS 61276-17-3)

Formiate d’isobornyle (no CAS 1200-67-5)

Citral (no CAS 5392-40-5)

7.4.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.4.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.5 Extrait de Ginkgo biloba

7.5.1 Évaluation de l’exposition

7.5.2 Évaluation des effets sur la santé

7.5.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.5.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.6 Ambroxyde

7.6.1 Évaluation de l’exposition

7.6.2 Évaluation des effets sur la santé

7.6.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.6.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.7 Essences de myrrhe

7.7.1 Évaluation de l’exposition

7.7.2 Évaluation des effets sur la santé

7.7.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.7.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.8 Extrait d’arbre à liège

7.8.1 Évaluation de l’exposition

7.8.2 Évaluation des effets sur la santé

7.8.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.8.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.9 Sous-groupe 1 : Essences de sauge et essences d’armoise absinthe

7.9.1 Évaluation de l’exposition

7.9.2 Évaluation des effets sur la santé

7.9.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.9.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

7.10 Sous-groupe 2 : Isobornyl cyclohexanol (IBCH), cyclohexanol de santal, bornyl cyclohexanol (BCH) et Sandela

7.10.1 Évaluation de l’exposition

7.10.2 Sélection d’analogues

7.10.3 Évaluation des effets sur la santé

7.10.4 Caractérisation des risques pour la santé humaine

7.10.5 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

8. Considérations relatives aux sous-groupes de la population qui pourraient être les plus sensibles ou les plus exposés

9. Conclusion

Bibliographie

Annexe A. Paramètres utilisés pour estimer l’exposition aux substances du Groupe de 14 terpènes et terpénoïdes

Annexe B. Données additionnelles sur les principaux composants et analogues

Annexe C. Calcul de la dose repère pour l’extrait de feuilles de Ginkgo biloba

Détails de la page

**Extrait de Verbena officinalis (n^o CAS 84961-67-1)**

Verbascoside (n^o CAS 61276-17-3)

Formiate d’isobornyle (n^o CAS 1200-67-5)

Citral (n^o CAS 5392-40-5)