Évaluation préalable du chlorocrésol (4-chloro-3-méthylphénol)

Titre officiel : Évaluation préalable du chlorocrésol (4-chloro-3-méthylphénol)

Numéro de registre du Chemical Abstracts Service 

59-50-7

Environnement et changement climatique Canada

Santé Canada

Mai 2021

No de cat. : En84-220/2021F-PDF

ISBN : 978-0-660-37512-0

Synopsis

En vertu de l’article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) (LCPE), les ministres de l’Environnement et de la Santé ont réalisé une évaluation préalable du 4-chloro-3-méthylphénol, ci-après appelé chlorocrésol. Le numéro de registre du Chemical Abstracts Service (n^o CAS^{Note de bas de page 1} ) du chlorocrésol est le 59-50-7. Cette substance a été identifiée d’intérêt prioritaire pour une évaluation puisqu’elle répondait aux critères de catégorisation du paragraphe 73(1) de la LCPE.

Le chlorocrésol a été visé par une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE. Aucune production de chlorocrésol au-delà du seuil de déclaration de 100 kg n’a été rapportée au Canada en 2011, alors que l’importation au Canada d’une quantité totale de l’ordre de 100 à 1000 kg a été rapportée pour des utilisations commerciales comme composant d’un mélange pour le béton. Parmi d’autres usages au Canada, cette substance est utilisée comme composant dans certaines crèmes/lotions hydratantes pour le corps à des concentrations allant jusqu’à 0,2 %. Le chlorocrésol a également été identifié en tant qu’ingrédient non médicinal dans des crèmes à base de produits de santé naturels homologués à des concentrations allant jusqu’à 0,2 % et dans un nombre limité de produits pharmaceutiques à des concentrations allant jusqu’à 0,1 %, ainsi qu’en tant qu’ingrédient actif dans un produit antiparasitaire homologué au Canada, qui est formulé dans des mélanges pour le béton. L’utilisation du sel de sodium du chlorocrésol est également homologuée dans deux produits antiparasitaires.

Le risque posé à l’environnement par le chlorocrésol a été caractérisé à l’aide de la classification du risque écologique des substances organiques (CRE), une approche basée sur les risques qui tient compte de plusieurs paramètres liés au danger et à l’exposition et d’une pondération de plusieurs éléments de preuve pour déterminer le classement du risque. Les profils de danger reposent principalement sur des paramètres liés au mode d’action toxique, à la réactivité chimique, aux seuils de toxicité interne dérivés du réseau tropique, à la biodisponibilité et à l’activité chimique et biologique. Les paramètres pris en compte pour les profils d’exposition incluent la vitesse d’émission potentielle, la persistance globale et le potentiel de transport à grande distance. Une matrice de risque est utilisée pour assigner aux substances un potentiel faible, moyen ou élevé selon de leur profil de danger et d’exposition. D’après les résultats de l’analyse de la CRE, il est improbable que le chlorocrésol puisse avoir des effets nocifs sur l’environnement..

Compte tenu de tous les éléments de preuve avancés dans la présente ébauche d’évaluation préalable, le chlorocrésol présente un faible risque d’effets nocifs sur l’environnement. Il est conclu que le chlorocrésol ne satisfait à aucun des critères de l’alinéa 64a) ou 64 b) de la LCPE, car il ne pénètre pas dans l’environnement en une quantité ou concentration ni dans des conditions qui ont ou peuvent avoir un effet nocif immédiat ou à long terme sur l’environnement ou sa diversité biologique ou qui constituent ou peuvent constituer un danger pour l’environnement essentiel pour la vie.

En se basant sur les faibles quantités de chlorocrésol rapportées dans le commerce au Canada et sur la faible fréquence de détection du chlorocrésol dans l’eau potable, les boues des systèmes de traitement des eaux usées et l’air intérieur au Canada, l’exposition de la population générale au chlorocrésol provenant des milieux de l’environnement devrait être minimale. En conséquence, le risque posé à la santé humaine est jugé faible.

Les consommateurs ne devraient pas être exposés au chlorocrésol utilisé à des fins commerciales en petites quantités dans certains matériaux de construction comme adjuvant pour le béton.

Au Canada, l’exposition au chlorocrésol peut être due à l’utilisation de certaines crèmes/lotions hydratantes pour le corps ou à certains produits de santé naturels topiques ou pharmaceutiques homologués, dans lesquels cette substance est présente à des concentrations pouvant aller jusqu’à 0,2 %. Il est estimé que l’utilisation des crèmes hydratantes chez les nourrissons (de la naissance à l’âge de six mois) représente les expositions les plus importantes.

Une étude sur l’exposition chronique au chlorocrésol a permis d’identifier une diminution du poids des glandes surrénales comme effet critique sur la santé. Une comparaison de l’exposition estimée au chlorocrésol due à son utilisation dans des lotions pour le corps et du niveau d’effet critique sur la santé a conduit à calculer des marges d’exposition (ME) jugées inadéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l’exposition.

En ce qui concerne l’exposition à court terme par voie dermique au chlorocrésol due à l’utilisation de produits de santé naturels homologués ou de produits pharmaceutiques topiques, une comparaison de l’exposition estimée et du niveau d’effet critique a conduit à calculer des ME jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l’exposition.

Compte tenu des renseignements présentés dans la présente évaluation préalable, il est conclu que le chlorocrésol satisfait aux critères de l’alinéa 64 c) de la LCPE, car il pénètre ou peut pénétrer dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions qui constituent ou peuvent constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaine.

Par conséquent, il est conclu que le chlorocrésol répond à un ou plusieurs des critères de l’article 64 de la LCPE.

Il a aussi été déterminé que le chlorocrésol ne satisfait ni aux critères de persistance ni à ceux de bioaccumulation du Règlement sur la persistance et la bioaccumulation de la LCPE.

1. Introduction

En vertu de l’article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) (LCPE) (Canada), les ministres de l’Environnement et de la Santé ont effectué une évaluation préalable du 4-chloro-3-méthylphénol, ci-après appelé chlorocrésol, afin de déterminer s’il présente ou peut présenter un risque pour l’environnement ou la santé humaine. Cette substance a été jugée d’intérêt prioritaire pour une évaluation, car elle répondait aux critères de catégorisation du paragraphe 73(1) de la LCPE (ECCC, SC [modifié en 2017]).

Le risque posé à l’environnement par le chlorocrésol a été caractérisé à l’aide de l’approche de classification du risque écologique (CRE) des substances organiques (ECCC 2016a). Pour la CRE, on décrit le danger d’une substance au moyen de paramètres clés, dont le mode d’action toxique, la réactivité chimique, les seuils de toxicité interne dérivés du réseau alimentaire, la biodisponibilité et l’activité chimique et biologique, et on tient compte de l’exposition possible des organismes dans les milieux aquatiques et terrestres en fonction de facteurs comme les vitesses d’émission potentielles, la persistance globale et le potentiel de transport atmosphérique à grande distance. Les divers éléments de preuve sont combinés pour déterminer les substances qui justifient une évaluation plus approfondie de leur potentiel d’effets nocifs sur l’environnement.

Pour la présente évaluation préalable, nous avons tenu compte de renseignements sur les propriétés chimiques, le devenir dans l’environnement, les dangers, les utilisations et les expositions, ainsi que de renseignements supplémentaires soumis par des parties intéressées. Des données pertinentes ont été identifiées jusqu’en janvier 2020. Nous avons aussi utilisé des données empiriques tirées d’études clés et des résultats obtenus au moyen de modèles pour tirer nos conclusions. Des renseignements pertinents présentés dans des évaluations faites par d’autres juridictions ont été pris en compte.

La présente évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme d’évaluation des risques de la LCPE de Santé Canada et d’Environnement et Changement climatique Canada. Elle incorpore des intrants d’autres programmes de ces ministères. La partie de la présente évaluation portant sur l’environnement est basée sur le document de la CRE (publié le 30 juillet 2016), qui a fait l’objet d’un examen externe et d’une période de commentaires du public de 60 jours. De plus, l’ébauche de la présente évaluation préalable publiée le 27 juillet 2019 a fait l’objet d’une période de commentaires du public de 60 jours. Bien que des commentaires externes aient été pris en compte, le contenu final et la conclusion de la présente évaluation préalable demeurent la responsabilité de Santé Canada et d’Environnement et Changement climatique Canada.

La présente évaluation préalable est centrée sur des renseignements critiques pour déterminer si la substance répond aux critères de l’article 64 de la LCPE, en examinant des renseignements scientifiques et en suivant une approche basée sur le poids de la preuve et le principe de précaution^{Note de bas de page 2} . Dans la présente évaluation préalable, nous présentons les renseignements et les considérations critiques à partir desquels nous avons tiré nos conclusions.

2. Identité de la substance

Nous donnons dans le tableau 2‑1 le numéro de registre du Chemical Abstracts Service (n^o CAS^{Note de bas de page 3} ), le nom figurant sur la Liste intérieure des substances (LIS) et le nom commun du 4‑chloro-3-méthylphénol.

^a ChemIDPlus 2018, EPA 1997

3. Propriétés physiques et chimiques

Un résumé des propriétés physiques et chimiques du chlorocrésol est présenté dans le tableau 3‑1. D’autres propriétés physiques et chimiques sont rapportées dans un document d’ECCC (2016b).

Abréviations : K_oe = coefficient de partage octanol-eau, K_oc = coefficient de partage carbone organique/eau, pK_a =constante de dissociation acide.

4. Sources et utilisations

Le chlorocrésol a été visé par une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada 2012). Au cours de l’année civile 2011, aucune production de chlorocrésol en quantité supérieure au seuil de déclaration de 100 kg n’a été déclarée au Canada, tandis que la quantité totale importée était entre 100 et 1000 kg^{Note de bas de page 4}  au cours de cette même année, à des fins d’utilisations commerciales comme composant d’un adjuvant pour le béton (Environnement Canada 2013). Les autres utilisations du chlorocrésol au Canada sont données dans le tableau 4‑1.

^a Courriel de la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 9 janvier 2018 - non référencé.

^b   Bien que non défini en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, les additifs indirects peuvent être considérés, à des fins administratives, comme des substances utilisées dans des usines de traitement des aliments pouvant se retrouver comme résidus adventifs dans des aliments (p.ex. nettoyants, assainissants).

^c Courriel de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 2 janvier 2018 - non référencé.

^d   BDPSNH (modifié en 2018).

^e   Courriel de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 9 février 2018 - non référencé.

^f    Courriel de l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire du Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 13 juillet 2016 - non référencé.

5. Devenir et comportement dans l’environnement

5.1 Persistance dans l’environnement

Selon les modèles utilisés pour l’approche de CRE (ECCC 2016a), le chlorocrésol ne devrait pas persister dans l’eau, l’air, les sédiments ni les sols.

5.2 Potentiel de bioaccumulation

Étant donné son faible K_oe et ses faibles facteurs de bioconcentration (ECCC 2016b), le chlorocrésol ne devrait pas être bioaccumulé de façon significative dans les organismes.

6. Potentiel d’effets nocifs sur l’environnement

6.1 Caractérisation des risques pour l’environnement

Les risques posés à l’environnement par le chlorocrésol ont été caractérisés à l’aide de l’approche de classification du risque écologique (CRE) des substances organiques (ECCC 2016a). La CRE est une approche basée sur le risque qui tient compte de plusieurs paramètres liés au danger et à l’exposition et d’une pondération des éléments de preuve pour déterminer la classification du risque. Les divers éléments de preuve sont combinés pour pouvoir faire la distinction entre les substances plus ou moins puissantes et entre les substances susceptibles de créer plus ou moins d’exposition dans divers milieux. Cette approche réduit l’incertitude globale liée à la caractérisation des risques en comparaison avec une approche reposant sur une seule mesure dans un seul milieu (p. ex. caractérisation au moyen de la dose létale médiane [CL₅₀]). Voici un résumé de l’approche, qui est décrite en détail dans un document d’ECCC (2016a).

Les données sur les propriétés physico-chimiques, le devenir (demi-vies chimiques dans divers milieux et biotes, coefficients de partage et bioconcentration dans les poissons), l’écotoxicité aiguë pour les poissons et les quantités produites ou importées au Canada ont été tirées de la littérature scientifique, de bases de données empiriques (p. ex. Boîte à outils QSAR de l’OCDE 2014) et de réponses à des enquêtes menées en vertu de l’article 71 de la LCPE. Autrement, elles ont été obtenues au moyen de modèles sélectionnés (quantitatifs) de type QSAR (relation structure-activité) ou de devenir du bilan massique et de bioaccumulation. Ces données ont été utilisées comme intrants pour d’autres modèles de bilan massique ou pour compléter les profils de danger et d’exposition de la substance.

Les profils de danger étaient basés principalement sur des paramètres liés au mode d’action toxique, à la réactivité chimique, aux seuils de toxicité interne dérivés du réseau trophique, à la biodisponibilité et à l’activité chimique et biologique. Les profils d’exposition étaient également basés sur plusieurs paramètres, dont la vitesse d’émission potentielle, la persistance globale et le potentiel de transport à grande distance. Les profils de danger et d’exposition ont été comparés aux critères de décision afin de classer les potentiels de danger et d’exposition de chaque substance organique comme faible, modéré ou élevé. Des règles supplémentaires ont été appliquées (p. ex. cohérence de la classification, marge d’exposition) pour affiner les classifications préliminaires du danger ou de l’exposition.

Une matrice de risques a été utilisée pour attribuer une classification faible, modérée ou élevée des risques potentiels dus à chaque substance, en fonction de ses classifications du danger et de l’exposition. Les classifications des risques potentiels au moyen de la CRE ont été vérifiées en suivant une approche à deux étapes. La première étape consistait à réviser les résultats de la classification des risques de modéré ou élevé à faible pour les substances dont la vitesse d’émission dans l’eau après traitement des eaux usées était faible, car ces substances représentent un faible risque d’exposition. La deuxième étape consistait à examiner les résultats de la classification de faible potentiel de risque en utilisant des scénarios de risque à l’échelle locale (c.‑à‑d. dans la zone entourant une source ponctuelle de rejet) relativement prudents conçus pour être protecteur de l’environnement, afin de déterminer si la classification du risque potentiel devrait être augmentée.

La CRE est basée sur une approche pondérée pour réduire au minimum la probabilité de surclassification ou sous-classification du danger, de l’exposition et du risque subséquent. Les approches équilibrées suivies pour traiter des incertitudes sont décrites plus en détail dans un document d’ECCC (2016a). Nous décrivons dans ce qui suit deux des domaines d’incertitude les plus importants. Des erreurs dans les valeurs empiriques ou les valeurs modélisées de la toxicité aiguë pourraient entraîner une modification de la classification du danger, en particulier pour les paramètres basés sur les valeurs de résidus tissulaires (c.-à-d. le mode d’action toxique), dont bon nombre sont des valeurs prédites par des modèles (Q)SAR. Toutefois, l’impact de cette erreur est atténué par le fait que la surestimation de la létalité médiane conduira à une valeur prudente (protectrice) de résidus tissulaires pour l’analyse des résidus corporels critiques (RCC). Des erreurs de sous-estimation de la toxicité aiguë seront atténuées en utilisant d’autres paramètres de danger tels que le profilage structurel du mode d’action, la réactivité et/ou l’affinité de liaison à l’estrogène. Des changements ou des erreurs dans la quantité de produits chimiques pourraient entraîner des différences dans la classification de l’exposition, les classifications de l’exposition et du risque étant très sensibles à la vitesse d’émission et à la quantité utilisée. Les classifications de la CRE reflètent donc l’exposition et le risque au Canada selon la quantité actuelle vraisemblablement utilisée et peuvent ne pas refléter les tendances futures.

Les données et les éléments critiques pris en compte pour développer les profils spécifiques au chlorocrésol, ainsi que les résultats de la classification du danger, de l’exposition et du risque, sont présentés dans un document d’ECCC (2016b).

En se basant sur son faible danger et son faible potentiel d’exposition établis à partir des renseignements pris en compte pour la CRE, le chlorocrésol a été classé comme présentant un faible potentiel de risque pour l’environnement. Il est improbable que cette substance soit préoccupante pour l’environnement au Canada.

7. Potentiel d’effets nocifs sur la santé humaine

7.1 Évaluation de l’exposition

Le chlorocrésol n’a pas été détecté dans les échantillons d’eau potable prélevés dans des usines de traitement de l’eau en Alberta en 2013 (Alberta Environment and Parks 2016). Il est indiqué dans un rapport annuel sur la qualité de l’eau de la ville de Toronto que le chlorocrésol n’a été détecté dans aucun des 19 échantillons d’eau potable prélevés trimestriellement (Toronto 2003). Le chlorocrésol a été analysé dans des échantillons de boues liquides provenant de 12 usines de traitement des eaux usées (UTEU) au Canada, de septembre 1993 à février 1994. Il n’a été détecté que dans une seule UTEU, à une concentration maximale de 0,1 mg/kg poids sec. Dans tous les autres échantillons, la concentration était inférieure aux limites de détection de la méthode (Webber et Nichols 1995).

Selon des données obtenues lors du cycle 2 de l’Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) (2012), le chlorocrésol n’a pas été détecté dans l’air intérieur à un niveau supérieur à la limite de détection rapportée de 0,18 µg/m³ (Zhu et al. 2013).

Étant donné les faibles quantités de chlorocrésol rapportées dans le commerce au Canada et de la faible fréquence de sa détection dans l’eau potable, les boues d’UTEU et l’air intérieur au Canada, l’exposition de la population générale au chlorocrésol due aux milieux de l’environnement devrait être minimale.

Du chlorocrésol a été rapporté utilisé à des fins commerciales en petites quantités dans certains matériaux de construction, comme agent de conservation dans des mélanges pour le béton (Environnement Canada 2013, Lanxess 2020). Les consommateurs ne devraient pas être exposés au chlorocrésol en raison de cette utilisation.

Le chlorocrésol peut être utilisé comme composant pour la production de lubrifiants utilisés dans des installations de traitement d’aliments où un contact accidentel avec des aliments est possible. L’exposition potentielle due à cette utilisation est jugée négligeable (communication personnelle, courriel de la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 9 janvier 2018 – non référencé).

L’exposition au chlorocrésol peut être due à l’utilisation de certaines crèmes/lotions hydratantes pour le corps en contenant à des concentrations allant jusqu’à 0,2 % (communication personnelle, courriel de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 6 juin 2018 - non référencé). Le chlorocrésol a été identifié dans des produits de santé naturels homologués (PSNH), en tant qu’ingrédient non médicinal dans huit crèmes anti-démangeaison à des concentrations allant jusqu’à 0,2 % (BDPSNH [modifiée en 2018]). Lorsqu’il est présent en tant qu’ingrédient non médicinal dans des produits pharmaceutiques pour traitement de problèmes cutanés, comme des champignons ou de l’eczéma, il a été rapporté à des concentrations allant jusqu’à à 0,1 % (communication personnelle, courriel de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 2 janvier 2018 – non référencé). Contrairement aux hydratants pour le corps qui peuvent être utilisés quotidiennement, les PSNH et les produits pharmaceutiques utilisés pour traiter des problèmes cutanés ont une durée d’utilisation recommandée plus courte (habituellement une à quatre semaines).

Lors d’études avec des cobayes, de 0,2 à 1,6 % des doses appliquées sont demeurées sous forme de chlorocrésol libre sur le site exposé (timbre) et 75 % du chlorocrésol en suspension aqueuse a pénétré dans la peau (Andersen et al. 1985). Un facteur d’absorption cutanée de 75 % a également été utilisé pour une évaluation des risques du chlorocrésol réalisée en vertu du règlement n° 528/2012 de l’UE. Cette valeur a été tirée des lignes directrices de l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA 2012). Toutefois, une absorption cutanée allant jusqu’à 100 % serait possible lorsque les produits sont appliqués sur une peau éraflée ou écorchée (p. ex. pour le traitement des champignons ou de l’eczéma) (Brown et coll. 2006).

Les scénarios d’exposition dans le cas des produits disponibles pour les consommateurs contenant du chlorocrésol ont été résumés dans le tableau 7‑1. Un facteur d’absorption cutanée de 75 % a été utilisé pour les scénarios servant à estimer l’exposition due à une lotion corporelle, en assumant une peau en bonne santé.

Pour estimer l’exposition aux PSNH et aux produits pharmaceutiques contenant du chlorocrésol, un scénario d’utilisation de crème anti-démangeaison a été choisi. Il est présumé que ces produits sont appliqués de manière similaire quand ils sont utilisés en suivant les directives. Pour cette raison, la concentration la plus élevée (0,2 % dans un PSNH) rapportée dans de tels produits a été utilisée pour estimer l’exposition. Pour ces scénarios, aucun facteur d’ajustement de l’absorption cutanée n’a été utilisé, car les estimations sont comparées à un paramètre d’effet sur la santé cutanée.

^a Lotion pour le corps : courriel de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 6 juin 2018, non référencé; crème anti-démangeaison (BDPSNH modifié en 2018). Il est présumé que les PSNH et les produits pharmaceutiques contenant du chlorocrésol sont appliqués en suivant les directives. Toutefois, la concentration maximale de chlorocrésol rapportée dans les PSNH a été choisie, car elle est supérieure à celle rapportée dans les produits pharmaceutiques.

^b Pour la comparaison avec un paramètre par voie orale, l’estimation de l’exposition systémique pour les scénarios avec les lotions pour le corps a été ajustée au moyen d’un facteur d’absorption cutanée. Un facteur d’absorption cutanée de 75 % a été appliqué pour les scénarios d’utilisation de lotion pour le corps, en assumant une peau en bonne santé. Pour les scénarios avec la crème anti-démangeaison pour le traitement de l’eczéma, aucun facteur d’absorption cutanée n’a été appliqué, car les comparaisons sont faites avec un paramètre cutané.

7.2 Évaluation des effets sur la santé

7.2.1 Toxicocinétique

En général, les crésols peuvent être absorbés par la peau, les voies respiratoires et le tube digestif. Après absorption, ils sont métabolisés dans le foie, puis excrétés principalement par les voies urinaires ou en plus petites quantités par les poumons (Andersen 2006).

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du chlorocrésol ont été caractérisés lors de quelques études en laboratoire. L’absorption cutanée du chlorocrésol a été évaluée lors d’une étude pour laquelle quatre groupes de cobayes albinos femelles ont été exposés à de solutions de chlorocrésol de diverses concentrations pendant 24 heures au moyen de pansements occlusifs. Les solutions d’exposition de chlorocrésol (0,2 mL) suivantes ont été utilisées :  suspension aqueuse à 5 % avec du Carbomer 941; solution aqueuse saturée à 0,38 %; solution huile/acétone (4/1) à 5 %; solution à 5 % dans du propylèneglycol. Suite à une exposition de 96 heures, les cobayes ont été sacrifiés et la peau au niveau du site d’exposition (pansement) a été enlevée pour analyse avec les pansements. Les résultats de l’étude ont indiqué que 25 % des solutions aqueuses et 46 % des solutions aqueuses saturées demeuraient sur les pansements. Seulement 0,2 % des solutions aqueuses de chlorocrésol et 0,5 % des solutions aqueuses saturées de chlorocrésol demeuraient dans la peau au site du pansement. En comparaison, 65 % du chlorocrésol dans les solutions de propylèneglycol et 66 % du chlorocrésol dans le mélange d’huile d’olive/acétone ont été trouvés dans le pansement, et respectivement 0,7 et 1,6 % de la substance demeuraient dans la peau au site du pansement (Andersen et al. 1985).

L’absorption cutanée du chlorocrésol a été étudiée lors d’une étude in vitro en utilisant de la peau abdominale de souris SKH-hr-1. De la peau entière et de la peau abrasée à répétition (pour enlever la couche cornée) de l’abdomen ont été montées dans une cellule de diffusion à deux compartiments, les deux demi-cellules étant remplies de solution saline normale. L’absorption a été mesurée à 245 nm à l’aide d’un spectrophotomètre et les coefficients de perméabilité ont été évalués. Le coefficient de perméabilité apparente du chlorocrésol pour la peau entière et la peau abrasée était respectivement de 119 ± 1,8 x 10^-3 et 241 ± 22 x 10^-3 cm/heure. Les coefficients de perméabilité estimés pour le chlorocrésol pour le tissu viable et la couche cornée étaient respectivement de 302 x 10^-3 et de 235 x 10^-3 cm/heure (Huq et al. 1986).

Chez des rats exposés à 300 mg/kg de chlorocrésol par voie orale, le chlorocrésol a été rapporté rapidement éliminé par les reins. Une étude correspondante n’a montré aucune accumulation de chlorocrésol dans les tissus graisseux ou hépatiques de rats exposés par voie orale à des aliments contenant de 150 à 1500 ppm de chlorocrésol pendant 13 semaines (Paulus et Genth 1983).

L’ECHA (2016) a rapporté que le chlorocrésol est largement métabolisé chez le rat et cinq fractions métaboliques ont été observées dans l’urine. Toutefois, aucun détail spécifique sur les métabolites ou les processus métaboliques n’a été fourni.

7.2.2 Toxicité à dose répétée

Lors d’une étude de toxicité à court terme par voie cutanée, des lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles et femelles (10 par sexe et par dose) ont été exposés à 0, 10, 40 ou 160 mg/kg pc/jour de chlorocrésol de qualité technique (99,9 %) par application cutanée cinq jours par semaine pendant trois semaines (Mobay Chemical Co. 1980). L’EPA des États-Unis (1997) a indiqué que les renseignements sur l’utilisation d’un vecteur n’étaient pas complets, mais qu’il semblait que le chlorocrésol ait été appliqué sans vecteur. En se basant sur cette étude, l’EPA (1997) a rapporté qu’une irritation cutanée a été observée chez tous les groupes traités, allant d’un léger érythème et d’un très léger œdème chez le groupe ayant reçu 10 mg/kg pc/jour à un érythème grave et un léger œdème chez le groupe ayant reçu 160 mg/kg pc/jour. Aucun effet systémique lié au chlorocrésol n’a été observé chez les groupes traités avec 10 et 40 mg/kg pc/jour. Toutefois, une augmentation non purulente de la péricholangite (mâles et femelles) liée au composé et une prolifération des voies biliaires (femelles seulement) dans le foie ont été observées chez le groupe ayant reçu 160 mg/kg pc/jour. L’EPA (1997) a rapporté une dose sans effet observé (DSEO) systémique de 40 mg/kg pc/jour et une dose minimale avec effet observé (DMEO) de 160 mg/kg pc/jour, basées sur les pathologies hépatiques accrues chez les mâles et les femelles. Santé Canada (ARLA 2013) a rapporté une DSENO de 160 mg/kg pc/jour basée sur l’absence d’effets indésirables systémiques à cette dose (la plus élevée des doses testées).

Lors d’une étude de toxicité subchronique par voie orale menée par Madsen et al. (1986), 20 rats Wistar SPF (10 par sexe et par groupe) ont été exposés à 0, 50, 200 ou 400 mg/kg pc/jour de chlorocrésol dans de l’huile de soja de qualité alimentaire, administrée par gavage pendant 28 jours. Après 21 jours d’administration, des échantillons de sang ont été prélevés chez huit rats mâles et huit rats femelles pour examiner leur chimie hématologique et clinique. Les organes ont également été pesés et examinés au moment de l’autopsie à la fin de l’étude. Une diminution statistiquement significative du gain de poids corporel a été observée chez les rats mâles et femelles exposés à la dose de 400 mg/kg pc/jour (gain de poids corporel respectivement inférieur de 32 et 41 % chez les rats mâles et femelles comparativement à celui des témoins). Aucun autre effet significatif lié au traitement n’a été rapporté (Madsen et al. 1986). Andersen (2006) a rapporté une DSEO de 200 mg/kg/jour. L’EPA (2009) a rapporté une DSEO de 200 mg/kg pc/jour et une DMENO de 400 mg/kg pc/jour, basées sur la diminution du gain de poids corporel chez les rats exposés. Les auteurs considèrent que la diminution du gain de poids corporel est significative sur le plan toxicologique (EPA 2009).

Lors d’une autre étude de toxicité subchronique par voie orale réalisée par Bayer AG (1992), des rats Wistar mâles et femelles (20 par sexe par groupe) ont été exposés à 0, 150, 500 ou 1500 ppm de chlorocrésol (équivalant à environ 0, 12, 41 ou 120 mg/kg pc/jour chez les mâles et 0, 17, 54 ou 167 mg/kg pc/jour chez les femelles) dans leur alimentation pendant 13 semaines. Une diminution du gain de poids corporel (de 5 à 6 %) par rapport à celui des témoins a été rapportée chez les rats mâles des groupes traités avec 500 et 1500 ppm. Aucun autre effet lié au traitement n’a été observé. L’EPA (2009) a rapporté la DSENO égale à la dose testée la plus élevée (c.-à-d. 167 mg/kg pc/jour), puisque l’importance toxicologique de la diminution du gain de poids corporel chez les rats adultes est inconnue et que le protocole de l’étude n’était pas décrit.

Lors d’une étude sur l’exposition chronique par voie orale réalisée par Bayer AG (1993), des rats Wistar mâles et femelles (60 animaux par sexe par groupe) ont reçu pendant deux ans une alimentation contenant du chlorocrésol à raison de 0, 400, 2000 ou 10 000 ppm (équivalant à environ 0, 21, 103,1 et 558,9 mg/kg pc/jour chez les mâles et 0, 27,7, 134,3 et 743,5 mg/kg pc/jour chez les femelles). Les signes cliniques chez les rats ont été observés quotidiennement à la suite de l’exposition au chlorocrésol. Tous les principaux tissus et organes des rats euthanasiés et des rats morts ou moribonds avant la fin de l’étude ont été examinés (Bayer AG 1993). Mis à part le mauvais état général chez les femelles ayant reçu la dose élevée, aucun signe clinique de toxicité lié au traitement n’a été observé dans aucun des groupes. Le poids corporel des mâles ayant reçu la dose élevée était significativement plus faible (jusqu’à 8 %) que celui des témoins, tout au long de l’étude. Chez toutes les femelles traitées, le poids corporel a été significativement plus faible que chez les témoins tout au long de l’étude, mais cela n’a été considéré comme indésirable que chez les femelles ayant reçu la dose élevée puisque la diminution moyenne du poids corporel était supérieure à 10 %.

Bien que des diminutions statistiquement significatives du poids corporel aient été observées chez les femelles de tous les groupes traités, chez les mâles les diminutions du poids corporel n’étaient significatives qu’à la dose la plus élevée (8 %) (Bayer AG 1993). Chez les mâles, une diminution du poids des glandes surrénales a été observée à la dose moyenne, alors qu’aucune diminution statistiquement significative du poids corporel ne l’a été. Les diminutions du poids absolu des organes étaient significatives à la dose moyenne (26 %) et à la dose élevée (30 %), comparativement celles des témoins (Bayer AG 1993). Étant donné l’importance de la diminution du poids des glandes surrénales à la dose moyenne, en l’absence d’une diminution significative du poids corporel, ces changements sont considérés pertinents sur le plan toxicologique. La DSENO pour cette étude a été établie à 21 mg/kg pc/jour (400 ppm), avec une DMENO de 103,1 mg/kg pc/jour (2000 ppm), basées sur les diminutions significatives du poids absolu des glandes surrénales comparativement à celui des témoins.

Chez les rats mâles des groupes traités avec 2000 et 10 000 ppm, une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’une dégénérescence unilatérale et d’une dégénérescence combinée unilatérale et bilatérale des tubules séminifères par rapport aux groupes témoins (Bayer 1993) a été observée. Les rats mâles de ces deux groupes ont également exhibé une diminution statistiquement significative des spermatozoïdes unilatéraux et combinés unilatéraux-bilatéraux dans les épididymes par rapport aux témoins. Cette étude n’a pas fourni suffisamment d’information pour caractériser la pertinence de cet effet sur la reproduction.

7.2.3 Toxicité pour le développement et la reproduction

Lors d’une étude réalisée par Miles Inc. (1992), des groupes de 25 rates Wistar gravides ont été exposées par gavage à 0, 30, 100 ou 300 mg/kg pc/jour de Preventol CMK (chlorocrésol) dans de la méthylcellulose aqueuse à 0,5 %. Les rates ont reçu une dose par jour du sixième au quinzième jour de gestation et des examens pathologiques macroscopiques ont été effectués le vingtième jour de gestation (JG). Dans le groupe traité avec 300 mg/kg pc/jour, les signes cliniques de toxicité comprenaient la prostration et des convulsions, la respiration laborieuse et des exsudats nasaux sanglants. À cette dose, six mères sont mortes. Les résultats des examens pathologiques chez ces mères comprenaient un ballonnement intestinal et un saignement vaginal chez trois animaux. Une diminution de la prise d’aliments et d’eau a été observée, ainsi qu’une diminution du gain de poids corporel moyen chez les mères exposées à 300 mg/kg pc/jour à divers stades du 6^e au 20^ème JG (EPA 2009). L’EPA (1997) a également indiqué que deux femelles du groupe ayant reçu 300 mg/kg pc/jour ont totalement résorbé leurs portées. Au cours de la période de traitement, une diminution de la prise alimentaire et une diminution significative du poids corporel (25 %) ont été observées chez les mères exposées à 100 mg/kg pc/jour comparativement à celles des témoins. Une respiration laborieuse a été constatée après le traitement chez deux mères du groupe exposé à 100 mg/kg pc/jour. Aucun signe clinique ou pathologique de toxicité maternelle n’a été observé dans le groupe exposé à la faible dose (30 mg/kg pc/jour). Aucun effet significatif lié au traitement sur le nombre de corps jaunes, d’implantations, de fœtus vivants et de fœtus vivants par sexe n’a été signalé dans tous les groupes. Des signes de toxicité fœtale n’ont été observés que dans le groupe exposé à la dose élevée (300 mg/kg pc/jour). Ceux-ci comprenaient une augmentation significative des résorptions précoces ainsi qu’une diminution significative du poids fœtal moyen comparativement à celui des témoins. Dans le groupe traité avec la dose de 100 mg/kg pc/jour, un biais significatif du rapport normal des sexes a été observé, passant de 55,6 % de mâles à 45,6 % de mâles. Aucune malformation fœtale liée au traitement n’a été observée à quelque dose que ce soit (EPA 2009). L’EPA (2009) a indiqué que la DSENO maternelle était de 30 mg/kg pc/jour et la DMENO maternelle de 100 mg/kg pc/jour, basées sur une respiration laborieuse et une diminution du poids corporel. L’EPA (2009) a également indiqué que la DSENO pour le développement était de 30 mg/kg pc/jour et la DMENO pour le développement était de 100 mg/kg pc/jour, basées sur les modifications du rapport des sexes, qui peuvent indiquer un effet œstrogénique/anti-androgénique de la substance, appuyé par les paramètres de reproduction mâles de l’étude de Bayer décrite ci-dessus (1993).

Dans une évaluation du chlorocrésol présent dans des produits biocides, l’Union européenne (ECHA 2016) a également fait état d’une étude sur la reproduction sur deux générations avec des rats Wistar exposés au chlorocrésol. Le schéma posologique de l’étude n’était pas précisé. Toutefois, l’auteur a rapporté trois DSENO distinctes basées sur cette étude. Une DSENO de 47 mg/kg pc/jour a été rapporté pour la toxicité pour la progéniture basée sur un effet non spécifié sur le poids des petits. Une DSENO de 90 mg/kg pc/jour a été rapporté chez les parents, basée sur la diminution significative du gain de poids corporel et sur des effets sur le foie et les reins chez le groupe exposé à 365 mg/kg/jour. Enfin, une DSENO de 288 mg/kg pc/jour pour la toxicité pour la fertilité a été rapportée, basée sur l’augmentation du poids des vésicules séminales chez le groupe exposé à 12 000 ppm. L’ECHA (2016) a également rapporté qu’une atrophie ovarienne, un métoestrus accru et une atrophie du dioestrus et de l’épithélium vaginal ont été observés chez les femelles des première et deuxième générations des groupes exposés à 12 000 ppm. L’ECHA (2016) a également rapporté que d’autres rapports et articles sur l’activité de perturbation endocrinienne potentielle du chlorocrésol, notamment in vitro, dont les résultats appuient la conclusion à l’effet que le chlorocrésol a « un léger potentiel de perturbation endocrinienne in vitro ». Toutefois, l’ECHA (2016) a rapporté que, en se basant sur les études subchroniques, les études de tératogénicité et les études chroniques/cancérigènes, aucun changement de la fonction endocrinienne n’a été observé, et que l’étude sur deux générations chez le rat n’a mis en évidence aucun signe d’activité endocrinienne du chlorocrésol. Aucun détail supplémentaire n’était disponible (ECHA 2016).

7.2.4    Génotoxicité et cancérogénicité

Diverses études sur la génotoxicité du chlorocrésol chez Salmonella typhimurium ont été réalisées et résumées dans la littérature, toutes les études ayant rapporté des résultats négatifs (Ames et al. 1975, Bayer AG 1980, Herbold 1991a, Herbold et Lorke 1980, Madsen et al. 1986, Rapson et al. 1980, Zeiger et al. 1992). Lors d’une épreuve de mutation unique, le chlorocrésol s’est révélé positif chez la souche TA97 de S. typhimurium avec activation métabolique, mais négatif lors d’épreuves d’aberration chromosomique et de synthèse d’ADN non programmée, suggérant que le chlorocrésol n’est pas génotoxique (Durham et al. 2004). La génotoxicité du chlorocrésol a également été testée chez la souche PQ37 d’Escherichia coli et la synthèse de réparation de l’ADN-SOS a été induite sans activation métabolique (Malaveille et al. 1991).

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo réalisées avec le chlorocrésol chez d’autres systèmes mammifères, y compris les hamsters, les rats et les souris, ont également donné des résultats généralement négatifs (Cifone 1988, Herbold 1990, 1991b, Lehn 1989, Van Goethem 1991).

Selon l’EPA (1997, 2009), les données sont inadéquates pour permettre l’évaluation du potentiel cancérogène du chlorocrésol. Dans la classification du cancer de l’EPA (1997, 2009), l’étude susmentionnée sur l’exposition chronique par voie orale réalisée par Bayer AG (1993) sur des rats Wistar mâles et femelles (60 animaux par sexe et par groupe) était la seule mentionnée. Aucun effet statistiquement significatif lié au traitement sur l’incidence des changements néoplasiques n’a été rapporté. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence des adénomes hypophysaires a été observée chez les femelles du groupe recevant la dose moyenne, mais pas chez celles du groupe recevant la dose élevée, sans qu’une tendance significative liée à la dose n’ait été établie. Chez les mâles, une tendance à la baisse statistiquement significative de l’incidence des adénomes hypophysaires a été observée (augmentation significative observée chez les mâles recevant la faible dose, mais pas chez les mâles recevant la dose moyenne ou élevée), et l’incidence se situait dans la gamme historique des témoins (EPA 1997, 2009). L’EPA (1997) note également que les analogues du chlorocrésol testés lors d’épreuves biologiques réalisés par le NTP ont donné des résultats négatifs.

7.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Le chlorocrésol n’est pas une substance d’origine naturelle. Il n’a pas été détecté dans les milieux de l’environnement au Canada, tels que l’eau potable, l’air intérieur ou les boues d’UTEU, à des niveaux susceptibles d’entraîner une exposition significative de la population générale.

L’exposition de la population générale au chlorocrésol devrait être due à sa présence dans des cosmétiques, des produits de santé naturels homologués ou des produits pharmaceutiques.

Comparativement à celle due aux produits de santé naturels ou aux produits pharmaceutiques contenant du chlorocrésol, l’exposition potentielle due à l’utilisation de chlorocrésol dans certaines crèmes/lotions hydratantes pour le corps devrait être plus élevé, car ces crèmes/lotions sont typiquement appliquées en plus grande quantité et sont utilisées quotidiennement (par opposition à une utilisation intermittente pour traiter un problème de peau).

Pour calculer les marges d’exposition (ME) pour le chlorocrésol dans le cas des lotions pour le corps, le paramètre toxicologique le plus approprié a été considéré être la DSENO de 21 mg/kg pc/jour tirée de l’étude de Bayer AG (1993) sur l’exposition chronique par voie orale. L’effet critique de cette étude était une diminution significative du poids absolu des glandes surrénales, en l’absence d’une diminution significative du poids corporel chez les mâles.

Pour calculer les ME pour le chlorocrésol dans le cas d’une utilisation à court terme de crèmes anti-démangeaison pour le traitement de l’eczéma, le paramètre toxicologique le plus approprié a été considéré être la CSEO cutanée de 160 mg/kg pc/jour tirée de l’étude de la Mobay Chemical Co. (1980) sur la toxicité cutanée à court terme. Cette DSEO correspond également au seuil utilisé par Santé Canada pour l’évaluation des utilisations pesticides du chlorocrésol (ARLA 2013). Si ces crèmes étaient utilisées à plus long terme, ces expositions seraient similaires à celles calculée pour l’utilisation de lotions pour le corps.

Dans le tableau 7‑2, nous donnons une comparaison de l’exposition systémique estimée (tirée du tableau 7‑1) et des niveaux d’effet critique sur la santé sélectionnées pour calculer les ME pour la présence de chlorocrésol dans des lotions pour le corps et des crèmes anti-démangeaison.

^a Le calcul de l’exposition systémique comprend un ajustement pour l’absorption cutanée dans le cas des scénarios d’utilisation de lotion pour le corps. Un facteur d’absorption cutanée de 75 % a été appliqué dans le cas des scénarios d’utilisation de lotion pour le corps, en assumant  une peau en bonne santé. Aucun facteur d’absorption cutanée n’a été appliqué dans le cas des scénarios d’utilisation de la crème anti‑démangeaison, car ils n’entrainent pas d’exposition chronique et sont comparés à un paramètre cutané.

^b La DSENO cutanée de 160 mg/kg pc/jour était basée sur une exposition de 5 jours/semaine. Cette valeur a été amortie afin d’être ajustée pour une exposition continue.

Les ME calculées pour l’utilisation de chlorocrésol dans des lotions pour le corps sont jugées inadéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l’exposition. Les expositions pourraient être plus élevées que celles estimées si le produit était utilisé plus fréquemment en raison de la sécheresse ou la démangeaison de la peau, ou s’il était utilisé sur une peau écorchée ou ouverte.

Les ME calculées pour l’utilisation topique à court terme de produits de santé naturels ou de produits pharmaceutiques homologués sont jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l’exposition, pour tous les groupes d’âge.

7.4 Incertitudes de l’évaluation des risques pour la santé humaine

Les principales sources d’incertitude sont présentées dans le tableau 7-3.

+ = incertitude pouvant entraîner une surestimation de l’exposition/risque, - = incertitude pouvant entraîner une sous-estimation du risque d’exposition, +/- = potentiel inconnu d’entraîner une surestimation ou une sous-estimation du risque.

8. Conclusion

Compte tenu de tous les éléments de preuve avancés dans la présente ébauche d’évaluation préalable, le chlorocrésol présente un risque faible d’effets nocifs sur l’environnement. Il est conclu que le chlorocrésol ne satisfait à aucun des critères de l’alinéa 64 a) ou 64 b) de la LCPE, car il ne pénètre pas dans l’environnement en une quantité ou concentration ni dans des conditions qui ont ou peuvent avoir un effet nocif immédiat ou à long terme sur l’environnement ou sa diversité biologique ou qui constituent ou peuvent constituer un danger pour l’environnement essentiel pour la vie.

En se basant sur les renseignements présentés dans la présente évaluation préalable, il est conclu que le chlorocrésol satisfait aux critères de l’alinéa 64 c) de la LCPE, car il pénètre ou peut pénétrer dans l’environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions qui constituent ou peuvent constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaine.

Par conséquent, il est conclu que le chlorocrésol satisfait à un ou plusieurs des critères de l’article 64 de la LCPE.

Il a aussi été déterminé que le chlorocrésol ne satisfait pas aux critères de persistance ni à ceux de bioaccumulation du Règlement sur la persistance et la bioaccumulation de la LCPE.

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Annexes

Annexe A - Paramètres pour estimer l’exposition humaine au chlorocrésol

L’exposition cutanée aux produits contenant du chlorocrésol a été estimée à l’aide de l’équation suivante,

DAE = (C × Q × F × A) ÷ PC

DAE : dose absorbée estimée (mg/kg pc/jour)

C : Concentration de chlorocrésol dans le produit (%)

Q : Quantité de produit appliqué par utilisation (mg par utilisation)

F : Fréquence d’utilisation par jour (utilisations par jour)

A : Absorption cutanée (%) (le cas échéant)

PC : Poids corporel (kg)

Les valeurs choisies pour les paramètres de cette équation ont été tirées de la littérature publiée et sont décrites dans le tableau A-1.

Les scénarios d’exposition pour les crèmes antifongiques sont basés sur le mode d’emploi imprimé sur les étiquettes et les emballages des produits. Les consommateurs sont instruits à cesser d’utiliser ces types de produits après plusieurs semaines (détails décrits dans le tableau A-1).

Sauf indication contraire, les valeurs des paramètres sont extraites des fiches techniques pertinentes de ConsExpo (RIVM 2006) pour le scénario présenté.