Ébauche de la ligne directrice : L’étiquetage des ingrédients médicinaux dans les drogues nouvelles

La présente ligne directrice est distribuée aux fins de commentaires seulement.

Date de l’ébauche : 2019/04/08

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Avant-propos

Les lignes directrices sont destinées à guider l’industrie et les professionnels de la santé de la façon de se conformer aux lois et aux règlements en vigueur. Les lignes directrices fournissent également aux membres du personnel des renseignements concernant la façon de mettre en œuvre le mandat et les objectifs de Santé Canada de manière juste, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n’ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d’approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d’autres approches, à condition que celles-ci s’appuient sur une justification adéquate. Il faut tout d’abord discuter d’autres approches avec le programme concerné pour s’assurer qu’elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n’est pas explicitement question dans la ligne directrice afin que le Ministère puisse être en mesure d’évaluer adéquatement l’innocuité, l’efficacité ou la qualité d’un produit thérapeutique donné. Santé Canada s’engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Le présent document devrait être lu en parallèle avec l’avis d’accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s’appliquent.

1. Introduction

Santé Canada est l’autorité réglementaire fédérale qui évalue l’innocuité, l’efficacité et la qualité des médicaments avant d’autoriser leur mise en marché au Canada.
La présente ébauche de ligne directrice énonce les considérations à prendre en compte pour identifier et étiqueter l’ingrédient médicinal d’un nouveau médicament présenté sous forme d’une présentation de drogue nouvelle (PDN) ou d’une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN), tel que proposé dans les modifications au Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement).

La ligne directrice Équivalence des médicaments génériques : Ingrédients médicinaux décrit les principes généraux et les considérations pour démontrer l’innocuité, l’efficacité et la qualité d’un produit médicamenteux générique présenté à Santé Canada, conformément au paragraphe C.08.002.1(1) du Règlement, lorsqu'un produit médicamenteux générique contient un ingrédient médicinal différent mais avec le même composant thérapeutique actif par rapport au produit de référence canadien (PRC).

1.1 Objectifs stratégiques

La présente ligne directrice a pour objectif de décrire les principes généraux et les considérations pour identifier les ingrédients médicinaux d’un médicament évalué au titre 8 du Règlement.

Afin de clarifier les renseignements d’ordonnance et l’étiquetage des produits, la présente ligne directrice présente également des recommandations pour l’étiquetage des ingrédients médicinaux dans les nouveaux produits médicamenteux.

La réglementation, les lignes directrices et les politiques actuels s’appliqueront jusqu’à ce que les modifications réglementaires proposées soient finalisées et entrent en vigueur. La réglementation, les lignes directrices et les politiques actuels continueront de s'appliquer aux présentations déposées avant l’entrée en vigueur des modifications réglementaires proposées.

1.2 Énoncés de politique

Le promoteur de la présentation doit fournir les preuves nécessaires pour démontrer l’innocuité, l’efficacité et la qualité d’un nouveau produit médicamenteux.

Comme il est proposé dans les modifications au paragraphe C.08.001.01 (1) du Règlement, une référence à l’ingrédient médicinal d’une drogue nouvelle est une référence à la forme de l’ingrédient médicinal contenu dans la forme posologique. S'il existe une incertitude quant à la composition de l’ingrédient médicinal contenu dans la forme posologique, le promoteur de la présentation peut être invité à fournir des informations supplémentaires pour faciliter cette détermination.

Comme il est proposé dans les modifications à l’article C.08.001.1 du Règlement :

« Composant thérapeutique actif » désigne un ingrédient médicinal, à l'exclusion des portions annexées, le cas échéant, qui font de l'ingrédient médicinal un sel, un hydrate ou un solvate.

L’ingrédient médicinal contenu dans la forme posologique doit figurer sur l’étiquette d’un nouveau médicament. Tel que proposé dans les modifications au Règlement à l’alinéa C.01.004(1)(c), au paragraphe C.01.004.02(1) et à l’article C.01.004.03, si le composant thérapeutique actif et l’ingrédient médicinal ne sont pas identiques, le nom de l’ingrédient médicinal et une liste quantitative des composants thérapeutiques actifs du médicament doivent figurer sur l’étiquette.

La concentration de la forme posologique doit être exprimée en fonction du composant thérapeutique actif. S’il n’y a pas de différence entre l’ingrédient médicinal et le composant thérapeutique actif, la concentration de la forme posologique doit être exprimée en fonction de l’ingrédient médicinal.

L’acceptabilité d’une présentation sera examinée au cas par cas et les décisions réglementaires seront fondées sur les détails et les circonstances de chaque présentation.

1.3 Portée et application

La présente ligne directrice s’appliquera aux nouveaux médicaments évalués en vertu du titre 8 du Règlement qui ne sont pas mentionnés à l’annexe C ou à l’annexe D de la Loi sur les aliments et drogues. Cela comprend les PDN et les PADN qui sont déposées à la Direction des produits thérapeutiques (DPT), à la Direction des médicaments vétérinaires (DMV) et à la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance (DPSNSO).

La réglementation, les lignes directrices et les politiques actuels continueront de s’appliquer aux présentations qui ont été déposées avant l’entrée en vigueur des modifications réglementaires proposées.

1.4 Contexte

De juin à octobre 2017, Santé Canada a consulté au sujet d’un Avis aux parties intéressées (API) - Changements possibles au Règlement sur les aliments et drogues : Équivalence des médicaments génériques et terminologie connexe. L’API sollicitait des commentaires sur les changements possibles au Règlement en ce qui a trait à l’établissement de l’équivalence entre un produit médicamenteux générique proposé et le PRC ainsi qu’une proposition pour définir le sens de l’expression « ingrédient médicinal ».

Les commentaires reçus sur l’API ont été pris en considération lors de l’élaboration des modifications proposées au Règlement et publiées aux fins de commentaires dans la Partie I de la Gazette du Canada et dans la présente ébauche de ligne directrice.

1.5 Définitions

Hydrate – désigne un composé dont la structure cristalline renferme de l’eau.

Ingrédient actif – un médicament qui, lorsqu’il est utilisé comme matière première dans la fabrication d’un médicament sous forme posologique, lui confère les effets recherchés.

Ingrédient actif pharmaceutique (IAP) (ou substance médicamenteuse) – désigne un ingrédient actif utilisé dans la fabrication d’un produit pharmaceutique. Aux fins de la présente ligne directrice, les termes « substance médicamenteuse » et « ingrédient pharmaceutique actif » sont considérés comme interchangeables.

Ingrédient non médicinal – une substance, autre qu’une drogue pharmacologiquement active, qui est ajoutée à la drogue au cours du processus de fabrication et qui est présente dans le produit fini.

Forme posologique – désigne la manifestation physique d’un produit qui contient le ou les ingrédients actifs ou inactifs destinés à être administrés au patient. Remarque : le terme « forme posologique » peut désigner la forme posologique administrable ou la forme posologique fabriquée, en fonction du produit qu’elle décrit. Toutefois, aux fins de la présente ligne directrice, la forme posologique signifie la forme posologique fabriquée.

Produit médicamenteux – toute substance ou combinaison de substances pouvant être administrées à des êtres humains (ou à des animaux) pour traiter ou prévenir une maladie, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques.

Sel – signifie un composé formé par l’interaction ionique de la forme ionisée d’un acide ou d’une base avec un contre-ion.

Solvate - un composé qui, au cours du processus de cristallisation, emprisonne un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans la structure cristalline. Le solvant peut être fortement lié dans le cristal ou il peut être lié plus faiblement dans des canaux à l'intérieur du cristal. Les hydrates sont une classe de solvates où le solvant est l’eau.

2. Conseils sur la mise en œuvre

2.1 Identification des ingrédients médicinaux

2.1.1 Ingrédient médicinal

Lorsqu’un ingrédient pharmaceutique actif subit un changement chimique au cours de la fabrication du produit médicamenteux et qu’il peut être présent dans le produit médicamenteux sous une forme différente avec le composant thérapeutique actif identique, la forme transformée présente dans le produit médicamenteux est considérée comme l’ingrédient médicinal. Dans de nombreux cas (p. ex. lorsqu’il n’y a pas de conversion in situ), l’ingrédient pharmaceutique actif (IPA) et l’ingrédient médicinal présents dans le produit médicamenteux sont identiques.

À l’alinéa C.08.002(2)c) du Règlement, une référence à l’ingrédient désigne les ingrédients utilisés dans la fabrication du nouveau médicament.

2.2 Renseignements sur l’ingrédient pharmaceutique actif

Les promoteurs des présentations doivent fournir des informations sur la caractérisation complète de l’IPA, également appelée « substance médicamenteuse », telles que décrites dans la ligne directrice de Santé Canada Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN).

2.3 Changements in situ pendant le processus de fabrication du produit médicamenteux

Si les promoteurs des présentations sont conscient du potentiel d’une conversion in situ, ils sont encouragés à inclure les informations dans la présentation du médicament, tel que décrit dans la ligne directrice Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN) pour les médicaments à l’usage des humains. Pour les produits médicamenteux vétérinaires, les promoteurs de présentations doivent consulter la ligne directrice à l’intention de l’industrie : Préparation des présentations de drogues nouvelles vétérinaires ou la ligne directrice à l’intention de l’industrie : Préparation des présentations abrégées de drogues nouvelles vétérinaires - Médicaments génériques.

Dans les cas où il y a un potentiel de conversion in situ de l’ingrédient médicinal à une forme de sel différent de l’ingrédient médicinal, les résultats des études doivent être fournis afin de déterminer si la conversion in situ en sel a lieu. Ces études pourraient comprendre ce qui suit :

calcul à l’équilibre du degré d'ionisation (acide libre ou base / formes ionisées) sur la base du pKa des composants réagissant afin de déterminer le degré de formation de sel
diffraction des rayons X (DRX)
résonance magnétique nucléaire à l’état solide (RMNes)
calorimétrie à balayage différentiel (CBD)
analyse thermogravimétrique (ATG)
études par rayons x monocristallins
études de dissolution comparant l’IPA à la forme de sel théorique/soupçonnée dans la forme posologique
autres études jugées appropriées pour la situation

La forme saline qui est probablement présente dans la forme posologique après la conversion in situ au cours du processus de fabrication du produit médicamenteux doit être synthétisée et les données sur l’IPA et sur cette forme modifiée doivent être comparées aux résultats dans la forme posologique. Les pics caractéristiques doivent être identifiés et utilisés pour déterminer l’étendue de la conversion in situ. Le produit intermédiaire doit également être étudié quand des intermédiaires sont isolés au cours du processus de fabrication de la forme posologique (p. ex. les matières séchées par pulvérisation après granulation humide).

Pour les formes posologiques en solution, les composants ioniques in situ devraient être caractérisés par des calculs de d’équilibre en fonction du pH du produit médicamenteux.

Quand le potentiel de conversion in situ d'un IPA est tel qu'un sel différent est considéré comme le composé de la forme pharmaceutique (c'est-à-dire que l'IPA et l'ingrédient médicinal sont différents), la détermination sera effectuée au cas par cas sur les informations disponibles.

L’ingrédient médicinal sera généralement considéré comme l’IPA pour les formes posologiques en solution, sauf si les données suggèrent qu'un ingrédient médicinal plus approprié soit déclaré sur la base des ions présents in situ.

La comparaison directe entre le sel différent et l’ingrédient médicinal dans le PRC constitue le moyen privilégié de démontrer qu’il n’y a pas de différence entre l’innocuité et l’efficacité du produit médicamenteux générique et celles du PRC. Une telle comparaison directe comprendrait les résultats comparatifs des propriétés physicochimiques pertinentes (p. ex. la solubilité par rapport aux limites physiologiques de pH) de la forme de sel de l’ingrédient médicinal dans le produit médicamenteux générique par rapport à ceux du PRC.

Des preuves indirectes non comparatives peuvent être acceptables si elles sont scientifiquement justifiées. Cependant, il est à noter que des preuves indirectes non comparatives peuvent être moins convaincantes.

2.4 Étiquetage des ingrédients médicinaux

Pour obtenir des recommandations générales sur l’étiquetage des PDN et des PADN, les promoteurs de présentations doivent consulter les lignes directrices Monographie de produit et Étiquetage des médicaments pharmaceutiques destinés à l’usage des humains. Pour obtenir des recommandations générales et particulières sur l’étiquetage des PDN et PADN vétérinaires, veuillez communiquer avec la Direction des médicaments vétérinaires par téléphone 613-321-4239) ou par courriel (vetdrugs-medsvet@hc-sc.gc.ca).

L’étiquetage doit refléter le composant thérapeutique actif et l’ingrédient médicinal le plus susceptible d’être présent dans la forme posologique (s’il diffère du composant thérapeutique actif), tel que proposé dans les modifications à l’alinéa C.01.004(1)(c), au paragraphe C.01.004.02(1) et à l’article C.01.004.03 du Règlement.

i un changement in situ est théoriquement probable et que les preuves de la conversion sont équivoques, la décision sur la façon d’indiquer la concentration et l’ingrédient médicinal sur l’étiquette devrait être discutée, et l’ensemble des preuves déterminera l’étiquetage le plus approprié de la concentration et de l’ingrédient médicinal.

Pour les PADN, dans la plupart des cas, l’information figurant sur l’étiquette canadienne approuvée pour le PRC devrait être appliquée au produit médicamenteux générique, à l’exception des informations supplémentaires qui sont propres au produit médicamenteux générique.

2.5 Monographie de produit

La monographie de produit est un document factuel et scientifique sur un médicament qui, sans avoir recours à des documents promotionnels, décrit les propriétés, les allégations, les indications et les conditions relatives à l'utilisation du médicament en question, et qui contient toute autre information qui peut être requise pour l’utilisation sûre, efficace et optimale de ce médicament. La ligne directrice sur la monographie de produit de Santé Canada décrit de façon détaillée les informations qui doivent être incluses au sujet du produit médicamenteux générique.

Il convient de souligner à propos des PADN que les informations pertinentes tirées de toutes les données comparatives par rapport au PRC devraient être inclus dans la monographie de produit pour les produits médicamenteux génériques qui diffèrent du PRC par rapport à l’ingrédient médicinal dans la forme posologique.

L’IPA doit être indiqué dans la partie II de la monographie de produit. Si une conversion in situ se produit, la section Composition devrait inclure une description de la conversion. Si la preuve visant à confirmer la conversion in situ est partielle ou si la preuve est équivoque, la description de la conversion doit alors le préciser dans un langage clair et approprié.

Une monographie de produit n’est pas requise pour les médicaments vétérinaires.

2.6 Étiquettes et notices d’accompagnement

L’étiquette des nouveaux médicaments doit indiquer la concentration de la forme posologique en terme de composant thérapeutique actif.

Si l’ingrédient médicinal contenu dans la forme posologique n’est pas le composant thérapeutique actif, les étiquettes doivent également indiquer le nom de l’ingrédient médicinal (p. ex. « Chaque comprimé contient 10 mg du nouveau médicament [sous forme de ‘nouvelle drogue sodique]).

Dans le cas des médicaments génériques, les informations sur l’étiquetage approuvé au Canada qui est spécifique au PRC ne doit pas être directement transférées sur l’étiquetage du produit médicamenteux générique (p. ex. nouveau médicament contenant une nouvelle forme de sel); toutefois, des modifications supplémentaires du texte peuvent être apportées si elles sont appuyées par des preuves ou une justification appropriées.

Les documents d’étiquetage doivent être soumis conformément aux lignes directrices de Santé Canada Étiquetage des médicaments pharmaceutiques destinés à l’usage des humains et Questions-réponses : Le règlement sur l’étiquetage en langage clair pour les médicaments sur ordonnance. En ce qui concerne les médicaments vétérinaires, un format précis (ordre des rubriques) est recommandé pour la notice d’accompagnement. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez communiquer avec la Direction des médicaments vétérinaires.

2.6.1 Commercialisation conjointe de produits comportant différentes formes de l’ingrédient médicinal

Conformément aux documents intitulés Ligne directrice à l’intention de l’industrie – Examen des marques nominatives de médicament et Attribution des identifications numériques de médicaments (DIN) en fonction du nom du produit, lorsqu’une entreprise décide de commercialiser conjointement des produits contenant différents ingrédients médicinaux avec le même composant thérapeutique actif (p. ex. différentes formes de sel), chaque produit doit être identifié par une marque nominative distincte.

2.7 Changements survenus après réception d’un avis de conformité

Un changement dans la forme de l’ingrédient médicinal survenu après réception de l’avis de conformité doit être déposé à titre de PDN ou de PADN (selon le cas) et non à titre de supplément.

Pour les changements apportés à la substance médicamenteuse ou au produit médicamenteux après réception d’un avis de conformité, il faut consulter les documents de Santé Canada intitulés Changements survenus après l’avis de conformité (AC) : Document-cadre et Changements survenus après l’avis de conformité (AC) : Document sur la qualité.

3. Coordonnées

Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)
Direction des produits thérapeutiques
Direction générale des produits de santé et des aliments
Indice de l’adresse : 0201D
Santé Canada
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

Courriel : bps_enquiries_enquetes_bsp@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-946-6829
Télécopieur : 613-941-0571

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Date de modification :: 2020-05-20

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