Avis aux intervenants - Mises à jour concernant les demandes de licence d'établissement pour drogues et les exigences des preuves de conformité aux bonnes pratiques de fabrication pour les ingrédients pharmaceutiques actifs

Le   Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement) du Canada a été modifié pour élargir la portée des exigences du Titre 1A - Licence d'établissement et du Titre 2 - Bonnes pratiques de fabrication pour y inclure les ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) utilisés dans les médicaments pharmaceutiques destinés aux humains seulement. Les modifications réglementaires sont entrées en vigueur le 8 novembre 2013.

Tel qu'il est indiqué dans le « Résumé de l'étude d'impact de la réglementation » accompagnant le Règlement modifiant le Règlement sur les aliments et drogues (1475 - bonnes pratiques de fabrication) et publié le 25 avril 2013 dans la Gazette du Canada, partie II, le programme d'IPA sera mis en œuvre sur une période de trois ans, et, par conséquent, aligné avec les délais prescrits, le 8 novembre 2016 marquera la mise en œuvre complète du Règlement.

Pour faciliter la réalisation de la mise en œuvre complète, Santé Canada communique les renseignements suivants aux intervenants :

• Mise à jour du Tableau A et des instructions pour les demandes de licence d'établissement pour drogues (LED), nouvelles ou modifiées, liées à l'importation de médicaments, y compris les IPA.
• Mise à jour des renseignements sur les preuves de bonnes pratiques de fabrication (BPF) requises par Santé Canada afin de démontrer la conformité aux BPF des bâtiments étrangers comportant des IPA.

• Qui seront touchés par ces changements?
• Contexte
• Modifications apportées à la trousse de demande de LED
• Preuves de BPF pour les bâtiments étrangers comportant des IPA
• Renseignements supplémentaires - Ententes écrites

Qui seront touchés par ces changements?

Cet avis concerne les établissements (personnes) suivants où l'on exerce des activités liées aux ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) au Canada :

1. Importateurs d'IPA
2. Fabricants de formes posologiques définitives (FPD) qui importent des IPA utilisés pour la fabrication
3. Importateurs de FPD

Contexte

La version modifiée du  Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement) est entrée en vigueur le 8 novembre 2013. Depuis, toute personne au Canada qui importe des FPD ou qui fabrique, emballe, étiquette, analyse ou importe des IPA (y compris des IPA partiellement traités ou intermédiaires) doit présenter une demande de LED ou de modification de sa LED.

Comme énoncé à l'article C.02.003 du Règlement, il est interdit au distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et à l'importateur de vendre une substance qui n'a pas été manufacturée, emballée-étiquetée, analysée et entreposée conformément aux exigences dutitre 2 du Règlement. En outre, comme énoncé à l'article C.02.003.3, il est interdit d'utiliser dans la manufacture d'un médicament tout ingrédient actif qui n'a pas été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé conformément aux exigences des BPF.

Depuis l'entrée en vigueur du règlement modifié, les importateurs d'IPA et de FPD maintiennent des preuves attestant de la conformité aux BPF pour tous les bâtiments étrangers comportant des IPA et remplissent le Formulaire de demande de licence d'établissement pour produits pharmaceutiques (FRM-0033) [réfère à la LED], dans lequel ils attestent de la conformité aux BPF. Les importateurs sont tenus de conserver les preuves de conformité aux BPF dans leurs bâtiments situés au Canada, de manière à ce qu'elles soient facilement et rapidement accessibles sur demande.

Partie A - Modifications apportées à la trousse de demande de LED

A. Remplir le Tableau A : Bâtiment étrangers qui exercent des activités aux IPA requérant une licence

Les importateurs d'IPA et de formes posologiques définitives (FPD) ont l'obligation de conserver et de fournir de l'information à jour, exacte et complète sur leurs bâtiments étrangers. Santé Canada a modifié le Tableau A : Bâtiment étrangers qui exercent des activités aux IPA requérant une licence afin d'améliorer et de faciliter les processus de demande de LED. Dans les prochains mois, le FRM-0033 sera également amélioré pour faciliter les processus de demande de LED.

En vigueur immédiatement, tout changement aux renseignements déclarés dans le Tableau A requiert la présentation d'un Tableau A complet et à jour et d'une attestation conformément à la section 5.1 du Formulaire de demande de licence d'établissement pour produits pharmaceutiques (FRM-0033) [réfère à la LED].

Santé Canada s'attend à recevoir pour chaque bâtiment de l'importateur un Tableau A complet qui remplace tout Tableau A soumis précédemment. La présentation d'un Tableau A ne contenant que les changements à apporter (ajouts ou modifications) n'est plus acceptable et sera rejetée (voir section B ci-dessous). En outre, le nouveau Tableau A doit être accompagné d'une lettre de présentation décrivant clairement les changements apportés depuis la version précédente (comme par exemple les ajouts, retraits et tout contenu révisé). Ce changement de processus fait en sorte que les renseignements contenus dans la plus récente version du Tableau A soumise par un importateur remplacent complètement toute autre renseignement soumis antérieurement à l'égard du bâtiment étranger comportant des IPA.

Conseils pour remplir le Tableau A :

1. Les importateurs sont requis de continuer à soumettre les preuves de conformité aux bonnes pratiques de fabrication pour les bâtiments étrangers où se déroulent des activités relatives à des IPA stériles ou à l'analyse d'IPA non stériles menées au nom du fabricant, ou encore à des activités qui concernent des produits intermédiaires en vrac (PIV ‒ utilisés dans les produits biologiques); ces bâtiments ne doivent pas figurer dans le Tableau A, à moins que d'autres activités liées aux IPA s'y déroulent également.
2. Dans l'éventualité où l'IPA et le FPD sont les mêmes, ou lorsque le processus de fabrication est continu, les bâtiments étrangers doivent être inclus uniquement dans l'annexe des bâtiments étrangers de la LED et non dans le Tableau A.
3. Les ingrédients actifs utilisés dans la fabrication des médicaments qui ne sont pas visés par la modification du Règlement (médicaments à usage vétérinaire, prémélanges médicamenteux dilués, aliments médicamentés, drogues utilisées uniquement dans le cadre d'études expérimentales, produits de santé naturels, cosmétiques, etc.) ne doivent pas être inclus dans le Tableau A, à moins qu'ils ne soient aussi utilisés dans un médicament pharmaceutique pour usage humain.

B. Examen préliminaire des renseignements du Tableau A

Santé Canada procède à un examen préliminaire de l'information sur les IPA inscrite dans le Tableau A par les importateurs afin de s'assurer que tous les champs obligatoires ont été remplis et contiennent des renseignements pertinents, à jour et exacts. L'information déclarée doit correspondre aux preuves de conformité disponibles. Champs obligatoires du Tableau A :

• Nom de l'IPA (un seul par ligne)
• Nom du bâtiment étranger
• Adresse complète
• État de la conformité aux BPF
• Date de la dernière inspection
• Type d'inspection (si la case « Autre » est cochée, préciser le type d'inspection)
• Activité

Si un ou plusieurs champs obligatoires sont incomplets, Santé Canada se réserve le droit de rejeter la demande, que l'on ait ou non communiqué au préalable avec le demandeur pour obtenir un nouveau Tableau A complet et dûment rempli. Si au terme du délai imparti le demandeur n'a toujours pas remédié aux lacunes relevées lors de l'examen préliminaire, sa demande sera rejetée.

Il convient de noter que les importateurs ne sont pas autorisés à importer des IPA fabriqués dans des bâtiments étrangers qui ne figurent pas dans le dernier Tableau A soumis. Des mesures de conformité et d'application de la loi peuvent être prises en cas de non-conformité.

Un « avis d'acceptation de la demande » sera émis lorsque la demande sera jugé satisfaisante suite à l'examen préliminaire.

C. Réception d'un avis d'acceptation de la demande

Santé Canada a reçu un volume élevé de demandes de LED pour des IPA entre le 8 novembre 2013 et le 8 février 2014. Pendant cette période, lorsqu'une demande était présentée, il n'était pas nécessaire d'attendre de recevoir un avis d'acceptation de la demande pour pouvoir importer les drogues fabriquées, emballées ou analysées dans les bâtiments étrangers énumérés au Tableau A. Cette procédure est au point de changer.

En vigueur immédiatement :

1. Seules les demandes complètes seront examinées. La norme de service pour le délai de traitement est d'au plus 20 jours ouvrables.
2. Il faudra plus de temps pour traiter les demandes incomplètes.
3. Les titulaires d'une LED qui ajoutent des bâtiments étrangers d'IPA au Tableau A doivent désormais attendre que Santé Canada ait terminé l'examen préliminaire de leur demande et fournisse un « avis d'acceptation de la demande » avant de pouvoir importer des IPA de ces bâtiments.

D. Réception d'une annexe des bâtiments étrangers comportant des IPA

Santé Canada commencera à émettre une nouvelle annexe de LED pour les bâtiments étrangers comportant des IPA. Cette annexe référera à des renseignements fournis dans le Tableau A complet et à jour. Par conséquent, il est important que les importateurs soumettre un Tableau A complet à Santé Canada pour veiller à ce que l'annexe reflète fidèlement tous les bâtiments étrangers comportant des IPA.

Coordonnées

Pour toute question ou tout commentaire au sujet de la licence d'établissement, communiquer avec :

Licences d'établissement pour drogues (LED) : DEL_questions_LEPPP@hc-sc.gc.ca

PARTIE B - Preuves de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication pour les bâtiments étrangers comportant des IPA

A. Exigences - Preuves de conformité aux BPF requises pour les bâtiments étrangers comportant des IPA

Un importateur qui souhaite importer des IPA d'un bâtiment étranger doit démontrer la conformité du bâtiment aux BPF. Il doit alors présenter un certificat d'inspection délivré par un inspecteur canadien ou d'« autres preuves » établissant que les activités relatives aux IPA exercées dans le bâtiment étranger sont conformes aux BPF.

Les sections suivantes clarifient les attentes de Santé Canada à l'égard des preuves de conformité aux BPF des bâtiments étrangers.

1. Certificat délivré par un inspecteur canadien

Un « certificat » est un rapport d'inspection (avis de fin d'inspection) accompagné d'une cote « conforme » attribuée par Santé Canada.

2. Autres preuves établissant la conformité aux BFP des bâtiments étrangers comportant des IPA

i. Autorités et organismes de réglementation reconnus

Santé Canada accepte les rapports d'inspection délivrés par :

• les autorités et organismes de réglementation partenaires avec lesquels Santé Canada a établi l'équivalence aux termes d'Accords de reconnaissance mutuelle (ARM);
• les autorités et organismes de réglementation partenaires dont le système d'inspection a été évalué et jugé comparable aux termes de la Pharmaceutical Inspection Convention et du Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme(PIC/s)
• les organisations, telles que la Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé(EDQM) et l'Organisation mondiale de la Santé(OMS), qui vérifient la conformité à la ligne directriceQ7 de l'ICH.

Il est recommandé que les importateurs se tournent vers des fournisseurs étrangers d'IPA dont les installations ont été inspectées par une autorité ou un organisme de réglementation reconnus. Le rapport d'inspection le plus récent doit être utilisé comme preuve de conformité aux BPF.

Santé Canada doit être avisé lorsqu'il existe de multiples rapports d'inspection émanant de différentes autorités et donnant des résultats contradictoires, car toute l'information disponible doit être prise en compte. Les importateurs doivent réagir rapidement et aviser Santé Canada dès qu'ils sont informés de tout problème susceptible de nuire à la qualité, à l'innocuité ou à l'efficacité d'un IPA de façon à réduire les risques pour la santé et la sécurité de la population canadienne.

ii. Vérifications d'experts-conseils ou de sociétés

En l'absence d'inspections menées par des autorités ou des organismes de réglementation reconnus, on peut encore avoir recours à des rapports de vérification d'experts-conseils ou de sociétés que jusqu'à novembre 2016 (voir la prochaine étape). Il importe de souligner que le rapport d'une vérification effectuée par le fabricant étranger d'un IPA lui-même ne constitue pas une preuve de conformité aux BPF acceptable.

Le rapport de vérification doit clairement :

1. expliquer pourquoi un rapport de vérification produit par un expert-conseil ou de sociétés est présenté;
2. préciser la compétence et l'expérience des personnes qui ont effectué l'inspection. Ces personnes doivent à tout le moins avoir une expérience et une connaissance suffisantes des BPF. L'article C.02.006 des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001) contient des précisions sur la compétence du personnel;
3. décrire la portée de l'inspection (s'assurer que l'adresse et les IPA importés sont clairement indiqués et que les activités réglementées associées à ces IPA ont été prises en compte);
4. être effectué au regard de chacun des articles du titre 2 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues. Chaque section applicable doit être évaluée;
5. être signé et daté par le vérificateur principal;
6. être accompagné d'une copie des mesures correctives qui ont été prises, laquelle doit être signée par un responsable officiel du bâtiment étranger;
7. indiquer si les vérificateurs estiment que les mesures correctives mises en œuvre sont adéquates, de même que s'ils considèrent la vérification conforme aux dispositions du titre 2 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues.

Des vérifications de sociétés ou d'experts-conseils doivent être réalisées à intervalles réguliers. Le rapport de vérification le plus récent doit être inscrit dans le Tableau A et conservé sur place, accompagné du rapport sur les mesures correctives applicables. Une vérification par un tiers indépendant ne peut être utilisée comme preuve de conformité aux BPF lorsqu'une cote de non-conformité a été attribuée par une autorité de réglementation.

Lorsque les renseignements originaux ne sont pas offerts dans l'une ou l'autre des langues officielles, une copie des renseignements originaux, accompagnée d'une version traduite en anglais ou en français, doit être offerte. L'exactitude de la traduction doit alors être confirmée par un traducteur agréé.

iii. Autres preuves de conformité aux BPF

Depuis l'entrée en vigueur du règlement modifié, Santé Canada a analysé les données sur les bâtiments étrangers soumises par des importateurs dans le cadre de demandes de LED. Il est reconnu que certains importateurs peuvent ne pas avoir d'autres choix que d'utiliser des bâtiments étrangers qui n'ont pas été inspectés par les autorités et organisations mentionnées aux sections A.1 et A.2 de la partie B du présent avis. À titre de mesure provisoire d'ici le 8 novembre 2016 (voir ci-dessous la prochaine étape), ces importateurs peuvent attester de la conformité aux BPF des bâtiments étrangers au moyen d'inspections effectuées par d'autres organismes de réglementation. Les inspections doivent cependant être menées au regard des BPF canadiennes ou de la ligne directrice Q7 de l'ICH et en l'absence de problèmes majeurs, tels que des risques pour la santé et la sécurité relevés lors d'inspections. La conformité des bâtiments d'IPA à des normes, lignes directrices et règlements hors du champ d'application des lignes directrices canadiennes sur les BPF des substances destinées à l'usage humain (entre autres pour les produits cosmétiques, excipients, produits de santé naturels, compléments alimentaires, aliments, instruments médicaux, produits à usage vétérinaire ou qui ont trait à la santé et à la sécurité au travail) ne constitue pas une preuve de conformité aux BPF acceptable, sauf si d'autres renseignements attestent de l'équivalence.

Lorsque de multiples rapports d'inspection provenant de différents organismes de réglementation ou organisations sont disponibles sur place, les rapports d'inspection produits par des organismes de réglementation de confiance ou par des organisations reconnues doivent être privilégiés et indiqués dans le Tableau A.

B. Vérification des preuves

Il incombe à l'importateur de s'assurer que les bâtiments étrangers d'où il importe ses produits sont conformes aux BPF et de conserver dans ses locaux au Canada les documents pertinents établissant la conformité aux BPF de ces bâtiments. Santé Canada procédera à des vérifications approfondies des preuves de conformité aux BPF des bâtiments étrangers au moment de l'une ou de l'ensemble des étapes suivantes :

1. Clarification des preuves de conformité aux BPF
   
   Santé Canada peut en tout temps demander des éclaircissements au sujet de l'information contenue dans le Tableau A.
   
   
2. Inspection menée chez l'importateur
   
   Pendant les inspections menées au pays chez des importateurs de FPD et d'IPA, Santé Canada vérifie les preuves de conformité aux BPF des bâtiments étrangers comportant des IPA en s'assurant que les renseignements sont complets, pertinents et cohérents par rapport à l'information fournie dans la demande de LED. Les incohérences et lacunes relevées pendant cette vérification seront consignées dans le rapport d'inspection et peuvent avoir des conséquences sur la LED existante ou sur la délivrance d'une nouvelle LED.
   
   
3. Évaluation hors site de documents
   
   Santé Canada a besoin de certains documents pour procéder à une évaluation approfondie (rapports d'inspection, dossiers du bâtiment, mesures correctives, ententes écrites entre les exploitants de bâtiments étrangers et les importateurs). Des mesures d'application de la loi seront prises conformément à la Politique de conformité et d'application (POL-0001) à l'égard des bâtiments non conformes étrangers ou si les preuves présentées sont jugées incomplètes et insatisfaisantes aux fins d'évaluation.
   
   
4. Inspections sur place de bâtiments étrangers
   
   Santé Canada fait appel à une approche fondée sur les risques pour déterminer les bâtiments étrangers qui feront l'objet d'inspections sur place en vue d'établir s'ils sont conformes aux BPF.

Si les preuves de conformité aux BPF présentées ne sont pas satisfaisantes, Santé Canada prendra des mesures de conformité et d'application de la loi qui s'imposent (consulter la Politique de conformité et d'application [POL-0001]).

Il importe de souligner que tous les bâtiments réglementés peuvent faire l'objet d'une inspection par Santé Canada, annoncée ou non annoncée, de routine ou ponctuelle. La portée des inspections est déterminée par Santé Canada, selon ce qu'il juge à propos. Des inspections peuvent avoir lieu si un risque immédiat pour la santé et la sécurité a été relevé ou si l'on prévoit qu'une telle procédure augmentera l'exactitude de l'évaluation de la conformité.

Prochaine étape - Commence le 8 novembre 2016

En date du 8 novembre 2016 (trois ans après l'entrée en vigueur du règlement modifié), les importateurs devront détenir des preuves de conformité aux BPF satisfaisantes, telles qu'elles sont décrites aux sections A.1 (inspections par Santé Canada) et A.2.i (inspections par des autorités et des organismes de réglementation reconnus) de la partie B du présent avis.

Les vérifications d'experts-conseils ou de sociétés ne devrait pas servir comme preuves de bonnes pratiques de fabrication pour les bâtiments où l'on exerce des activités liées à des IPA utilisés dans la fabrication de médicaments mentionnés dans la Liste des drogues sur ordonnance.

Selon la nature et le profil de risque des produits, par exemple des IPA utilisés dans la fabrication de médicaments sans ordonnance, Santé Canada pourra prendre en compte d'autres preuves, telles que celles mentionnées dans la section A.2.ii de la partie B (vérifications d'experts-conseils et de sociétés). Les rapports ou certificats d'inspection délivrés par les autorités ou organismes de réglementation indiqués à la section A.2.iii de la partie B de cet avis peuvent être considérés comme des renseignements supplémentaires apportant un complément d'information aux preuves de conformité aux BPF indiquées.

Les importateurs peuvent aussi demander à Santé Canada de mener une inspection. Pour en savoir plus sur les demandes d'inspections par Santé Canada, veuillez consulter la section 3.2.1.1 du Guide sur les preuves de conformité aux BPF des médicaments provenant de sites étrangers (GUI-0080).

Coordonnées

Pour toute question ou tout commentaire au sujet des preuves de bonnes pratiques de fabrication, communiquer avec :

Bonnes pratiques de fabrication : API_questions_IPA@hc-sc.gc.ca

Renseignements supplémentaires

Ententes écrites

Les importateurs d'IPA, les importateurs de FPD et les fabricants qui importent des IPA destinés à la fabrication de FPD doivent établir avec les fournisseurs étrangers des ententes écrites en matière de qualité. Ces ententes doivent clairement identifier le fabricant étranger d'IPA et établir les responsabilités de chaque partie à l'égard des BPF. Les aspects essentiels des ententes que doivent conclure les importateurs de FPD et d'IPA sont décrits dans les Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001) et les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) des ingrédients (GUI-0104), respectivement.

S'il y a lieu, les ententes écrites doivent inclure, entre autres, les dispositions qui suivent :

1. Dispositions exigeant que l'importateur canadien soit avisé de tout changement apporté aux IPA touchant le processus de fabrication, le fournisseur ou les spécifications.
2. Dispositions exigeant que l'importateur canadien soit avisé de tout rappel ou de toute mesure réglementaire, notamment de toute déclaration de non-conformité, lettre d'avertissement, alerte à l'importation ou interdiction d'importation visant un quelconque bâtiment étranger où sont exercées des activités relatives à des FPD ou à des IPA.
3. Dispositions exigeant que, le cas échéant, le fabricant étranger d'IPA fournisse à l'importateur d'IPA et à l'importateur canadien de FPD, sur demande, une copie de son rapport d'examen annuel de la qualité des produits (EAQP), en passant par le fabricant étranger de FPD.
4. Dispositions exigeant que, le cas échéant, le fabricant étranger d'IPA fournisse des données périodiques sur la stabilité à l'importateur d'IPA et à l'importateur canadien de FPD en passant par le fabricant étranger de FPD.
5. Dispositions, pour les importateurs de FPD, exigeant que les fabricants étrangers de FPD utilisent les IPA dans des bâtiments conformes aux BPF.
6. Dispositions, pour les importateurs de FPD, exigeant que les fabricants de FPD étrangers s'assurent que les bâtiments du fournisseur d'IPA satisfont aux critères de conformité des BPF canadiennes ou de la ligne directrice Q7 de l'ICH. Ces dispositions doivent aussi permettre aux fabricants de FPD étrangers d'effectuer des vérifications de sociétés afin de déterminer la conformité aux BPF dans les autres bâtiments utilisés, sinon d'exiger que les preuves de conformité aux BPF pertinentes leur soient présentées.

Dossiers

Dossiers et documents sont requis conformément au Règlement et aux guides connexes. Les dossiers de distribution doivent aussi être tenus à jour dans les locaux de l'importateur, conformément au Règlement.

Il convient de souligner que dans le contexte de la réglementation des drogues et des bâtiments associés, les attentes en matière d'intégrité sont élevées. Tout problème touchant l'intégrité des données peut entraîner des risques considérables s'il n'est pas résolu. Santé Canada continue de surveiller ces problèmes et de prendre les mesures qui s'imposent.