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Recommandations pour la qualité de l’eau potable au Canada – Malathion : Considérations relatives à la santé, calcul de la valeur basée sur la santé

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Considérations relatives à la santé

Tous les pesticides, y compris le malathion, sont réglementés par l'ARLA de Santé Canada. L'ARLA a réalisé des évaluations exhaustives et des examens périodiques des pesticides, ce qui comprend l'étude des informations non publiées et de nature exclusive, de même que celle d'examens réalisés à l'étranger par d'autres organismes de réglementation comme l'Environmental Protection Agency des États-Unis (U.S. EPA). Ainsi, la présente évaluation des risques pour la santé repose principalement sur les évaluations menées par l'ARLA (Santé Canada, 2003, 2010, 2012) et sur des documents d'appui. Les évaluations et documents pertinents disponibles depuis l'évaluation de l'ARLA ont également été pris en compte.

Cinétique

Absorption

Après une exposition par voie orale, le malathion est facilement et rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal (surtout dans l'intestin) chez les mammifères, dont l'humain (selon les données sur l'excrétion), les pics de concentration plasmatique ayant été atteints 15 minutes après l'administration de la dose chez les rats (Reddy et coll., 1989; Aston, 2000; Gillies et Dickson, 2000; Jellinek, Schwartz & Connolly Inc., 2000; ATSDR, 2003; EFSA, 2009; Santé Canada, 2010; CIRC, 2017; OMS, 2017a). Le malathion est facilement absorbé par voie cutanée, mais on s'attend à ce que cette absorption soit plus lente que par voie orale et qu'elle varie d'une espèce à l'autre, les lapins affichant une capacité considérablement plus élevée d'absorption par voie cutanée (par exemple, 64,6 % pour les lapins, 15,5 % pour les porcs in vitro, 6 % pour les rats et 0,2 % à 8,2 % pour les humains) (ATSDR, 2003; Gervais et coll., 2009; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a).

Distribution

Le malathion est rapidement distribué dans l'organisme, sans aucun signe de bioaccumulation (Santé Canada, 2010). Chez des volontaires humains, aucune trace de malathion ou de malaoxon n'a été détectée dans le plasma dans les 60 minutes à 12 heures suivant l'administration d'une seule dose par voie orale (LD = 100 à 102 et 99,8 à 100 ng/ml, respectivement) (Aston, 2000; Gillies et Dickson, 2000; Jellinek, Schwartz & Connolly Inc., 2000). Chez les rats auxquels on avait administré par gavage du 14C-malathion, moins de 1,5 % de la dose administrée a été décelé dans les tissus après 72 heures, les plus fortes concentrations ayant été mesurées dans le foie, suivi de la peau, de la graisse, des os et du tractus gastro-intestinal (Reddy et coll., 1989).

Métabolisme

Après une exposition par voie orale chez les rats et les humains, le malathion est entièrement métabolisé, et aucune trace du composé initial n'est présente dans l'urine (Reddy, 1989; ATSDR, 2003; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a). La principale voie de métabolisation du malathion et du malaoxon est l'hydrolyse par les carboxylestérases présents dans les tissus, le foie ou le plasma, qui entraîne la production des métabolites MCA et DCA (80 % chez les rats) (Santé Canada, 2010). Contrairement aux rats, les humains ne présentent pas de concentrations détectables de carboxylestérases dans le sérum, le plasma ou les érythrocytes, mais l'activité des carboxylestérases hépatiques pourrait être plus élevée (ATSDR, 2003; CIRC, 2017; OMS, 2017a). Le malaoxon, le métabolite actif du malathion, peut, dans une moindre mesure (4 % à 6 % chez les rats) être formé au cours de la désulfuration oxydative du malathion (voie mineure) par des enzymes microsomales (ATSDR, 2003; Santé Canada, 2010). Une fois formé, le malaoxon est soit excrété dans l'urine, rapidement hydrolysé en acides mono- et dicarboxylique de malathion, ou métabolisé par les phosphatases et les carboxylestérases. Chez les rats, aucune différence liée à la dose ou au sexe n'a été observée dans la métabolisation du malathion (Santé Canada, 2010).

Excrétion

Chez les mammifères, dont les humains, le malathion ingéré est rapidement excrété, principalement dans l'urine, et dans une moindre mesure, dans les matières fécales (Reddy et coll., 1989; Aston, 2000; Gillies et Dickson, 2000; Jellinek, Schwartz & Connolly Inc., 2000; ATSDR, 2003; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a). Chez des volontaires ayant reçu une dose unique de malathion, environ 90 % ont été excrétés dans l'urine dans les 12 heures, la totalité de la dose ayant été excrétée au bout de 24 à 48 heures (Aston, 2000; Gillies et Dickson, 2000; Jellinek, Schwartz & Connolly Inc., 2000; OMS, 2017a). L'acide monocarboxylique de malathion a étéle métabolite le plus courant, suivi du phosphorothioate de O,O-diméthyle, de l'acide dicarboxylique de malathion et du dithiophosphate de diméthyle (U.S. EPA, 2016; OMS, 2017a). Chez le rat, 76 % à 88 % du malathion ont été éliminés dans l'urine dans les 72 heures suivant l'administration de la dose (principalement sous forme d'acides mono- et dicarboxylique de malathion) et 6 à 14 %, dans les matières fécales. Le profil d'excrétion a été comparable pour une faible dose unique ou répétée ou pour une forte dose unique chez les rats, aucune différence n'ayant été observée entre les sexes (Santé Canada, 2010).

Effets sur la santé

La base de données toxicologiques sur le malathion est pertinente et décrit plusieurs effets et divers types d'expositions (voir ATSDR, 2003; CIRC, 2017; OMS, 2017a pour des examens plus détaillés). Les signes de toxicité aiguë liés à une exposition au malathion sont compatibles avec une inhibition de la ChE (tremblements, convulsions, salivation et dyspnée) et ont été observés chez diverses espèces et pour toutes les voies d'exposition. Les jeunes animaux ont affiché une plus grande sensibilité aux effets du malathion sur la ChE érythrocytaire que les adultes. Selon les études à doses répétées portant sur le malathion, l'aggravation de la néphropathie progressive chronique chez les rats est l'effet nocif le plus sensible. Le malathion ne s'est pas révélé génotoxique ou tératogénique dans les études réalisées sur les animaux. Il est peu probable qu'il possède un potentiel cancérogène ou qu'il présente un risque cancérogène pour les humains, compte tenu de son utilisation homologuée actuelle (Santé Canada, 2010, 2021a).

Effets chez l'humain

Les évaluations de l'ARLA ou les documents d'appui (U.S. EPA, 2009; Santé Canada, 2010, 2012) n'ont pas fait mention d'effets chez l'humain. Des études portant sur des effets cancérogènes et non cancérogènes ont été identifiées dans la littérature scientifique publiée.

Agricultural Health Study (étude sur la santé des agriculteurs)

L'Agricultural Health Study (AHS) est une vaste étude prospective en cours basée sur un questionnaire (plus de 89 000 participants) qui porte sur les effets cancérogènes et non cancérogènes observés dans une cohorte de préposés à l'application de pesticides homologués et leurs conjoints en Iowa et en Caroline du Nord. L'étude a débuté en 1993 par la collecte de renseignements de base sur les pratiques agricoles (dont l'utilisation de pesticides), le mode de vie et la santé. Des entrevues et de questionnaires de suivi (y compris des renseignements sur le régime alimentaire) et des prélèvements d'ADN ont été effectués périodiquement. Des registres du cancer ont servi à évaluer l'incidence de cancer. Dans l'ensemble, les points forts de l'AHS sont l'envergure de l'étude, l'inclusion d'un grand nombre de femmes, la collecte de renseignements de base, de renseignements sur la santé, le mode de vie et les facteurs génétiques, l'utilisation de registres du cancer et les nombreux pesticides et maladies évalués. Ses limites sont notamment l'évaluation indirecte de l'exposition (au moyen d'un questionnaire), l'absence de mesures d'affinement de l'exposition (aucune analyse du temps d'induction ou du temps de latence) et un biais de sélection lors de la prise en compte de plusieurs facteurs de confusion en raison de l'exclusion de nombreux sujets pour lesquels il manque des données (Sathiakumar et coll., 2011).

Effets cancérogènes

Plusieurs chercheurs ont publié des études reposant sur leur analyse des données de l'étude de cohorte AHS. Aucune association n'a été observée entre l'exposition au malathion et l'incidence de cancer colorectal (Lee et coll., 2007), de cancer du pancréas (Andreotti et coll., 2009) et de cancer infantile (Flower et coll. 2004). Lerro et coll. (2015) ont signalé une hausse importante de l'incidence de cancer de la thyroïde chez les participantes, mais ont aussi précisé qu'ils n'avaient pas réussi à contrôler l'exposition à de fortes concentrations de nitrates dans les aliments et l'eau potable, facteur qui pourrait jouer un rôle dans le développement du cancer de la thyroïde dans les régions agricoles. Bien qu'Engel et coll. (2005) n'aient pas observé un risque accru de cancer du sein chez les participantes qui avaient elles-mêmes utilisé du malathion, une association a été établie chez les femmes dont le conjoint avait utilisé le pesticide. Les écarts observés dans les résultats peuvent être attribués à certaines limitations, comme l'exposition auto-déclarée et l'exposition potentielle à plusieurs pesticides (OMS, 2017a). Dans des analyses cas-témoins effectuées par Mills et Yang (2005) et Mills et coll. (2019), un risque élevé de cancer du sein a été observé chez les travailleuses agricoles hispaniques qui avaient utilisé du malathion. Les résultats de ces études ont été difficiles à interpréter, car le nombre de cas exposés n'était pas mentionné ou était faible. Dans l'étude de Mills et coll. (2019), la fraction de réponse pour les témoins n'a été que de 3 %, contre 66 % pour les cas, tandis que dans l'étude de Mills et Yang (2005), le taux de réponse n'a pas été indiqué. Bien que les estimations de l'exposition aux pesticides dans les deux études aient utilisé une méthode d'évaluation de l'exposition environnementale et aient été obtenues par l'entremise de couplages d'enregistrements, évitant ainsi le biais de rappel, l'utilisation de rapports d'utilisation de pesticides plutôt que de données d'exposition individuelle aux pesticides peut avoir entraîné une mauvaise classification de l'exposition (CIRC, 2017).

Lors de l'examen des données de l'étude AHS recueillies entre 1993 et 2007, Koutros et coll. (2013) ont remarqué une augmentation importante du risque de cancer agressif de la prostate dans la catégorie d'exposition la plus élevée au malathion, mais n'ont établi aucune association entre l'ensemble des cancers de la prostate et l'exposition au malathion. Dans une étude cas-témoins réalisée par Mills et Yang (2003), aucune association n'a été mise en évidence entre l'ensemble des cancers de la prostate et l'exposition au malathion chez les travailleurs agricoles californiens. Cependant, les données peuvent avoir été mal répertoriées, car la classification de l'exposition a été fondée sur des expositions écologiques plutôt que sur les expositions individuelles (CIRC, 2017; OMS, 2017b). En revanche, Band et coll. (2011) ont fait état d'une association entre l'utilisation de malathion et l'ensemble des cancers de la prostate chez les agriculteurs britanno-colombiens et noté des relations dose-réponse significatives. Les expositions au pesticide ont toutefois été évaluées à l'aide d'une « matrice emplois-expositions » susceptible d'introduire des erreurs de classification; par ailleurs, les données n'ont pas été ajustées pour tenir compte d'une exposition à plusieurs pesticides (Band et coll., 2011; CIRC, 2017; OMS, 2017b).

Selon les données sur la cohorte de l'étude AHS, aucune augmentation du risque de lymphome non hodgkinien (LNH) n'a été observée chez les hommes préposés à l'application des pesticides utilisant du malathion, tandis qu'une association correspondant à un risque réduit a été établie chez leurs conjointes (Alavanja et coll., 2014; Lerro et coll., 2015). Lors de l'examen des données d'études menées sur des cohortes d'agriculteurs de France et de Norvège et de l'étude AHS réalisée aux États-Unis, Leon et coll. (2019) ont aussi constaté l'absence d'association entre l'utilisation de malathion et le risque de LNH; l'utilisation de « matrices cultures-expositions » pour estimer les expositions aurait toutefois pu introduire une erreur de classification. En revanche, une étude cas-témoins basée sur la population, à l'échelle du Canada, a montré une association significative entre le LNH et « l'utilisation courante », comparativement à la « non-utilisation » de malathion et le nombre annuel de jours d'utilisation chez les hommes occupant divers emplois (McDuffie et coll., 2001). Une association semblable a été démontrée par les données regroupées de trois études cas-témoins menées dans le Midwest américain; cependant, cette association a été atténuée ou n'a plus été significative lorsque les répondants substituts ont été retirés des analyses et que des ajustements plus robustes ont été apportés pour tenir compte de l'utilisation d'autres pesticides (Waddell et coll., 2001; De Roos, 2003; OMS, 2017b). Koutros et coll. (2019) ont évalué plus à fond le lien potentiel entre l'exposition au malathion et le LNH à partir des données regroupées de l'étude pancanadienne et de trois études réalisées dans le Midwest américain. On a observé un risque sensiblement plus élevé de LNH chez les personnes ayant déjà utilisé du malathion que chez celles ne l'ayant jamais utilisé, après ajustement de l'exposition pour tenir compte de l'emploi d'autres pesticides, ainsi qu'une association entre l'utilisation de malathion et certains sous-types de LNH. Des analyses des données regroupées ont aussi montré une forte relation exposition-réponse en fonction du nombre d'années d'utilisation du malathion (Koutros, et coll., 2019). Bien que la base de données plus large considérée par Koutros et coll. (2019) ait permis une évaluation plus efficace, les limites attribuables aux études cas-témoins individuelles (p. ex., biais de rappel, utilisation de répondants substituts) pourraient avoir engendré un risque d'erreur de classification de l'exposition.

Bien que des associations positives aient été observées entre l'exposition au malathion et certains cancers, notamment le LNH, aucune association n'a été observée dans d'autres études pour le même critère de cancer, ce qui rend les résultats difficiles à interpréter. Certaines limites (par exemple, nombre limité de cas, contrôle défaillant des facteurs de confusion, utilisation de répondants substituts, biais de rappel et risque d'erreur de classification de l'exposition) et le nombre limité de populations étudiées pourraient expliquer la divergence des résultats des différentes études et écartent la possibilité de tirer des conclusions définitives sur la relation entre l'exposition au malathion et le risque de cancer.

Effets non cancérogènes

Lors de l'évaluation des effets non cancérogènes à partir des données sur la cohorte de l'étude AHS, les chercheurs ont rapporté des effets respiratoires, notamment une respiration sifflante, des symptômes de bronchite chronique (en présence ou en l'absence de maladies pulmonaires obstructives chroniques) et l'apparition à l'âge adulte d'asthme allergique chez les femmes et d'asthme non allergique chez les hommes à la suite d'une exposition au malathion (Hoppin et coll., 2002, 2006, 2008, 2009; Rinsky et coll., 2019). Kamel et coll. (2007) n'ont pas identifié une forte association entre la maladie de Parkinson et l'exposition au malathion dans l'étude AHS. Dans le cadre d'études visant à évaluer les associations entre l'utilisation « courante » de malathion et l'incidence de diabète, aucune association n'a été observée chez les agriculteurs ou leurs conjointes (Montgomery et coll., 2008; Starling et coll., 2014). Goldner et coll. (2010, 2013) n'ont identifié aucune association significative entre l'utilisation « courante » de malathion et l'hypothyroïdie chez les préposés à l'application ou leurs conjointes dans les données de l'étude AHS recueillies jusqu'en 2010. Cependant, dans des études de suivi réalisées par Shrestha et coll. (2018, 2019) à partir des données de l'AHS recueillies jusqu'en 2016, on a signalé un risque accru d'incidence d'hypothyroïdie et un risque réduit d'hyperthyroïdie après exposition au malathion.

Dans une étude avec ingestion contrôlée, on a administré à des groupes de cinq volontaires mâles des capsules contenant du malathion (pureté non précisée) à des doses d'environ 0,11 mg/kg poids corporel (p.c.) par jour pendant 32 jours, de 0,23 mg/kg p.c. par jour pendant 47 jours, ou de 0,34 mg/kg p.c. par jour pendant 56 jours (Moeller et Rider, 1962; ATSDR, 2003). L'administration de 0,11 mg/kg p.c. par jour de malathion pendant 32 jours ou de 0,23 mg/kg p.c. par jour pendant 47 jours n'a engendré aucune baisse significative de l'activité de la ChE plasmatique et érythrocytaire ni changement dans la numération globulaire ou les analyses d'urine. Chez les volontaires ayant reçu 0,34 mg/kg p.c. de malathion par jour pendant 56 jours, on a observé une baisse maximale de 25 % de la ChE plasmatique et de la ChE érythrocytaire en l'absence de signes cliniques (Moeller et Rider, 1962; ATSDR, 2003). L'étude de Moeller et Rider (1962) a été considérée comme étant de faible qualité en raison de l'insuffisance des détails fournis dans le rapport et du protocole limité, notamment à cause de l'utilisation de groupes de petite taille, de durées d'exposition prolongées (32 à 56 jours) et du traitement apparent des volontaires avec d'autres substances chimiques. Cependant, l'étude a confirmé que les espèces animales étaient effectivement des substituts appropriés pour évaluer la toxicité chez l'humain, car une diminution de la ChE érythrocytaire a été identifiée. Cette inhibition de l'activité cholinestérasique est corroborée par les résultats des centres antipoison qui révèlent une association entre les symptômes cholinergiques chez les humains et l'exposition au malathion (Santé Canada, 2021a).

Dans une étude randomisée à double insu réalisée chez des volontaires humains, après avoir administré une dose unique de malathion variant de 0,5 à 15,0 mg/kg p.c. (groupe expérimental formé de 27 mâles et de 7 femelles et groupe témoin constitué de 11 mâles et de 3 femelles), on n'a décelé aucun effet nocif lié au traitement sur l'activité de l'AChE érythrocytaire et plasmatique ni changement dans les signes vitaux, les électrocardiogrammes, l'hématologie, les épreuves biochimiques, les analyses d'urine et les paramètres physiques, jusqu'à 24 à 48 heures après administration de la dose (Gillies et Dickson, 2000). De même, dans une autre étude menée sur des volontaires avec les mêmes concentrations administrées en dose unique, on n'a signalé aucun effet nocif lié au traitement sur l'activité de l'AChE (Jellinek, Schwartz and Connolly Inc., 2000).

Des lésions rénales, notamment des cas de syndrome néphrotique et d'insuffisance rénale aiguë, ont été signalées après une exposition aiguë par inhalation et par voie cutanée au malathion (Albright et coll., 1983; Yokota et coll., 2017).

Effets chez les animaux

Des études portant sur une exposition répétée chez les rats, les souris, les lapins et les chiens ont montré que le malathion induisait principalement des effets sur les reins et des effets neurologiques, bien que d'autres effets aient aussi été observés (Shellenberger et Billups, 1987; Daly, 1993a, 1993b, 1996; ATSDR, 2003; EFSA, 2009; U.S. EPA, 2009; Santé Canada, 2010; Barnett Jr., 2012a, 2012b; OMS, 2017a).

Le malathion s'est révélé légèrement toxique pour les animaux de laboratoire lors de l'exposition aiguë par voie orale et cutanée et par inhalation. La toxicité aiguë du malathion dépend de son degré de pureté. On a mesuré des doses létales médianes (DL50) par voie orale de 2 382 à 8 200 mg/kg p.c. chez les rats (degré de pureté de 96,0 % à 99,1 %), de 6 100 mg/kg p.c. chez les souris femelles (degré de pureté de 95 %) et de plus de 4 000 mg/kg p.c. chez les chiens (degré de pureté de 98 %) pour le malathion. Les valeurs de la DL50 par voie cutanée étaient de plus de 2 000 mg/kg p.c. chez les rats (degré de pureté de 96 % à 98 %) et de 8 900 mg/kg p.c. chez les lapins (degré de pureté de 95,6 %). Une concentration létale médiane (CL50) par inhalation de plus de 5,2 mg/L a aussi été obtenue chez les rats (degré de pureté de 96 % à 98 %) pour le malathion (FAO/OMS, 1997; Decker et coll., 2003; U.S. EPA, 2009; Santé Canada, 2010).

Effets sur les reins

Une néphrotoxicité a été observée chez les rats et les beagles après administration de malathion par voie orale (pour toutes les durées d'exposition).

Dans une étude de toxicité chronique/cancérogénicité d'une durée de 24 mois, on a administré du malathion (degré de pureté de 97,1 %) par voie alimentaire à des groupes de rats Fischer 344 (90/sexe/dose) à des doses de 0, de 100/50 (dose réduite le jour 113), de 500, de 6 000 ou de 12 000 ppm (équivalant à 0, à 2,4, à 26, à 327 ou à 677 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et à 0, à 3,0, à 32, à 386 ou à 817 mg/kg p.c. par jour pour les femelles). On a procédé à des sacrifices en cours d'étude (10 à 15/dose/sexe) à 3, à 6 et à 12 mois (Daly, 1996). Chez les sujets sacrifiés à 12 mois et à la fin de l'étude, le poids des reins (poids absolu et poids relatif par rapport au poids corporel ou au poids cérébral) présentait une augmentation statistiquement significative tant chez les rats mâles que chez les rats femelles à 6 000 ppm et plus (327/386 mg/kg p.c. par jour chez les rats mâles/femelles). Les résultats macroscopiques à la fin de l'étude comprenaient une fréquence accrue de surfaces irrégulières des reins à des doses de 500, de 6 000 et de 12 000 ppm (26, 327 et 677 mg/kg p.c. par jour) chez les mâles et de 12 000 ppm (817 mg/kg p.c. par jour) chez les femelles (U.S. EPA, 1997). Une aggravation de la néphropathie progressive chronique a été signalée chez les deux sexes, à savoir chez les femelles ayant reçu de doses de 500 ppm et plus (32 mg/kg p.c. par jour et plus) de malathion et les mâles ayant reçu des doses de 6 000 ppm et plus (327 mg/kg p.c. par jour); le sacrifice en cours d'étude a aussi révélé que la maladie apparaissait plus tôt chez les mâles (Santé Canada, 2010).

Des effets comparables ont été observés dans le cadre d'études de toxicité subchronique utilisant des doses plus élevées de malathion tant chez les beagles que chez les rats. Dans une étude de toxicité par voie orale d'une durée de 52 semaines, des beagles (6/sexe/dose) ont reçu 62,5 à 250 mg/kg p.c. par jour de malathion (degré de pureté de 95 %) sous forme de capsules. À des doses de 62,5 mg/kg p.c. par jour et plus, on a observé une diminution de la créatinine et de l'azote uréique sanguin accompagnée d'une augmentation des poids absolu et relatif des reins (Shellenberger et Billups, 1987). Dans le cadre d'une étude de toxicité alimentaire de 90 jours, on a administré à des groupes de rats F344 (10/sexe/groupe) 100 à 20 000 ppm (équivalant à 6,6 à 1 190 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et à 7,9 à 1 597 mg/kg p.c. par jour pour les femelles) de malathion (degré de pureté de 96,4 %). Une augmentation du poids relatif des reins a été mesurée à des doses de 340/384 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles, et une hausse du poids absolu des reins a été mesurée à une dose de 680 mg/kg p.c. par jour chez les mâles et à des doses de 1 597 mg/kg p.c. par jour et plus chez les femelles. Une aggravation de la néphropathie chronique a en outre été signalée chez les mâles à des doses de 340 mg/kg p.c. par jour et plus (Daly, 1993b). Dans deux études de toxicité par voie alimentaire (28 et 29 à 30 jours), après avoir administré du malathion à des rats (degrés de pureté de 95,8 % et de 96,4 %, respectivement), on a mesuré une augmentation du poids relatif des reins à partir d'une dose de 457,5 mg/kg p.c. par jour (Daly, 1993a; Barnett Jr., 2012a).

Des effets toxiques sur les tissus rénaux ont aussi été constatés dans le cadre d'études de toxicité à dose unique (100 mg/kg p.c. et plus) chez les rats (Alp et coll., 2011; Akbel et coll., 2018; Selmi et coll., 2018).

Neurotoxicité

Une inhibition de l'activité de la ChE plasmatique, de la ChE érythrocytaire et de la ChE dans le cerveau dépendant de la dose été signalée chez les animaux de laboratoire (rats, souris, lapins et beagles) auxquels du malathion avait été administré, et ce, pour toutes les voies d'exposition et diverses durées d'exposition (ATSDR, 2003; U.S. EPA, 2009; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a). La neurotoxicité du malathion est principalement due à son métabolite activé, le malaoxon (voir section en mode d'action).

La diminution de la ChE érythrocytaire est considérée comme une mesure de substitution appropriée des effets potentiels sur le système nerveux, tandis que la diminution de la ChE plasmatique n'est pas considérée comme un effet toxicologique néfaste, mais sert de marqueur d'exposition au malathion (Santé Canada, 2010). Chez les animaux exposés au malathion, les érythrocytes sont le compartiment le plus sensible à l'inhibition de la ChE, et l'inhibition de la ChE érythrocytaire se substitue adéquatement aux effets toxiques sur le système nerveux périphérique dans les études de toxicité aiguë et certaines études à court terme. Cependant, dans des études de plus longue durée, une baisse de l'activité de la ChE érythrocytaire n'est pas considérée comme un effet nocif sur le plan toxicologique en raison des limites liées au faible taux de resynthèse de la ChE érythrocytaire sur des périodes prolongées. L'inhibition de la ChE dans le cerveau survient généralement à des doses plus élevées que celle de la ChE érythrocytaire et de la ChE plasmatique chez toutes les espèces. Des signes cliniques couramment associés à l'exposition aux organophosphates, notamment la salivation, les tremblements, la prostration et l'hypoactivité, ont été observés dans les études à doses répétées lorsque les doses de malathion étaient d'au moins 150 mg/kg p.c. par jour (Santé Canada, 2010). L'évaluation de la sensibilité relative de l'activité de la ChE ne montre pas de différences interspécifiques notables entre les souris, les rats et les chiens à l'exposition par voie orale. De même, les études menées sur toutes les voies d'exposition n'indiquent pas de différences entre les sexes pour ce qui est de la sensibilité aux effets du malathion sur l'inhibition de la ChE (Santé Canada, 2010).

Cependant, la base de données actuelle sur la neurotoxicité donne à penser que les rats qui ne sont pas encore sevrés sont plus sensibles que les rats adultes aux effets neurotoxiques du malathion après une exposition par voie orale. Enfin, aucun changement neuropathologique n'a été constaté dans la plupart des études de toxicité chez les mammifères. Cependant, plusieurs cas isolés de changements neuropathologiques ont été observés dans deux études chez les rats à des doses très élevées (1 500 mg/kg p.c. par jour) chez un sexe seulement (mâles), résultats qui sont jugés équivoques (Santé Canada, 2010).

Dans l'étude de 24 mois réalisée par Daly (1996) portant sur la toxicité chronique et la cancérogénicité, des rats Fischer 344 (90/sexe/dose) ont été nourris avec des aliments contenant 50 à 12 000 ppm (équivalant à 2,4 à 677 mg/kg p.c. par jour pour les rats mâles et à 3,0 à 817 mg/kg p.c. par jour pour les rats femelles) de malathion (pur à 97,1 %); on a observé une baisse de l'activité de la ChE plasmatique à des concentrations de 500 ppm et plus (26/32 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles), tandis qu'on a constaté une baisse de l'activité de la ChE dans les érythrocytes et le cerveau à des concentrations 6 000 ppm et plus (327/386 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles). Dans le cadre d'une étude de cancérogénicité par voie alimentaire d'une durée de 18 mois, après avoir administré du malathion (degré de pureté de 96,4 %) à des souris B6C3F1 (65/sexe/groupe), on a constaté une baisse de l'activité de la ChE plasmatique et de la ChE érythrocytaire à partir d'une dose de 143/167 mg/kg p.c. par jour (la plus faible dose d'essai) chez les mâles/femelles et une diminution de la ChE dans le cerveau à partir d'une dose de 2 978/3 448 mg/kg p.c. par jour (la dose d'essai la plus élevée) chez les mâles/femelles (Santé Canada, 2010).

Dans des études de toxicité orale subchronique du malathion (degré de pureté de 95 % à 96,4 %), une inhibition de la ChE érythrocytaire, de la ChE plasmatique et/ou de la ChE dans le cerveau a été observée à des concentrations aussi faibles que 7,9 mg/kg par jour (rats), 62,5 mg/kg p.c. par jour (chiens) et 250 mg/kg p.c. par jour (chiens), respectivement (Shellenberger et Billups, 1987; Daly, 1993a; Daly, 1993b; Barnett Jr., 2012a, 2012b). Dans une étude de toxicité par voie cutanée d'une durée de 21 jours menée sur des lapins (10/sexe/groupe), une inhibition de la ChE érythrocytaire est survenue à des doses de 75 mg/kg p.c. par jour et plus de malathion (degré de pureté de 96 %) (dose d'essai la plus faible) et une inhibition de la ChE plasmatique et de la ChE dans le cerveau a été signalée à 500 mg/kg par jour (dose d'essai la plus élevée) (Santé Canada, 2010).

Dans une étude de neurotoxicité différée (par gavage) menée sur 12 poules, aucune évidence d'effets neuropathologiques différés engendrés par l'administration de malathion n'a été trouvée (EFSA, 2009; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a).

Dans une étude de neurotoxicité développementale, des doses de 0, 5, 50 ou 150 mg/kg p.c. par jour de malathion (degré de pureté de 96,0 %) dans de l'huile de maïs ont été administrés par gavage à 24 mères, à partir du jour de gestation (JG) 6 au jour post-natal (JPN) 10 et aux petits aux JPN 11 à 21. À la dose la plus élevée, des signes cliniques ont été observés chez les mères (salivation consécutive à l'administration) et chez les petits (par exemple, tremblements, hypoactivité, posture prostrée, paupières partiellement fermées). Chez les jeunes, on a également noté une fréquence accrue de démarche anormale (JPN 60, mâles) et une diminution de l'activité motrice (JPN 17 à 22, femelles) à des doses de 50 mg/kg p.c. par jour et plus. Dans une étude comparative de la ChE chez les rats, des adultes et des petits au JPN 11 (8 /sexe/groupe) ont reçu par gavage une dose unique de 0, 5, 50, 150 ou 450 mg/kg p.c. de malathion (degré de pureté de 96,0 %). Dans cette étude, on a aussi évalué l'exposition répétée par gavage (11 jours) en utilisant des doses comparables chez les adultes et les petits aux JPN 11 à 21 (8/sexe/groupe), soit 19 femelles adultes (9 femelles traitées aux JG 6 à 20, 10 femelles traitées aux JG 1 à 10) et des petits (2/sexe/portée/groupe) sacrifiés 4 heures après administration de la dose maternelle au JPN 4. Les résultats de l'étude ont montré qu'à des doses semblables, les petits au JPN 11 et au JPN 21 étaient plus sensibles que les animaux adultes aux effets inhibiteurs de la ChE du malathion. Le calcul de la dose repère (à partir d'une réponse de 20 % pour la ChE érythrocytaire) indique que les jeunes animaux sont environ 6,4 fois et 1,8 fois plus sensibles que les adultes aux effets inhibiteurs de la ChE du malathion après une exposition aiguë et une exposition répétée par voie orale, respectivement (Santé Canada, 2010).

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le malathion n'a pas eu d'effet toxique sur la reproduction chez les rats à la plus forte dose d'essai, tandis que des effets fœtotoxiques n'ont été décelés qu'à des doses toxiques pour la mère chez les rats et les lapins (Santé Canada, 2010).

Dans une étude de toxicité alimentaire pour la reproduction menée sur deux générations (2 portées/génération), on a administré à des rats Sprague-Dawley (25/sexe/groupe) 550 à 7 500 ppm (équivalant à 43 à 612 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et à 51 à 703 mg/kg p.c. par jour pour les femelles) de malathion (degré de pureté de 94 %). Aucun effet sur les paramètres de reproduction et les tissus reproducteurs n'a été observé. On a toutefois remarqué une diminution du gain de poids corporel chez les parents (F0) (pendant la gestation et la lactation [femelles]) et dans la première génération - première portée (F1) (pendant la période de pré-accouplement) à la dose la plus élevée. Une diminution du poids a été mesurée chez certains petits de la première et de la deuxième génération (1 portée sur 2 pour chaque génération) au JPN 21 à des doses de 394/451 mg/kg p.c. par jour chez les mâles/femelles et chez tous les petits de la deuxième génération (4 portées) à la dose d'essai la plus élevée (Santé Canada, 2010). Dans des études d'administration orale de 80 semaines et de 103 semaines, on n'a observé aucun changement macroscopique ou microscopique lié au traitement dans la prostate ou les testicules des rats mâles ni de changement histopathologique dans les glandes mammaires, l'utérus ou les ovaires des rats femelles après l'administration de doses allant jusqu'à 622 mg/kg par jour et jusqu'à 332 mg/kg par jour de malathion (degré de pureté de 95 %), respectivement (NCI 1978, 1979). Des résultats semblables ont été obtenus chez les souris mâles ayant reçu dans leur diète jusqu'à 2 980 mg/kg par jour de malathion (degré de pureté de 95 %) pendant 80 semaines. Cependant, chez les femelles, une fréquence accrue de l'hyperplasie kystique de l'endomètre a été observée après l'administration de 1 490 mg/kg p.c. par jour de malathion (degré de pureté de 95 %) pendant 80 semaines (NCI, 1978).

On a évalué la toxicité du malathion pour le développement chez les rats et les lapins. Après avoir administré (gavage) à des lapines gravides (20/groupe) 25 à 100 mg/kg p.c. par jour de malathion (degré de pureté de 95 %) du JG 6 à 18, on a observé une fréquence légèrement accrue de résorptions (mort de l'embryon ou du fœtus) chez les mères à des doses de 50 mg/kg par jour et plus en présence d'une toxicité chez la mère (diminution du gain de poids corporel durant le traitement). Lorsque du malathion (degré de pureté de 94 %) a été administré par gavage à des rates Sprague-Dawley gravides (24 à 25/groupe, 200 à 800 mg/kg par jour, JG 6 à 15), une légère augmentation de la fréquence des foyers de résorption a aussi été observée à la dose la plus élevée en présence d'une toxicité chez la mère. La toxicité maternelle s'est exprimée par des sécrétions lacrymales rouges, des sécrétions nasales pigmentées, une fourrure abdominale tachée par l'urine et une diminution du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture pendant le traitement. Aucune des études sur le développement n'a montré de signes de malformations attribuables au traitement (Santé Canada, 2010).

Autres effets

Des effets liés au traitement, notamment une augmentation du poids du foie et des glandes thyroïdes et parathyroïdes, ont été observés à une dose de 62,5 mg/kg p.c. par jour et plus chez les chiens; des effets sur le foie ont également été observés chez les rats après une exposition répétée par voie orale et des effets hématologiques non cholinergiques ont été signalés à des doses plus élevées (Shellenberger et Billups, 1987; Daly, 1996; Santé Canada, 2010).

Des modifications non néoplasiques du foie ont été observées chez les animaux de laboratoire, mais elles pourraient être attribuées à des réponses adaptatives. Cependant, des lésions histopathologiques plus graves pourraient être décelées dans le foie suite à l'administration de doses uniques élevées de malathion (ATSDR, 2003).

Les données probantes ne permettent pas d'établir que le malathion a un effet sur le système endocrinien, mais certains éléments indiquent que le malathion pourrait induire une réponse immunitaire chez les animaux de laboratoire en altérant l'immunité humorale et l'immunité cellulaire selon les résultats des études publiées (Santé Canada, 2010).

Génotoxicité et cancérogénicité

À l'issue d'un examen approfondi des preuves scientifiques fournies par la documentation publiée et non publiée disponible, y compris des renseignements exclusifs, l'ARLA n'a pas considéré le malathion comme étant génotoxique ou cancérogène (Santé Canada, 2010, 2012, 2015, 2021a).

Dans l'ensemble, la base de données sur le malathion n'a pas indiqué que le malathion possède un potentiel génotoxique selon le poids de la preuve. Bien que certaines études de génotoxicité in vitro et in vivo aient fait état de résultats positifs dans la documentation publiée, la pertinence de ces résultats n'est pas claire puisque les résultats positifs étaient généralement observés à des niveaux qui étaient cytotoxiques. En outre, l'identité ou la pureté de la substance d'essai n'étaient pas toujours indiquées dans les études de génotoxicité ayant obtenu des résultats positifs (Santé Canada, 2010, 2021a; OMS, 2017a).

Dans des études in vitro, le malathion n'a pas eu d'effet mutagène sur les bactéries (tests d'Ames utilisant plusieurs souches bactériennes, avec et sans activation métabolique) ou sur les levures (essai de mutation génique sur Saccharomyces cerevisiae) et n'a pas provoqué la synthèse non programmée de l'ADN dans les hépatocytes de rat en culture (U.S. EPA, 1977; Traul, 1987; Pluth et coll., 1996; U.S. EPA, 2009; Santé Canada, 2010; CIRC, 2017; OMS, 2017a). Dans certains essais de génotoxicité in vitro (test des comètes, formation de pontages ADN-protéines, échange de chromatides sœurs), on a obtenu des résultats positifs, mais uniquement à de fortes doses de malathion (doses cytotoxiques) ou lorsque la pureté de la substance d'essai n'était pas spécifiée (Chen et coll., 1981; Nishio et Uyeki, 1981; Santé Canada, 2010; Ojha et Srivastava, 2014; Ojha et Gupta, 2015; CIRC, 2017; OMS, 2017a).

Chez les animaux in vivo, le malathion n'a pas causé de mutations dans les spermatogonies des souris (essai de létalité dominante) ou d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse des rats (Santé Canada, 2010; CIRC, 2017, OMS, 2017a). En revanche, dans d'autres études menées sur des rongeurs, on a décelé des aberrations chromosomiques et des dommages à l'ADN (selon le test des comètes) après administration de malathion par voie orale à des doses cytotoxiques ou en utilisant une substance d'essai dont l'identité ou/et la pureté n'étaient pas spécifiées (Dulout et coll., 1983; Giri et coll., 2002; Santé Canada, 2010; Ojha et coll., 2013; CIRC, 2017).

Dans les cellules humaines, le malathion n'a pas causé d'UDS dans les fibroblastes pulmonaires, mais il a induit des mutations dans les lymphocytes T lors de l'essai HRPTet la formation de l'adduit 8-OH-dG dans les cellules mononuclées humaines du sang périphérique chez l'humain (U.S. EPA, 1977; Pluth et coll., 1996; Ahmed et coll., 2011). Des résultats mitigés ont été obtenus pour ce qui est de l'échange de chromatides sœurs et des dommages à l'ADN (selon le test des comètes), des résultats positifs ayant été observés uniquement à des doses cytotoxiques ou se rapprochant des doses cytotoxiques ou lorsque la pureté du malathion n'était pas spécifiée (Blasiak et coll., 1999; Santé Canada, 2010; Moore et coll., 2010; Olakkaran et coll., 2020). Des aberrations chromosomiques ont été observées dans les leucocytes périphériques humains, mais avec une substance d'essai de pureté non-spécifiée (Santé Canada, 2010). Une augmentation des cellules micronucléées a été mesurée dans les lymphocytes en culture traités avec des doses élevées de malathion; cependant, dans deux études in vivo portant sur des travailleurs agricoles exposés spécifiquement au malathion, on a obtenu des résultats négatifs pour la formation de micronoyaux et les mutations de la glycophorine A dans les lymphocytes périphériques chez les cohortes étudiées (Titenko-Holland et coll., 1997; Windham et coll., 1998).

Dans l'ensemble, la base de données sur le malathion n'a pas indiqué que le malathion possède un potentiel cancérogène pour les humains selon le poids de la preuve (Santé Canada, 2010, 2015, 2021a).

Dans une étude de 18 mois, après avoir administré par voie alimentaire à des souris B6C3F1 des doses de malathion de 100 à 16 000 ppm, on a remarqué une fréquence accrue des tumeurs hépatiques bénignes (adénomes) chez les deux sexes à une dose de 8 000 ppm (1 476 mg/kg par jour pour les mâles; 1 707 mg/kg par jour pour les femelles) et à 16 000 ppm (2 978 mg/kg p.c. par jour pour les mâles; 3 448 mg/kg p.c. par jour pour les femelles) (Slauter, 1994). Dans une autre étude où des rats F344 avaient reçu dans leur diète 100 à 12 000 ppm de malathion pendant 24 mois, une fréquence accrue d'adénomes hépatiques a aussi été observée, mais uniquement chez les femelles à 12 000 ppm (817 mg/kg p.c. par jour) (Daly, 1996). Cependant, les doses associées à des tumeurs du foie dépassaient la dose maximale tolérée dans les études de toxicité chronique/cancérogénicité de Slauter (1994) et de Daly (1996), comme le démontrent la mortalité accrue et la diminution du gain de poids corporel observées dans les groupes exposés à ces doses. De plus, il n'y avait aucune indication de progression des lésions non néoplasiques (comme l'hyperplasie) vers des lésions néoplasiques. Toutes les tumeurs identifiées suite à l'exposition au malathion ont été classées comme bénignes, et les tumeurs bénignes identifiées durant le traitement ne sont pas devenues malignes. Aucune relation dose-réponse pour l'incidence des tumeurs n'a été observée aux doses inférieures à celles considérées comme excessivement toxiques. De même, aucune indication d'une diminution de la période de latence des tumeurs n'a été observée après une exposition au malathion. Bien que des tumeurs du foie aient été signalées chez les souris, le foie - site de métabolisation du malathion - présentait des signes de saturation métabolique. En outre, les tumeurs du foie sont un type de tumeur courant chez les souris. Les organophosphates ne sont généralement pas reconnus comme étant cancérogènes (Santé Canada, 2010, 2012, 2021a). Dans une étude de 24 mois sur des rats, Daly (1996) a aussi signalé des tumeurs solitaires rares du nez et de la bouche à des concentrations de 6 000 et de 12 000 ppm; toutefois, il n'était pas possible de déterminer si ces tumeurs étaient liées au traitement ou un effet du hasard (Santé Canada, 2010, 2021a). Des évaluations plus approfondies par des pairs et certains organismes de réglementation ont conclu que les tumeurs nasales étaient causées par une irritation de l'épithélium nasal due à la volatilisation ou à l'inhalation de très hautes concentrations de malathion provenant des aliments (U.S. EPA, 2000a; Jensen et Whatling, 2010; FAO/OMS, 2016).

Dans l'ensemble, l'ARLA n'a pas considéré le malathion comme étant génotoxique après avoir examiné l'ensemble des preuves dont elle dispose, y compris les renseignements non publiés et exclusifs (Santé Canada, 2010, 2021a). En utilisant une approche fondée sur le risque, l'ARLA a conclu qu'il est peu probable que le malathion possède un potentiel cancérogène pour l'humain (Santé Canada, 2010, 2021a). L'U.S. EPA a classé le malathion comme suit : « Évidence suggestive de cancérogénicité, mais pas suffisante pour évaluer le potentiel cancérogène chez l'humain », tandis que l'Agence européenne de sécurité des aliments n'a pas proposé de classification pour la cancérogénicité du malathion (FIFRA, 2000; EFSA, 2009; U.S. EPA, 2009). Bien que le CIRC ait classé le malathion comme « probablement cancérogène chez l'humain » (groupe 2A), il utilise une approche fondée sur le danger qui ne tient pas compte des niveaux d'exposition humaine, contrairement à l'approche fondée sur le risque utilisée par Santé Canada (CIRC, 2017; Santé Canada, 2021a). L'utilisation des pesticides n'est autorisée au Canada que si les risques pour la santé humaine sont acceptables, c'est-à-dire que le niveau d'exposition des Canadiens ne provoque aucun effet nocif, y compris le cancer (Santé Canada, 2015; Santé Canada, 2021a).

Mode d'action

On a constaté que le malathion augmente la quantité de marqueurs de stress oxydatif et engendre un déséquilibre du statut antioxydant dans les différents tissus, ce qui cause des lésions dans les tissus, notamment une peroxydation des lipides, des dommages à l'ADN et/ou des changements dans les enzymes antioxydantes (Akhgari et coll., 2003; CIRC, 2017; Akbel et coll., 2018; Selmi et coll., 2018). Ce mode d'action pourrait expliquer la néphrotoxicité observée chez les rats et les chiens à la suite d'une exposition au malathion, qui a été signalée dans certaines études présentées dans la section en effets chez les animaux (Akbel et coll., 2018; Selmi et coll., 2018; Gyuraszova et coll., 2019; Obert et Frazier, 2019).

Chez les mammifères, le malathion subit une activation métabolique pour former du malaoxon, un métabolite mineur. Le malathion et le malaoxon ont tous deux la capacité d'inhiber l'activité de la ChE plasmatique, de la ChE érythrocytaire et de la ChE dans le cerveau par la phosphorylation du site actif de l'enzyme, bien que le malaoxon soit un inhibiteur de la ChE plus puissant que le malathion (ATSDR, 2003; Krstic et al., 2008; Santé Canada, 2010; Jensen et Whatling, 2010). L'enzyme ChE est responsable de l'hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine. Son inhibition favorise l'accumulation d'acétylcholine dans les synapses, causant ainsi une stimulation excessive des récepteurs nicotiniques et muscariniques du système nerveux central et/ou du système nerveux périphérique. Cette surstimulation entraîne une contraction des muscles lisses (par exemple, crampes abdominales, sécrétions glandulaires, contraction des muscles squelettiques et paralysie) et pourrait avoir des effets sur l'apprentissage, la mémoire et d'autres paramètres comportementaux (ATSDR, 2003; Santé Canada, 2010; Jokanovic, 2018; Naughton et Terry Jr., 2018).

Étude clé retenue

Dans son projet de décision de réévaluation aux fins de maintien de l'homologation du malathion (PRVD2010-18), Santé Canada (2010) a déterminé que le rein était l'organe cible le plus sensible selon les données de la littérature scientifique. On a observé une augmentation de la gravité de la néphropathie chronique progressive chez les rats des deux sexes, les rats femelles étant affectées à une dose plus faible (32 mg/kg p.c. par jour) que les rats mâles dans un bioessai de toxicité chronique (Daly, 1996). À des doses plus élevées, une néphropathie chronique a également été observée dès 90 jours dans une étude subchronique chez le rat (Daly, 1993b). Une comparaison des résultats des études subchroniques et chroniques menées avec le malathion démontre que la durée d'administration a un impact sur la toxicité, la dose chronique sans effet nocif observé (NOAEL) pour la néphropathie chronique dans l'étude de Daly (1996) étant 14 fois plus faible que celle obtenue dans un bioessai de toxicité subchronique utilisant la même souche de rats (Santé Canada, 2010). Par conséquent, l'étude de toxicité et de cancérogénicité chroniques par voie orale menée sur des rats par Daly (1996) a été choisie comme l'étude clé aux fins de l'évaluation des risques pour la santé humaine du malathion présent dans l'eau potable (Santé Canada, 2010, 2019a, 2021a).

Dans l'étude de Daly (1996), des groupes de rats (90/sexe/dose) ont reçu dans leur diète 0, 100/50 (dose réduite le jour 113), 500, 6 000 ou 12 000 ppm (équivalant à 0, à 2,4, à 26, à 327 ou à 677 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et à 0, à 3,0, à 32, à 386 ou à 817 mg/kg p.c. par jour pour les femelles) de malathion (97,1 %) pendant 24 mois (Santé Canada, 2010). Après 3 mois, on a réduit la dose la plus faible de 100 ppm à 50 ppm après avoir observé une inhibition statistiquement significative de la ChE érythrocytaire à une dose de 100 ppm chez les femelles (U.S. EPA, 1997; Santé Canada, 2010; OMS, 2017a). On a vérifié deux fois par jour les effets toxiques et la mortalité chez les rats et effectué des examens hebdomadaires. On a procédé à des sacrifices en cours d'étude au bout de 3, 6 et 12 mois (U.S. EPA, 1997). Des signes cliniques liés au traitement (coloration de la région anogénitale) n'ont été observés que chez les femelles et à la dose alimentaire la plus élevée (U.S. EPA, 1997; Santé Canada, 2010). La mortalité avait considérablement augmenté chez les mâles à 6 000 et à 12 000 ppm (327 et 677 mg/kg p.c. par jour) (à partir des mois 20 et 14, respectivement) et chez les femelles à 12 000 ppm (817 mg/kg p.c. par jour) (plus proche de la fin de l'étude); les morts étant en partie attribuables à la néphropathie chronique (U.S. EPA, 1997; Santé Canada, 2010; OMS,. Bien qu'une incidence élevée de néphropathie chronique ait été signalée dans tous les groupes (y compris les groupes témoins), on a remarqué une aggravation de l'effet liée au traitement chez les femelles exposées à des concentrations de 500 ppm et plus (32 mg/kg p.c. par jour et plus) et chez les mâles, à des concentrations de 6 000 ppm et plus (327 mg/kg p.c. par jour et plus), le sacrifice en cours d'étude montrant que la maladie apparaissait plus tôt chez les mâles (U.S. EPA, 1997; Santé Canada, 2010). Une diminution du poids corporel et une augmentation de la consommation de nourriture ont été enregistrés chez les deux sexes à des concentrations de 6 000 ppm et plus (327/386 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles), ainsi qu'une augmentation du poids absolu et du poids relatif du foie et des reins. Des lésions de la muqueuse nasale (dégénérescence et hyperplasie de l'épithélium olfactif) et une irritation du nasopharynx (inflammation et hyperplasie de l'épithélium respiratoire) ont été signalées chez les deux sexes à des concentrations de 6 000 ppm et plus (327/386 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles).

Chez les deux sexes, on a remarqué la présence de tumeurs buccales et nasales solitaires; il n'a toutefois pas été possible de déterminer si ces tumeurs étaient liées au traitement ou aléatoires (tumeurs buccales chez les femelles à des concentrations de 6 000 ppm [386 mg/kg p.c. par jour] et plus; tumeurs nasales à des concentrations égales ou supérieures à 6 000 ppm chez les femelles et, chez les mâles, à 12 000 ppm [386 et 677 mg/kg p.c. par jour et plus, respectivement]). On a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatiques chez les femelles à 12 000 ppm (817 mg/kg p.c. par jour), mais pas chez les mâles (Santé Canada, 2010).

Chez les deux sexes, on a constaté une inhibition de la ChE érythrocytaire et de la ChE dans le cerveau à des concentrations de 6 000 ppm et plus (327/ 386 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles), tandis qu'une inhibition de la ChE plasmatique a été notée à des concentrations de 500 ppm et plus (26/32 mg/kg p.c. par jour et plus chez les mâles/femelles). Des effets sur les paramètres érythrocytaires et biochimiques ont été observés chez les mâles et les femelles exposés aux deux doses les plus élevées.

Une NOAEL de 3,0 mg/kg p.c. par jour a été retenue sur la base d'une aggravation liée au traitement de la néphropathie progressive chronique chez les rats femelles à la plus forte dose suivante de 32 mg/kg p.c. par jour.

Bien que l'inhibition de la ChE soit également une cible de la toxicité du malathion, il ne s'agit pas de l'effet chronique le plus sensible. Dans l'ensemble de la base de données, on a constaté une inhibition liée à la dose de l'activité de la ChE plasmatique, érythrocytaire et dans le cerveau pour toutes les voies et durées d'exposition au malathion dans les études à doses répétées chez l'animal, y compris l'étude clé. Comme expliqué dans la section en effets chez les animaux, la diminution de l'activité de la ChE plasmatique n'est pas un effet toxicologique néfaste, mais sert de marqueur de l'exposition au malathion. La diminution de l'activité de la ChE érythrocytaire dans les études de toxicité aiguë et à court terme peut être considérée comme un marqueur de substitution pour les effets neurotoxiques périphériques néfastes. Cependant, dans les études de plus longue durée, la diminution de la ChE érythrocytaire n'a pas été jugée révélatrice, en raison des limites liées au faible taux de resynthèse de la ChE érythrocytaire sur des périodes prolongées. Seule l'inhibition de la ChE dans le cerveau est considérée comme néfaste à la suite d'expositions à plus long terme, et elle s'est produite à des doses de malathion plus élevées (typiquement 150 mg/kg p.c. par jour ou plus ou 327/386 mg/kg p.c. par jour chez les mâles/femelles chez Daly [1996]) que celles provoquant une néphrotoxicité. Dans ce contexte, on considère que la NOAEL de 3,0 mg/kg p.c. par jour, basée sur une augmentation liée au traitement de la gravité de la néphropathie chronique progressive chez les rats femelles, confère une protection contre la survenue d'effets sur l'activité cholinestérasique (Santé Canada, 2021a).

Bien que la sensibilité des jeunes ait été démontrée, l'effet le plus sensible après une exposition répétée (effets comportementaux) survient à des doses supérieures à la NOAEL pour la néphropathie chronique. La néphropathie chronique est une maladie liée au vieillissement qui a été observée après une exposition à long terme chez les rats adultes (Santé Canada, 2010).

Calcul de la valeur basée sur la santé

Comme il est mentionné ci-dessus, l'évaluation des risques actuelle repose sur la NOAEL de 3,0 mg/kg p.c. par jour d'après l'aggravation de la néphropathie progressive chronique chez les rats femelles. À l'aide de cette NOAEL de 3,0 mg/kg p.c. par jour, l'apport quotidien acceptable (AQA) pour le malathion (Santé Canada, 2010) est calculé comme suit :

Figure - Équivalent textuel

L'AQA pour malathion est de 0,03 mg/kg p.c. par jour. Cette valeur est calculée par divisant la NOAEL de 3,0 mg/kg p.c. par jour par le facteur d'incertitude de 100.

Où :

En utilisant l'AQA de 0,03 mg/kg p.c. par jour, la valeur basée sur la santé (VBS) pour le malathion dans l'eau potable a été calculée comme suit :

Figure - Équivalent textuel

La VBS pour malathion dans l'eau potable est de 0,29 mg/L. Cette valeur est calculée en multipliant l'AQA de malathion (0,03 mg/kg p.c. par jour) par le poids corporel moyen d'un adulte (74 kg) par le facteur d'attribution de l'eau potable (0,20). Le résultat est divisé par 1.53 L/jour, le volume quotidien d'eau consommé par un adulte.

Où :

L'utilisation par l'ARLA d'un FAT dans son évaluation des risques a été considérée comme une approche prudente, qui était requise dans l'évaluation réglementaire pour tenir compte des résidus potentiels de malaoxon pouvant être présents sous la limite de détection. Le présent document n'appuie pas l'utilisation d'une approche additive (c'est-à-dire, l'utilisation d'un FAT) pour le malathion et le malaoxon dans l'eau potable, compte tenu de leur devenir dans l'environnement et des données de surveillance de l'eau disponibles. Le malathion peut inhiber la ChE, mais à des doses plus élevées que celles qui provoquent la néphrotoxicité. Bien que le malaoxon soit un inhibiteur de la ChE plus puissant que le malathion, on s'attend à ce que le malaoxon soit présent à des concentrations négligeables dans l'eau brute et traitée au Canada.

Le malaoxon n'est pas un produit de transformation important du malathion dans l'environnement. Le malathion et le malaoxon ne sont pas persistants dans l'environnement et il est peu probable qu'ils soient lessivés jusque dans les eaux souterraines. Comme le démontrent les nombreuses données de surveillance des eaux provenant des États-Unis qui sont présentées à la section en exposition, les concentrations de malaoxon dans les eaux souterraines et de surface sont négligeables. Bien que la conversion du malathion en malaoxon puisse également se produire au cours des processus d'oxydation ou d'oxydation avancée pendant le traitement de l'eau, étant donné les faibles degrés d'exposition au malathion observés dans les sources d'eau potable canadiennes (comme le montre le tableau 3), toute formation de malaoxon pendant le traitement de l'eau devrait être négligeable.

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