Chapitre 6 des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse : Le traitement préventif de la tuberculose chez les adultes

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• Auteurs et affiliations
• Points clés
• Introduction
• Indications de traitement
• Schémas thérapeutiques préventifs pour la TB
• Traitement préventif de la tuberculose dans certaines populations
• Traitement sous observation directe ou traitement autoadministré
• Prise en charge des événements indésirables
• Schémas futurs
• Énoncé de divulgation
• Financement
• Références

Auteurs et affiliations

Gonzalo G. Alvarez; Divisions de pneumologie et des maladies infectieuses, Département de médecine, Université d'Ottawa, L'Hôpital d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada; Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada

Christopher Pease; Divisions de pneumologie et des maladies infectieuses, Département de médecine, Université d'Ottawa, L'Hôpital d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada

Dick Menzies; Departments of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, McGill University, Montréal (Québec), Canada

Points clés

Pour le traitement préventif de la tuberculose (TPT) :

• Un traitement au moyen de rifapentine et d'isoniazide une fois par semaine pendant 3 mois (3HP) ou au moyen de rifampicine une fois par jour pendant 4 mois (4R) est recommandé.
• Lorsqu'il est impossible d'utiliser un schéma thérapeutique à base de rifamycine parce que le médicament n'est pas toléré ou qu'il n'est pas commode ou indiqué de le prendre, c'est un schéma thérapeutique de 9 mois à base d'isoniazide à prise quotidienne (9H) qui doit être privilégié.
• Si le schéma thérapeutique 9H n'est pas non plus possible, alors le schéma thérapeutique de 6 mois à base d'isoniazide à prise quotidienne (6H) est recommandé.
• Il est nécessaire d'évaluer les interactions entre les médicaments que le patient prend au début de son traitement et le schéma thérapeutique préventif qui sera potentiellement utilisé à l'aide d'un outil de soutien de prise de décision concernant les médicaments à jour avant d'instaurer ledit traitement.

1. Introduction

Dans les efforts du Canada pour éliminer la tuberculose (TB), le traitement de l'infection tuberculeuse latente (ITL), qu'on appelle traitement préventif de la tuberculose (TPT), est essentiel. La vaste majorité des personnes atteintes d'ITL ne développeront pas de maladie active; en moyenne, seulement 5 à 10 % des personnes infectées développeront la TB au cours de leur vie.^{Référence 1Référence 2} L'efficacité de l'isoniazide (INH) en monothérapie pour le TPT a été déterminée dans les années 1960.^{Référence 3} Cet essai comparatif à répartition aléatoire est une référence qui a établi les schémas thérapeutiques préventifs à base d'IHN utilisés depuis les 50 dernières années. En fait, tous les essais comparatifs à répartition aléatoire sur les TPT subséquents se sont servis d'une monothérapie d'INH en tant que norme de soins. Le TPT avec IHN en monothérapie présente cependant des limitations importantes posées par la durée du traitement et le risque d'événements indésirables graves, en particulier l'hépatotoxicité. Les directives de lutte contre la TB précédentes^{Référence 4} concernant le TPT recommandaient le schéma thérapeutique 9H comme traitement de première ligne. Des changements importants ont été apportés depuis la publication de ces normes en 2013, y compris l'introduction d'un TPT plus court à base de rifamycine.

2. Indications de traitement

La décision d'instaurer ou non un TPT doit être prise au cas par cas et impliquer le patient et le prestataire de soins. Dans un pays où le fardeau de la TB est faible, comme le Canada, un dépistage ciblé des personnes à risque de progression de la maladie est recommandé, en supposant que le traitement soit offert si le test de dépistage s'avère positif (voir le Chapitre 4 : Le diagnostic de l'infection tuberculeuse). Le développement d'une forme active de la TB survient le plus souvent dans les deux années suivant l'infection. En fait, pendant cette période, le risque de réactivation de la maladie représente 50 % du risque total pour toute l'espérance de vie.^{Référence 5Référence 6}

Dans le cas des personnes pour qui un TPT est envisagé, il est essentiel d'établir si la maladie est active avant d'instaurer un quelconque TPT. Si la personne refuse le TPT, elle doit être informée des symptômes de TB active et avisée de consulter si elle ressent ces symptômes. Une période d'observation officielle peut être considérée pour les personnes à risque élevé qui refusent le traitement.

3. Schémas thérapeutiques préventifs pour la TB

3.1. Schémas thérapeutiques de première intention

Les deux schémas thérapeutiques ci-après sont considérés comme équivalents en termes d'innocuité et d'efficacité, bien qu'ils n'aient pas été directement comparés dans le cadre d'un essai comparatif à répartition aléatoire. Le schéma thérapeutique choisi doit être personnalisé selon les circonstances particulières du patient, en tenant compte de facteurs comme les préférences du patient, le fardeau de comprimés/nombre de doses, le potentiel d'effets indésirables et le coût. Il est également préférable de tenir compte des ressources et capacités en soins de santé locales avant de décider d'un schéma thérapeutique afin d'assurer la plus grande probabilité d'achèvement du traitement.

3.1.1. Rifapentine et isoniazide une fois par semaine pendant 3 mois (3HP)

Le schéma thérapeutique 3HP (rifapentine et isoniazide une fois par semaine pendant 3 mois), lorsque donné comme traitement préventif sous observation directe (TPOD), a été démontré comme étant non inférieur au schéma posologique autoadministré 9H dans la prévention de la TB dans le cadre d'importants essais comparatifs à répartition aléatoire menés chez des enfants (de 2 à 17 ans) et des adultes.^{Référence 7Référence 8} De plus, des méta-analyses en réseaux récentes ont confirmé l'efficacité, l'hépatotoxicité moindre^{Référence 9Référence 10} et l'achèvement de traitement accru en comparaison avec des schémas thérapeutiques basés sur l'IHN plus longs.^{Référence 9} Depuis la publication de la méta-analyse en réseaux, l'une des plus importantes analyses de cohortes assemblées pour étudier le schéma 3HP dans un environnement de soins de santé systématique aux États-Unis, a démontré un taux d'achèvement de 87,2 % (2 867/3 288) avec le TPOD.^{Référence 12} Le risque d'hépatotoxicité est significativement réduit avec le schéma 3HP comparativement au schéma 9H,^{Référence 7Référence 9Référence 12} bien que ce schéma puisse causer un syndrome grippal. Dans la plupart des cas, ce syndrome est léger et de courte durée. Il n'entraîne habituellement pas l'arrêt du traitement. Des événements graves, tels que la syncope et l'hypotension entraînant une hospitalisation, ont été signalés dans de rares cas (0,1 %); aucune séquelle à long terme attribuable au schéma n'a cependant été signalée.^{Référence 13Référence 14} Une dose de pyridoxine (vitamine B6) à 50 mg devrait être ajoutée à chaque dose de traitement pour minimiser le risque de neuropathie.

L'administration du schéma 3HP doit généralement se faire dans le cadre d'un TPOD, puisque l'autoadministration est associée à un taux d'achèvement inférieur à celui du TPOD, comme cela est montré par un essai comparatif à répartition aléatoire comparant ces 2 modes d'administration (le taux d'achèvement par autoadministration était de 74 %, alors qu'il était de 87 % pour le TPOD). Une analyse de sous-groupe planifiée dans le cadre de la même étude a cependant démontré que l'autoadministration était non inférieure au TPOD dans les sites des États-Unis.^{Référence 15} Les directives des Centers for Disease Control and Prevention (CDC)^{Référence 16} et de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)^{Référence 2} considèrent que le schéma 3HP autoadministré est une option acceptable; il convient toutefois de noter que l'essai d'efficacité original^{Référence 7} était basé sur un schéma 3HP administré en tant que TPOD.

Le schéma 3HP s'est constamment avéré plus économique que le traitement au moyen de l'INH en monothérapie.^{Référence 17Référence 18Référence 19} Dans le contexte canadien, lorsqu'il a été analysé dans un environnement arctique, le schéma 3HP était à la fois plus efficace et plus économique que l'ancienne norme de soins (TPOD avec schéma 9H deux fois par semaine).^{Référence 20}

Les désavantages potentiels du schéma 3HP comprennent un fardeau de comprimés plus élevé, un risque accru d'interactions médicamenteuses et le risque de développer un syndrome grippal. Au Canada, des comprimés de rifapentine à 300 mg sont disponibles, ce qui réduit à 7 le nombre de comprimés à prendre chaque semaine. Il est prévu qu'un comprimé combinant une dose fixe de 300 mg de rifapentine et 300 mg d'INH devienne disponible en 2022, ce qui réduirait encore davantage le fardeau des comprimés.^{Référence 2}

À ce jour, Santé Canada n'a pas encore approuvé l'utilisation de la rifapentine. Le gouvernement fédéral a cependant émis un règlement sur les besoins urgents en santé publique, qui permet aux praticiens de première ligne d'avoir accès à la rifapentine pour le TPT partout au Canada. Le schéma 3HP est actuellement la norme de soins au Nunavut. Les procédures opérationnelles normales pour ce schéma sont disponibles auprès du gouvernement du Nunavut.

3.1.2. Rifampicine autoadministrée quotidiennement pendant 4 mois (4R)

Le schéma 4R – avec rifampicine en autoadministration quotidienne pendant 4 mois – est le seul schéma autoadministré; ce schéma thérapeutique a été démontré comme étant non inférieur pour la prévention de la TB au schéma 9H autoadministré dans d'importants essais comparatifs à répartition aléatoire menés chez des enfants (de 6 mois à 17 ans) et chez des adultes.^{Référence 21} Le risque d'événements indésirables de grade 3 ou 4 (tous les types, ainsi que l'hépatotoxicité) était également significativement plus faible avec le schéma 4R qu'avec le schéma 9H chez les adultes.^{Référence 21Référence 22Référence 23} Dans les essais menés chez des enfants, il n'y avait pas d'événements indésirables de grade 3 ou 4, que ce soit avec le schéma 4R ou avec le schéma 9H.^{Référence 22} Les méta-analyses en réseaux confirment également l'efficacité, l'hépatotoxicité moindre et l'achèvement accru de ce schéma thérapeutique en comparaison avec des schémas plus longs basés sur l'INH chez tous les patients.^{Référence 9Référence 10}

Le schéma 4R est plus efficace que le schéma 9H dans plusieurs contextes, y compris les pays à revenu élevé comme le Canada.^{Référence 24} Les désavantages potentiels du schéma 4R comprennent le risque d'interactions médicamenteuses (comme avec le schéma 3HP) et la nécessité de suivre un traitement plus long impliquant un nombre de doses plus élevé que le schéma 3HP. Pour le moment, il y a peu de données probantes quant à l'innocuité et l'efficacité du schéma chez les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), surtout chez ceux qui utilisent les nouveaux traitements antirétroviraux.^{Référence 25}

Recommandation :

• Nous recommandons fortement l'utilisation d'un traitement avec une dose hebdomadaire de rifapentine et d'isoniazide pendant 3 mois (3HP) ou avec une dose quotidienne de rifampicine pendant 4 mois (4R) pour le traitement préventif de la tuberculose (données probantes).

3.1.3. Interactions médicamenteuses

Tous les schémas thérapeutiques à base de rifamycine présentent d'importantes interactions médicamenteuses, du fait que les rifamycines sont des inducteurs d'enzymes de métabolisation hépatique, notamment des enzymes du cytochrome P450, ce qui peut entraîner une élimination accrue de nombreux autres médicaments. Parmi les catégories importantes de médicaments interagissant avec les rifamycines figurent de nombreux antihypertenseurs, anticoagulants et antifongiques, la méthadone, des agents immunosuppresseurs, des contraceptifs hormonaux et des antirétroviraux. Ces médicaments peuvent devoir être ajustés, interrompus ou remplacés pendant le TPT. Si la personne utilise une contraception orale, il est recommandé qu'elle passe à une autre méthode de contraception telle qu'une contraception de type barrière ou un dispositif intra-utérin pendant la durée du traitement. Les praticiens peuvent vérifier les interactions médicamenteuses avec Lexicomp et Micromedex, les 2 principaux outils de niveau professionnel disponibles à cet effet. Les deux sont largement utilisés (une licence est requise).

Énoncé de bonnes pratiques :

• Les interactions entre les médicaments que le patient prend au début de son TPT doivent être prises en compte en contexte du schéma thérapeutique préventif de la tuberculose envisagé au moyen d'un outil de soutien de prise de décision concernant les médicaments à jour avant d'instaurer ledit traitement.

3.2. Schémas thérapeutiques de TPT alternatifs au Canada

Si les deux schémas de première intention ne sont pas tolérés par le patient, ou s'ils ne sont pas réalisables ou sont contre-indiqués, les schémas suivants peuvent être considérés comme d'autres solutions possibles. Les schémas sont classés par ordre de préférence.

3.2.1. Prise quotidienne d'isoniazide pendant 9 mois (9H)

L'efficacité de l'INH a été établie dans une variété de populations (séropositives et séronégatives pour le VIH) et de contextes.^{Référence 3Référence 26Référence 27Référence 28} La durée recommandée de 9 mois est basée sur une réanalyse des données d'essais menés chez les Inuits d'Alaska.^{Référence 29} Les désavantages de ce schéma thérapeutique comprennent une durée plus longue, un taux d'achèvement du traitement inférieur à celui du schéma 3HP et du schéma 4R^{Référence 9} et des effets indésirables plus importants, surtout l'hépatotoxicité, ce qui peut, en de rares circonstances (< 0,1 %), entraîner une transplantation de foie ou le décès.^{Référence 30Référence 31Référence 32} Le risque d'hépatotoxicité associée à l'INH augmente avec l'âge.^{Référence 25Référence 33Référence 34Référence 35Référence 36Référence 37} Nous suggérons l'administration quotidienne de 25 mg de pyridoxine (vitamine B6) avec chaque dose pour minimiser le risque de neuropathie.

Recommandation :

• Nous recommandons fortement, lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser un schéma thérapeutique à base de rifamycine parce que ce médicament n'est pas toléré, est contre-indiqué ou que son utilisation n'est pas réaliste, que ce soit le schéma thérapeutique de 9 mois à base d'isoniazide à prise quotidienne (9H) qui soit utilisé comme traitement préventif de la tuberculose (données probantes).

3.2.2. Prise quotidienne d'isoniazide pendant 6 mois (6H)

Le schéma 6H peut être nécessaire lorsque le schéma 9H est envisagé, mais qu'un patient ne veut ou ne peut pas suivre un traitement qui dure plus de 6 mois. Ce schéma thérapeutique a démontré son efficacité à prévenir le développement d'une TB active par rapport à un placebo dans des essais comparatifs à répartition aléatoire et des essais comparatifs à répartition aléatoire avec méta-analyses en réseaux.^{Référence 9Référence 10Référence 38Référence 39} Néanmoins, l'efficacité dans ces essais était modeste (65 à 67 %)^{Référence 38Référence 39} ce qui justifie la prolongation du traitement à 9 mois lorsque cela est possible. Le schéma 6H pose cependant un risque d'hépatotoxicité plus faible, comparativement à un traitement au moyen d'INH en monothérapie,^{Référence 39} ce qui entraîne de meilleurs taux d'achèvement.^{Référence 9}

Recommandation :

• Nous recommandons fortement que, lorsque le schéma à base d'isoniazide de 9 mois (9H) ne peut être utilisé, que ce soit le schéma à base d'isoniazide à prise quotidienne de 6 mois (6H) qui soit utilisé pour le traitement préventif de la tuberculose (données probantes).

3.3. Autres schémas pour le TPT

Les schémas décrits dans les sections suivantes ne sont pas recommandés pour une utilisation générale au Canada, mais peuvent être envisagés lorsque les autres solutions ne sont pas viables.

3.3.1. Isoniazide deux fois par semaine pendant 9 mois

La prise de deux doses d'INH par semaine a été évaluée dans le cadre de deux petits essais cliniques, tous deux menés chez des personnes infectées par le VIH et tous deux basés sur un schéma thérapeutique d'une durée de 6 mois.^{Référence 40Référence 41} Les deux études ont montré une réduction significative du développement d'une TB active dans le groupe de traitement comparativement au groupe placebo.^{Référence 40Référence 41} Dans un autre essai mené chez des enfants infectés par le VIH, un schéma thérapeutique impliquant la prise d'IHN trois fois par semaine pendant une période allant jusqu'à 24 mois a montré une efficacité similaire à celle d'un schéma avec prise d'IHN une fois par semaine et une efficacité supérieure à celle d'un placebo.^{Référence 42} La puissance de l'essai était limitée, car il a été prématurément arrêté en raison d'un taux très élevé de TB active dans le groupe placebo.^{Référence 42} Des études d'observation récentes menées à Iqaluit, au Nunavut, ont montré des taux d'achèvement relativement élevés du traitement chez les patients traités au moyen d'un schéma thérapeutique d'une durée de 9 mois impliquant la prise d'INH deux fois par semaine sous observation directe. Bien que ce schéma ait montré une tendance vers un taux d'achèvement plus faible que le schéma 3H, la différence n'est pas statistiquement significative.^{Référence 43Référence 44}

Un traitement au moyen d'INH pris deux fois par semaine n'est pas le schéma thérapeutique pour un TPT à privilégier, mais il peut être envisagé lorsque d'autres schémas ne sont pas réalisables. Le CDC continue de soutenir son utilisation (voir le Tableau 1) en tant que schéma alternatif.^{Référence 16}

• Énoncé de bonnes pratiques :Étant donné l'incertitude quant à l'efficacité du traitement et l'importance relativement accrue de chaque dose comparativement aux schémas thérapeutiques avec dosage quotidien, les schémas thérapeutiques avec deux doses d'isoniazide par semaine devraient être administrés par TOD sur une durée de 9 mois.

3.3.2. Prise quotidienne d'isoniazide et de rifampicine pendant 3 mois (3HR)

Des essais comparant des schémas thérapeutiques d'INH et de rifampicine pendant 3 ou 4 mois et d'INH pendant 6 ou 12 mois, bien que de petites tailles, ont trouvé une incidence similaire de tuberculose active chez les personnes non infectées par le VIH^{Référence 45Référence 46Référence 47Référence 48} et chez les personnes infectées par le VIH;^{Référence 38Référence 49} des méta-analyses en réseaux soutiennent également l'efficacité par rapport au placebo.^{Référence 9Référence 10} Des événements indésirables, y compris les abandons de traitement et l'hépatotoxicité, ont eu une incidence similaire pour les schémas d'IHN pendant 6 ou 12 mois ou les schémas 3HR ou 4HR dans les populations de personnes non infectées par le VIH,^{Référence 45Référence 48} alors que le taux d'abandon de traitement s'est avéré plus élevé dans les populations suivant les schémas thérapeutiques 3HR ou 4HR dans certaines études menées dans des populations de personnes infectées par le VIH.^{Référence 38Référence 49}

Le schéma 3HR ne confère ainsi aucun avantage en termes d'efficacité, d'innocuité et d'achèvement du traitement par rapport aux schémas basés sur la prise d'INH en monothérapie qui sont maintenant recommandés comme schémas de deuxième ligne. En outre, le schéma 3HR comporte le même risque d'interactions médicamenteuses que les schémas 4R et 3HP. Par conséquent, nous suggérons que le rôle de ce schéma dans le cadre du TPT au Canada soit très limité.

3.4. Schémas de TPT nécessitant des données supplémentaires

3.4.1. Prise quotidienne de rifapentine et d'isoniazide pendant 1 mois (1HP)

Le schéma 1HP à administration quotidienne s'est avéré non inférieur au schéma 9H autoadministré dans le cadre d'un important essai comparatif à répartition aléatoire chez des patients séropositifs pour le VIH en Afrique.^{Référence 50} L'applicabilité de ce schéma dans les milieux à faible fardeau de la maladie est encore inconnue, étant donné que ce schéma a été fourni aux participants indépendamment des résultats des tests cutanés à la tuberculine ou de libération d'interféron gamma (bien que dans une analyse de sous-groupe chez les patients avec ITL, le schéma 1HP était non inférieur au schéma 9H). À ce jour, aucune étude n'a été publiée sur ce schéma dans la population séronégative au VIH, bien qu'un essai clinique à cet effet soit en cours.^{Référence 51} Néanmoins, l'OMS a recommandé ce schéma indépendamment du statut de VIH.^{Référence 2}

Énoncé de bonnes pratiques :

• Jusqu'à ce que de nouvelles données probantes soient publiées sur les patients non infectés par le VIH dont l'infection à la TB latente est confirmée dans un environnement à faible fardeau de la maladie, le schéma impliquant la prise quotidienne d'isoniazide pendant 1 mois (schéma 1HP) ne devrait pas être utilisé en tant que traitement préventif de la tuberculose au Canada.

Tableau 1. Résumé des schémas thérapeutiques recommandés pour une infection tuberculeuse latente

Schéma	Durée	Dose	Fréquence	Effets indésirables courants
Schémas de première intention
Rifapentine et isoniazide (3HP)	3 mois (12 doses)	Isoniazide : 15 mg/kg Maximum : 900 mg Rifapentine : 10–14,0 kg : 300 mg 14,1–25,0 kg : 450 mg 25,1–32,0 kg : 600 mg 32,1–49,9 kg : 750 mg ≥ 50,0 kg : 900 mg Maximum : 900 mg	Une fois par semaine	Réactions pseudogrippales, interactions médicamenteuses
Rifampin (4 R)	4 months (120 doses)	10mg/kg Maximum: 600 mg	Quotidienne	Éruptions cutanées, interactions médicamenteuses
Schéma de seconde intention
Isoniazide (9H)	9 mois (270 doses)	5mg/kg Maximum: 300 mg	Quotidienne	Hépatoxicité, neuropathie périphérique
Schémas alternatifs
Isoniazide (6H)	6 mois (180 doses)	5mg/kg Maximum: 300 mg	Quotidienne	Hépatoxicité, neuropathie périphérique
Traitement intermittent d'isoniazide pendant 9 mois	9 mois (78 doses)	15 mg/kg Maximum : 900 mg	Deux fois par semaine	Hépatoxicité, neuropathie périphérique
Isoniazide et rifampicine (3HR)	3 mois (90 doses)	Isoniazide : 5 mg/kg Maximum : 300 mg Rifampicine : 10 mg/kg Maximum : 600 mg	Quotidienne	Hépatoxicité, neuropathie périphérique, interactions médicamenteuses

4. Traitement préventif de la tuberculose dans certaines populations

4.1. Contacts d'un cas de tuberculose pharmacorésistante

Dans une revue systématique utilisant 5 études comparatives, le traitement de l'infection tuberculeuse multirésistante (TB-MR) latente suggérait l'efficacité des efforts de prévention de l'évolution vers la tuberculose active multirésistante parmi les contacts d'une personne atteinte d'une TB-MR.^{Référence 52} Une étude d'observation a cependant révélé un taux plus faible d'évolution vers une TB active parmi les contacts d'un patient atteint d'une TB-MR qui ont suivi un traitement de fluoroquinolone avec ou sans éthambutol ou éthionamide pendant 12 mois, comparativement aux contacts qui ont refusé le traitement.^{Référence 53} Des essais pour évaluer l'efficacité de la lévofloxacine comme TPT pour les contacts de TB-MR sont en cours afin de confirmer si cette approche est de fait efficace.^{Référence 54Référence 55} Pour le moment, il n'y a pas suffisamment de données probantes disponibles pour émettre une recommandation concernant le TPT pour les contacts de cas de TB-MR et pharmacorésistante à la fluoroquinolone. Un essai portant sur le délamanide pour les contacts à haut risque de TB-MR est cependant en cours et pourrait éclairer les recommandations futures.^{Référence 56}

Recommandation :

• Nous recommandons de façon conditionnelle pour les contacts d'un patient index atteint de TB active pour laquelle un isolat résistant à la fois à la rifampicine et à l'isoniazide (TB-MR) a été obtenu, qu'un traitement de lévofloxacine ou de moxifloxacine pendant 6 à 9 mois soit utilisé si le cas source est sensible aux fluoroquinolones (données peu probantes).

Énoncés de bonnes pratiques :

• Pour les contacts d'un patient index atteint de TB active pour laquelle un isolat pharmacorésistant à l'isoniazide a été obtenu, nous suggérons un traitement de rifampicine une fois par jour pendant 4 mois (4R).
• Pour les contacts d'un patient index atteint de TB active pour laquelle un isolat pharmacorésistant a la rifampicine a été obtenu, nous suggérons un traitement d'isoniazide de 9 mois (9H).
• Tous les patients atteints d'une infection tuberculeuse latente qui sont les contacts d'une personne atteinte d'une TB-MR doivent faire l'objet d'un suivi pendant deux ans pour s'assurer qu'ils ne développent pas la maladie.

4.2. Personnes traitées pour une transplantation d'organe ou une infection à VIH

Les patients transplantés et les patients sous anticoagulants oraux directs ne sont probablement pas de bons candidats pour l'une ou l'autre des rifamycines, étant donné le potentiel élevé d'interactions médicamenteuses.

Dans certains cas, la rifabutine a été utilisée pour le TPT, car elle appartient à la famille des rifamycines. Il n'y a cependant aucune donnée probante appuyant cette approche et les interactions médicamenteuses potentielles devraient être attentivement étudiées. Un TPT contenant de la rifamycine semble plus sûr et au moins aussi efficace que les schémas à base d'INH pour prévenir l'évolution en TB active et les décès liés à la tuberculose chez les personnes vivant avec le VIH.^{Référence 57} La population atteinte de VIH prenant des antirétroviraux tels que les inhibiteurs de protéase ou la névirapine est également sujette à d'importantes interactions médicamenteuses.^{Référence 58} Nous suggérons qu'un spécialiste du VIH soit impliqué dans la sélection du meilleur TPT, étant donné la dépendance de ces patients au schéma antirétroviral. Cependant, l'éfavirenz est sûr lorsqu'il est utilisé en concomitance avec de la rifampicine ou de la rifapentine et aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.^{Référence 59Référence 60} Ces médicaments peuvent aussi être utilisés de manière sûre avec le dolutégravir, bien que la dose de dolutégravir doive être doublée lorsque le médicament est utilisé avec la rifampicine (mais pas avec la rifapentine).^{Référence 61Référence 62} La combinaison de la rifapentine et du raltégravir semble également sûre.^{Référence 63} Les patients qui prennent des antirétroviraux pour l'hépatite C peuvent aussi expérimenter des interactions médicamenteuses importantes avec les rifamycines.

Énoncés de bonnes pratiques :

• Les candidats à la transplantation doivent passer un test de dépistage de l'infection tuberculeuse latente et suivre un traitement préventif contre la tuberculose (si le test est positif) avant la transplantation.
• Pour les patients transplantés recevant un traitement contre l'infection tuberculeuse latente après transplantation, nous suggérons de faire appel au schéma de 9 mois à base d'isoniazide (9H) ou à un schéma alternatif sans rifamycine à cause du risque de rejet dû à la modification de la pharmacodynamique qu'entraîne la prise de rifamycines.

4.3. Patientes enceintes et allaitantes

Les données concernant l'utilisation de la plupart des schémas thérapeutiques contre l'infection tuberculeuse latente pendant la grossesse sont limitées, la majorité d'entre elles portant sur la prise d'INH en monothérapie. Des données d'observation ont suggéré un risque accru d'hépatotoxicité induite par l'INH pendant la grossesse et dans les 3 premiers mois postpartum.^{Référence 64} De plus, un essai comparatif à répartition aléatoire récent impliquant la prise préventive d'INH pendant 28 semaines chez des patientes enceintes et postpartum atteintes du VIH prenant des antirétroviraux a montré un risque accru d'issue défavorable de la grossesse chez celles prenant de l'INH.^{Référence 65} Aucune donnée n'a été publiée concernant la rifampicine prise comme TPT pendant la grossesse. La rifampicine est cependant considérée comme sûre pendant la grossesse pour le traitement de la tuberculose active, ce qui suggère que son utilisation en tant que TPT est sûre également. Seules des données limitées sont disponibles concernant le schéma 3HP. Notamment, une analyse d'un sous-groupe de 126 patientes enceintes participant à 2 importants essais cliniques a montré des taux d'issues défavorables de la grossesse similaires à ceux des taux de base, et aucune hausse de risque avec le schéma 3HP vs le schéma 9H.^{Référence 66}

Le risque que pose un TPT doit être mis en balance avec le risque de progression vers une TB active. Certaines données d'observation suggèrent une augmentation du risque de tuberculose active pendant la période postpartum et possiblement pendant la grossesse,^{Référence 67} bien que cette constatation ne soit pas cohérente d'une étude à l'autre.^{Référence 68}

L'INH et la rifampicine sont excrétés dans le lait maternel en petites quantités, bien en dessous de la dose néonatale thérapeutique; il est donc bien peu probable que ces médicaments posent un risque important pour les nourrissons.^{Référence 69} Le Red Book des États-Unis déconseille la prise de pyridoxine pour les nourrissons allaités qui ne sont pas sous INH, mais dont la mère prend de l'INH.^{Référence 70} L'ampleur de l'excrétion de la rifapentine dans le lait maternel et la sécurité de l'exposition pour les nourrissons allaités n'ont pas été déterminées.

Recommandation :

• Nous recommandons de façon conditionnelle que, si un traitement préventif contre la tuberculose est administré pendant la grossesse, que ce soit l'option avec prise quotidienne de rifampicine d'une durée de 4 mois (schéma 4R) qui soit privilégiée. Les schémas thérapeutiques à base d'isoniazide doivent être évités jusqu'à 3 mois postpartum, sauf en cas de circonstances exceptionnelles (par exemple, un contact avec un cas de TB pharmacorésistante à la rifampicine ayant un risque très élevé de réactivation) (données peu probantes).

Énoncés de bonnes pratiques :

• Chez les patientes enceintes, nous suggérons que le traitement préventif de la tuberculose soit généralement reporté après la naissance, sauf si le risque de réactivation est très élevé (par exemple, en cas de contacts étroits récents avec une personne atteinte de tuberculose active, en cas de traitement avec immunosuppresseurs et (ou) d'infection par le VIH).
• Le schéma thérapeutique à base de rifapentine et d'isoniazide pris une fois par semaine pendant 3 mois doit être généralement évité pendant la grossesse et chez les mères qui allaitent jusqu'à ce que davantage de données soient disponibles.
• Aucun supplément de vitamine B6 n'est nécessaire pour les nourrissons allaités dont la mère prend de l'isoniazide, mais qui ne prennent pas eux-mêmes le médicament.

4.4. Patients plus âgés

Le risque de toxicité, surtout d'hépatotoxicité de l'INH, augmente avec l'âge.^{Référence 25Référence 33Référence 34Référence 35Référence 36Référence 37} Un important essai comparatif à répartition aléatoire n'a cependant pas trouvé de tendance similaire avec le schéma 4R.^{Référence 25Référence 71} On ne sait pas avec certitude s'il y a une augmentation du nombre d'événements indésirables chez les patients plus âgés qui suivent le schéma 3HP. Il convient de noter qu'un essai chinois comparant le schéma 3HP à un schéma de 2 mois combinant la prise d'INH et de rifapentine deux fois par semaine par des patients âgés de 50 à 69 ans a été arrêté prématurément en raison d'un nombre élevé d'événements indésirables dans les deux groupes d'étude (taux de 1,1 % d'événements indésirables avec le schéma 3HP).^{Référence 72} De plus, une importante étude taïwanaise portant sur des patients âgés atteints de diabète mal contrôlé a révélé un taux similaire d'événements indésirables avec le schéma 3HP et le schéma 9H, mais un taux d'événements indésirables légers plus élevé avec le schéma 3HP.^{Référence 73} Une importante étude observationnelle américaine a suggéré que le taux d'événements secondaires était plus faible avec le schéma 3HP qu'avec les schémas 4R chez les patients de 50 ans et plus.^{Référence 74}

Énoncés de bonnes pratiques :

• Il convient d'évaluer soigneusement les risques et les avantages d'un traitement préventif contre la tuberculose chez les patients plus âgés. Si un tel traitement est effectivement instauré, il convient de considérer la toxicité potentielle du traitement ainsi que le risque de résultat défavorable si une TB active se développe; l'âge seul ne doit pas être un facteur déterminant pour refuser de proposer un traitement préventif contre la tuberculose.
• Chez les patients plus âgés, les schémas thérapeutiques préventifs à privilégier demeurent la prise quotidienne de rifampicine pendant 4 mois ou encore la prise de rifapentine et d'isoniazide une fois par semaine pendant 3 mois.

4.5. Patients atteints d'une maladie rénale terminale

Les patients ayant une infection tuberculeuse latente qui sont aussi sous dialyse présentent un risque accru de progression vers une TB active; ils sont donc plus à même de bénéficier d'un TPT.^{Référence 75} Ces patients sont aussi cependant plus à risque de souffrir d'événements indésirables liés au traitement.^{Référence 76Référence 77} Par conséquent, il est suggéré que ce groupe de patients fasse l'objet d'un suivi étroit. Un ajustement de la dose en fonction de la fonction rénale n'est pas nécessaire pour l'INH, la rifampicine ou la rifapentine.

4.6. Patients pour qui une infection à la TB et (ou) une TB active ont déjà été diagnostiquées et documentées et qui sont réexposés à un cas actif dont le frottis est positif

Aucun test n'est disponible pour savoir si le patient a été réinfecté par une infection latente ou à la suite d'une exposition à un cas actif dont le frottis est positif. Des études réalisées principalement avant l'apparition des traitements suggèrent qu'une infection tuberculeuse antérieure fournit une protection d'environ 80% le développement de la maladie à la suite d'une nouvelle exposition.^{Référence 78Référence 79} Il n'est cependant pas encore connu avec certitude si une plus grande intensité ou durée d'exposition peut outrepasser cet effet protecteur. Cela peut s'avérer particulièrement important dans les communautés où l'incidence de la tuberculose est élevée et où une exposition répétée ou de forte intensité est plus probable. De plus, les personnes immunodéprimées, par exemple les personnes vivant avec le VIH, sont moins susceptibles de bénéficier d'une infection antérieure.

Recommandation :

• Nous recommandons de façon conditionnelle que le retraitement par un traitement préventif de la tuberculose ne soit généralement pas nécessaire, sauf si la personne exposée présente un risque élevé d'évolution vers une maladie active (données peu probantes).

5. Traitement sous observation directe ou traitement autoadministré

Le schéma 4R est autoadministré. Le schéma 3HP a d'abord été étudié en tant que TPOD. Bien que tous les schémas puissent être autoadministrés, le traitement sous observation directe peut s'avérer utile pour les schémas de courte durée puisque chaque dose devient d'autant plus importante. Une étude portant sur le schéma 3HP en traitement autoadministré et sous observation directe a montré que moins de personnes du groupe de traitement autoadministré complétaient le schéma 3HP que celles du groupe de traitement sous observation directe, et ce, dans tous les sites et tous les pays; dans le sous-groupe préspécifié des sites d'étude aux États-Unis, le TOD était non inférieur au traitement autoadministré. L'utilisation d'approches virtuelles pour la réalisation d'un traitement sous observation directe pourrait réduire le temps et les ressources nécessaires à cet effet. Bien que l'avantage relatif d'un TOD virtuel (synchrone ou asynchrone) par rapport à un TOD en personne n'ait pas été définitivement établi, de petites études d'observation suggèrent des taux favorables d'achèvement du traitement lorsque le schéma 3HP est administré par TOD virtuel plutôt que par autoadministration.^{Référence 80Référence 81} Les avantages et inconvénients potentiels du TOD sont énumérés dans le Tableau 2.

Tableau 2. Avantages et inconvénients potentiels de l'administration d'un traitement préventif pour l'infection tuberculeuse latente sous la forme d'un traitement sous observation directe (TOD)

Avantages potentiels du TOD

Inconvénients potentiels du TOD

Permet aux patients de poser des questions aux prestataires lorsque chaque dose est administrée Procure aux prestataires des occasions plus fréquentes de détecter des effets indésirables potentiels, et ce, plus tôt, ce qui augmente la sécurité Augmente le taux d'achèvement du traitement Assure que le traitement se déroule comme prévu, y compris que les analyses sanguines et les visites de suivi sont prévues et réalisées Permet à l'équipe de proposer des incitations et des mesures facilitatrices lorsque des obstacles sont identifiés, de manière à favoriser l'observance du traitement par les patients Procure à l'équipe de soins de santé l'occasion d'identifier d'autres personnes qui pourraient avoir besoin d'un test dans l'environnement du patient

Nécessite davantage de temps de la part du personnel de santé Moins commode pour les patients Moins de flexibilité dans le calendrier des doses Les patients peuvent percevoir le TOD comme une atteinte à leur autonomie

5.1. Analyses de base et surveillance

Les évaluations suggérées avant et pendant les TPT sont décrites ci-dessous. Bien que les différentes stratégies de surveillance n'aient pas été comparées dans des essais comparatifs à répartition aléatoire, ces recommandations sont fondées sur les protocoles d'importants essais comparatifs à répartition aléatoire pour lesquels des taux modérés d'événements indésirables ont été observés.^{Référence 7Référence 21}

Évaluation prétraitement

Il est essentiel d'exclure la présence d'une tuberculose active avant d'instaurer un TPT afin d'éviter un sous-traitement de la tuberculose active, qui peut s'accompagner d'un développement ultérieur d'une pharmacorésistance. Au minimum, l'évaluation initiale doit comprendre une évaluation clinique et une radiographie pulmonaire. L'instauration de tout TPT devrait être reportée si des anomalies sont détectées jusqu'à l'obtention de résultats négatifs pour la culture de crachats mycobactériens. Les médicaments de base des patients doivent être identifiés et évalués afin d'assurer qu'il n'y aura pas d'interactions médicamenteuses entre ceux-ci et les schémas thérapeutiques envisagés pour le TPT (voir la section sur les interactions médicamenteuses, ci-dessus). L'évaluation des facteurs de risques et des obstacles à l'achèvement du traitement et la compréhension du patient sont également des éléments importants pour garantir la réussite du TPT. Nous suggérons des tests de base pour tous les patients qui doivent suivre un TPT, y compris une numération globulaire complète, l'analyse des taux d'alanine aminotransférase et de bilirubine et la sérologie des hépatites B et C et du VIH.

Éducation des patients

Avant de débuter un TPT (peu importe le schéma), les patients doivent être informés qu'en moyenne, 5 à 10 % des personnes infectées développeront une tuberculose active au cours de leur vie, et que la moitié de ces personnes développeront la maladie dans les 2 premières années de l'infection. Certains facteurs de risques clés peuvent également augmenter considérablement le risque de réactivation (voir le Chapitre 4 : Le diagnostic de l'infection tuberculeuse). Il faut expliquer aux patients que le fait de prendre toutes les doses du TPT réduira considérablement ce risque, prévenant ainsi le développement de la tuberculose active. Les patients doivent également être informés des événements indésirables possibles associés au TPT qui peuvent se produire, mais rares. Ils doivent être avisés de communiquer avec la clinique en cas d'apparition d'éventuels événements indésirables. Si aucun prestataire de soins de santé ne peut évaluer rapidement de tels événements ou si les symptômes sont graves, le patient doit alors cesser son traitement. Le British Columbia Center for Disease Control (BCCDC) maintient un site Web contenant les informations de base concernant l'infection tuberculeuse latente, y compris de la documentation à l'intention des patients dans plusieurs langues.^{Référence 82}

Évaluation pendant le traitement

L'évaluation à la fin du premier mois de traitement est une occasion d'évaluer si le médicament est bien toléré et sert à encourager l'observance du traitement, étant donné que l'observance du traitement au cours du premier mois prédit fortement si celui-ci sera achevé ou non.^{Référence 83} En général, des évaluations cliniques mensuelles devraient avoir lieu pour toute la durée du traitement. Cependant, chez les patients à faible risque d'effets indésirables et susceptibles d'achever leur traitement, il est possible de prolonger l'intervalle entre les visites.

Dans le cadre de l'évaluation après un 1 de traitement, les taux d'ALT (un marqueur sanguin de la fonction hépatique) et de bilirubine doivent être mesurés (peu importe le schéma thérapeutique). Chez les patients qui suivent un schéma de TPT, y compris un traitement de rifamycine, il est recommandé de compléter une numération sanguine complète à ce moment. Les patients qui suivent les schémas 4R ou 3HP n'ont pas besoin d'autres analyses de laboratoire en cours de traitement, sauf en cas de résultat anormal à un test, s'ils développent des symptômes suggérant un effet indésirable ou s'ils présentent des facteurs de risque d'hépatotoxicité (antécédents d'hépatite médicamenteuse, cirrhose actuelle ou hépatite chronique active quelle qu'en soit la cause, hépatite C, hépatite B avec taux anormal de transaminases). Cette approche est justifiée étant donné que le risque d'hépatotoxicité associé à ces schémas est beaucoup plus faible qu'avec le schéma basé sur l'utilisation d'isoniazide en monothérapie.^{Référence 7Référence 21} Pour les patients qui suivent un schéma autre que les schémas 3HP ou 4R, la surveillance mensuelle des taux d'ALT et de bilirubine doit également être effectuée chez les patients qui présentant des facteurs de risque d'hépatoxicité. Chez les patients ne présentant pas de tels facteurs de risque, le bénéfice de réaliser une surveillance des taux d'ALT et de bilirubine est incertain, mais elle doit tout de même être envisagée.

6. Prise en charge des événements indésirables

Le TPT peut être associé à une grande variété d'événements indésirables (les effets secondaires courants associés à chaque schéma sont indiqués dans le Tableau 1). En général, les événements indésirables légers à modérés (c'est-à-dire ceux qui n'interfèrent pas ou peu avec les activités instrumentales de la vie quotidienne, les événements indésirables qu'on considère de grade 1 ou de grade 2) doivent faire l'objet d'une surveillance accrue, mais ne nécessitent pas nécessairement l'arrêt du traitement. Les événements indésirables graves qui nuisent à la tenue des activités quotidiennes normales, y compris la capacité à aller travailler (grade 3), et les événements indésirables mettant en jeu le pronostic vital ou invalidant (grade 4) doivent cependant mener à une pause du traitement jusqu'à la guérison ou à l'arrêt définitif. Le passage à un autre schéma doit être considéré une fois le patient rétabli. Les approches détaillées pour la prise en charge d'événements indésirables spécifiques ont été publiées ailleurs.^{Référence 2Référence 21}

Il n'y a pas suffisamment de données probantes disponibles sur la meilleure approche pour prendre en charge les interruptions de TPT. L'OMS a cependant formulé des recommandations à cet effet fondées sur l'avis d'experts.^{Référence 2Référence 84}

7. Schémas futurs

En plus du schéma 1HP qui est mentionné dans la section 3.4.1., plusieurs autres TPT de courte durée sont à l'étude et pourraient être disponibles pour une utilisation future. Ces schémas incluent notamment la prise quotidienne de rifapentine pendant 6 semaines^{Référence 51} et la prise d'une dose élevée de rifampicine pendant 2 mois.^{Référence 85} La quête pour continuer de réduire la durée du TPT tout en maintenant son efficacité et en réduisant les effets indésirables du traitement est à l'avant-plan de la recherche sur la tuberculose.

Énoncé de divulgation

Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse ont déclaré des conflits d'intérêts potentiels au moment de leur nomination et ceux-ci ont été mis à jour tout au long du processus, conformément à la politique de divulgation des conflits d'intérêts de la Société canadienne de thoracologie (SCT). Les déclarations de conflits d'intérêts des membres individuels sont publiées sur le site Web des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse.

Financement

Les Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse 8e édition sont financées par la SCTet l'Agence de la santé publique du Canada. Elles sont éditées par la SCT et publiées par la SCT en collaboration avec l'Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie (AMMI) Canada (en anglais seulement). Il importe cependant de souligner que les recommandations cliniques contenues dans les Normes ont été formulées par la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse sont responsables devant le Comité des lignes directrices canadiennes en santé respiratoire de la SCT et le conseil d'administration de la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse de la SCT sont fonctionnellement et éditorialement indépendants de toute source de financement et n'ont reçu aucun financement direct de sources externes.

La SCT reçoit des subventions sans restriction qui sont combinées à un compte d'exploitation central afin de faciliter les activités d'application des connaissances assemblées de la SCT et de ses panels de directives et de normes. Aucun bailleur de fonds du milieu des affaires n'a joué un rôle dans la collecte, l'examen, l'analyse ou l'interprétation des publications scientifiques ou dans toute décision concernant les recommandations présentées dans ce document.

Références