Sélection de la langue

Gouvernement du Canada / Government of Canada

Recherche

Sommaire de l'évaluation de l'innocuité de Santé Canada concernant l'utilisation de la L-alpha-glycérylphosphorylcholine en tant qu'ingrédient supplémentaire

Sur cette page

Résumé

La Direction des aliments de Santé Canada a évalué l'innocuité de l'utilisation de la L-alpha-glycérylphosphorylcholine (AGPC) en tant qu'ingrédient supplémentaire dans les aliments en s'appuyant sur de l'information accessible au public. La Direction des aliments a conclu que l'AGPC peut être considérée comme une source de choline supplémentaire et celle-ci sera donc soumise aux conditions d'utilisation décrites dans la Liste des ingrédients supplémentaires autorisés. Par conséquent, Santé Canada prévoit autoriser l'utilisation de l'AGPC en tant qu'ingrédient supplémentaire dans les aliments sous certaines conditions. Ces conditions sont décrites dans l'Avis de proposition.

Introduction

Entre 2004 et 2012, après la mise en place du Règlement sur les produits de santé naturels, Santé Canada a approuvé bon nombre de produits de santé naturels (PSN) ayant à la fois les caractéristiques des aliments et des PSN, ce qui a entraîné par mégarde de la confusion chez les consommateurs. À la suite de vastes consultations, Santé Canada a donc commencé en 2012 la transition des produits qui ressemblent à des aliments et qui sont consommés comme des aliments, en fonction de leur présentation générale, vers le cadre réglementaire des aliments. Ceci pouvait alors permettre aux Canadiens de faire des choix plus éclairés grâce aux informations nutritionnelles uniformes et aux exigences en matière d'étiquetage.

Pendant la transition entre les cadres réglementaires, certains ingrédients d'origine végétale et non végétale présents dans ces produits étaient identifiés comme ayant un antécédent d'utilisation alimentaire non sécuritaire ou étaient utilisés dans ces produits à un niveau incompatible avec une utilisation alimentaire. Comme mesure provisoire, Santé Canada a utilisé l'autorisation de mise en marché temporaire (AMT) pour que les aliments contenant de tels ingrédients supplémentaires puissent être vendus, au cas par cas et selon des conditions particulières, pendant l'élaboration de la réglementation pour ces types de produits. Les ingrédients supplémentaires ont traditionnellement été mis en marché pour leurs effets physiologiques spécifiques ou généraux qui sont bénéfiques pour la santé. Ils peuvent toutefois présenter des risques pour la santé s'ils sont surconsommés par la population générale ou s'ils sont consommés par certaines populations vulnérables.

Certains de ces ingrédients, comme l'AGPC (aussi connu sous le nom de l'alpha GPC ou l'alfoscérate de choline), étaient répertoriés dans l'annexe 2 du Document d'orientation particulier à une catégorie - Autorisation de mise en marché temporaire : aliments supplémentés de Santé Canada afin qu'ils puissent bénéficier d'une évaluation plus poussée pour déterminer, s'il y a lieu, les conditions (p. ex. le niveau d'utilisation, les spécifications et/ou les mentions d'étiquetage) grâce auxquelles leur utilisation comme ingrédient supplémentaire serait sécuritaire.

Les renseignements/études scientifiques qui constituent le fondement des évaluations de l'innocuité des ingrédients figurant à l'annexe 2 ont été obtenus par Santé Canada grâce à des recherches de la littérature accessible au public, à des recherches sur le web portant sur des sujets précis et à des citations trouvées dans d'autres articles.

Ce document résume les aspects liés à la sécurité qui ont été pris en compte dans la proposition de Santé Canada d'autoriser l'utilisation de l'AGPC comme ingrédient supplémentaire.

Démarche

L'acceptabilité d'un ingrédient alimentaire tient habituellement compte de son innocuité pour la population générale, fondée sur une exposition sans limites de consommation au cours d'une vie. Toutefois, l'approche d'évaluation de l'innocuité pour les ingrédients supplémentaires a aussi tenu compte de l'utilisation potentielle de mises en garde sur l'étiquetage. En fonction de l'approche d'évaluation de l'innocuité de la Direction des aliments, seulement certaines mises en garde sont considérées comme étant appropriées sur l'étiquetage d'aliments contenant des ingrédients supplémentaires (tel que l'AGPC). Cet étiquetage vise à atténuer le ou les risques potentiels identifiés auprès de sous-populations sensibles et à faire en sorte que la consommation de l'ingrédient supplémentaire, par le biais de l'alimentation, demeure à des niveaux acceptables (c.-à-d. sécuritaires). Les ingrédients qui nécessitent une mise en garde plus exhaustive sur l'étiquetage (p. ex. des contre-indications) afin de protéger le consommateur ne sont pas considérés comme appropriés pour une utilisation alimentaire. Plus d'information portant sur l'étiquetage des aliments supplémentés est disponible dans le Document d'orientation : Règlement sur les aliments supplémentés, juillet 2022.

Évaluation de l'innocuité

Lors de l'évaluation de l'innocuité, une analyse de l'information disponible sur l'AGPC a été effectuée afin d'évaluer les effets toxicologiques, nutritionnels et l'allergénicité. L'AGPC est une forme estérifiée de la choline elles données démontrent qu'elle est convertie en choline lorsque consommée. Ainsi, l'AGPC sera soumise aux conditions d'utilisation de la choline décrites dans la Liste des ingrédients supplémentaires autorisés, lequel est un document incorporé par référence dans le Règlement sur les aliments et drogues.

La caractérisation/normalisation de l'ingrédient

L'AGPC (C8-H20-NO6-P) a un poids moléculaire de 257,221 g/mol. L'AGPC peut être synthétisée à partir de sources naturelles de phosphatidylcholine (p. ex. le soya, le tournesol) grâce à des processus comme la synthèse chimique, l'hydrolyse chimique, l'alcoolyse et l'hydrolyse enzymatique. Ces méthodes de purification incluent une extraction par solvant, la précipitation, la recristallisation et la chromatographie sur colonne de résine.

Exposition alimentaire

La Direction des aliments a estimé l'apport alimentaire en choline en utilisant des données provenant de l'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) de 2015. Les estimations de l'apport alimentaire pour l'apport total en choline au 95e centile chez les Canadiens sont les suivantes : 369 mg/jour chez les 4 à 8 ans, 356-425 mg/jour chez les 9 à 13 ans, 404-659 mg/jour chez les 14 à 18 ans et 396-721 mg/jour chez les adultes. L'utilisation de supplément de choline était considérée mineure. Les données de l'ESCC de 2015 indiquent que la prévalence de l'utilisation de supplément de choline est de moins de 10 % et que l'apport de supplément de choline moyen chez toutes les personnes confondues est de moins de 1 mg/jour pour tous les groupes établis en fonction des étapes de la vie pour les apports nutritionnels de référence (ANREF). De plus, les données de Neilson pour 2017 indiquent que les suppléments de multivitamines et minéraux les plus vendus au Canada pour les enfants et les adultes ne contiennent pas de choline.

L'AGPC se retrouve dans une multitude d'aliments dont les produits laitiers, les viandes, les fruits, les légumes et les grains; elle est donc souvent consommée. Des estimations de l'apport alimentaire en AGPC sont disponibles pour certaines sous-populations ethniques/raciales (p. ex. 188 147 personnes de race blanche, des Américains d'origine japonaise et des Autochtones hawaïens qui vivent à Hawaï, ainsi que les Afro-Américains et les latinos vivant à Los Angeles (Yonemori et al., 2013), 125 femmes en bonne santé âgées de 18 à 40 ans parmi le personnel et les étudiants d'une université en Nouvelle-Zélande (Mygind et al., 2013), 920 hommes et 1040 femmes, majoritairement de race blanche et vivant au Massachusetts qui ont participé à l'étude Framingham Offspring (Cho et al., 2006), et 598 femmes enceintes ou qui allaitent, majoritairement de race blanche, vivant en Alberta, qui ont participé à l'étude Alberta Pregnancy Outcomes and Nutrition (Lewis et al., 2014)). Ces données, provenant d'échantillons de personnes suffisamment larges et diversifiés pour être représentatifs des consommateurs canadiens, indiquent que 16 à 19 % de la choline ingérée est de l'AGPC.

Exigences pour respecter le Règlement sur les aliments supplémentés

Comme pour n'importe quel aliment, le fabricant ou le distributeur est responsable de s'assurer qu'un aliment mis en vente au Canada est conforme à toutes les dispositions réglementaires, y compris, mais n'est pas limité aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues (LAD) et la Loi sur la salubrité des aliments au Canada (LSAC) et aux Règlements associés à ces Lois. Cela comprend notamment le respect des exigences en matière d'étiquetage des aliments, des dispositions relatives à l'utilisation d'additifs alimentaires, et des interdictions générales de l'article 4 de la LAD, qui comprend l'interdiction de vendre un aliment contenant une substance toxique ou délétère. Plus d'information est disponible sur les autres exigences pour les aliments supplémentés dans le Document d'orientation : Règlement sur les aliments supplémentés. Ces exigences sont indépendantes de l'examen d'innocuité de l'AGPC, telles que décrites dans ce document.

Innocuité nutritionnelle

La National Academies of Science, Engineering and Medicine (NASEM), anciennement l'Institute of Medicine (IOM), reconnaît la choline comme un nutriment essentiel trouvé dans les aliments et consommé comme choline libre ou esters de choline, incluant la phosphatidylcholine, la phosphocholine, la sphingomyéline et la glycérophosphocholine. La glycérophosphocholine et l'alfoscérate de choline (la dénomination commune internationale en tant qu'ingrédient pharmaceutique) ont la même formule moléculaire que l'AGPC et sont sur la liste de synonymes de l'AGPC par le National Center for Biotechnology (2022).

Les études sur les animaux ont montré que l'AGPC est divisé dans l'intestin en choline et en glycérol-1-phosphate après l'ingestion (Abbiati et al., 1993). La choline entre dans la circulation portale et peut être utilisée pour synthétiser l'acétylcholine, tandis que le glycérol-1-phosphate pénètre le pool des phospholipides après la phosphorylation. Le métabolite principal en circulation après l'ingestion est la choline, de l'AGPC intacte n'ayant pas été détectée dans le plasma. La choline et la glycérol-1-phosphate sont abondamment distribuées dans tout le corps, avec une plus grande concentration dans le foie, les reins, la rate et les poumons. Une faible quantité d'AGPC ingérée par voie orale est excrétée dans l'urine et les selles. L'administration par voie orale d'AGPC entraîne une augmentation des taux de choline plasmatique et d'acétylcholine dans les neurones de l'hippocampe et du cortex cérébral (Abbiati et al., 1993, Traini et al., 2013; Govoni et al., 1992).

Il a été démontré que l'AGPC présente une relation dose-effet en forme de cloche dans les études in vitro (p. ex. l'activité de la protéine kinase C dans le cerveau du rat (Govoni et al., 1993)) et dans les études comportementales (p. ex. l'antagonisme de l'amnésie induite par la scopolamine (Lopez et al. (1991)) ainsi que dans l'étude de l'antagonisme du comportement d'évitement passif (Govoni et al., 1992). Une hypothèse a été émise sur le fait que les taux plus élevés d'AGPC mènent à une synthèse excessive d'acétylcholine, ce qui déclenche des mécanismes homéostatiques comme la désensibilisation des récepteurs ou l'activation de récepteurs inhibiteurs présynaptiques (Govoni et al., 1993). Cette hypothèse est supportée par les études in vivo (Missale et al., 1992) et suggère que les mécanismes homéostatiques offrent une certaine protection contre les niveaux de consommation plus élevés.

L'Institute of Medicine (IOM) (1998) a déterminé l'apport nutritionnel de référence pour la choline totale, incluant la phosphocholine, la glycérophosphocholine (lequel est un synonyme de l'AGPC), la phosphatidylcholine et la sphingomyéline. L'apport suffisant (AS) pour la choline est de 550 mg/jour pour les hommes adultes, de 425 mg/jour pour les femmes adultes, de 550 mg/jour pour les hommes entre 14 et 18 ans, de 400 mg/jour pour les femmes entre 14 et 18 ans, de 375 mg/jour pour les individus de 9 à 13 ans et de 250 mg/jour pour les enfants de 4 à 8 ans selon l'apport de choline nécessaire pour prévenir des dommages au foie et la stéatose hépatique. Ces taux sont équivalents à 7 mg/kg p.c./jour pour les hommes et les femmes. Les estimations de l'exposition au Canada (basées sur l'ESCC de 2015) indiquent que l'apport moyen de choline de la consommation d'aliments et de suppléments est en dessous de l'AS pour tous les groupes d'ANREF établis en fonction des étapes de la vie.

L'apport maximal tolérable (AMT) pour la choline établi par l'IOM (1998) est de 3500 mg/jour pour les adultes, basé sur les effets indésirables (p. ex. hypotension, nausée et diarrhée) observés pendant les essais de traitements cliniques. L'AMT pour les enfants âgés de 1 à 8 ans (1000 mg/jour), de 9 à 13 ans (2000 mg/jour) et de 14 à 18 ans (3000 mg/jour) a aussi été déterminé par mise à l'échelle en fonction du poids corporel de référence. Les estimations de l'exposition à la choline au Canada (basées sur l'apport au 95e centile provenant de l'ESCC de 2015) provenant de la consommation d'aliments et de suppléments indiquent que personne dans la population ne dépasse l'AMT pour la choline.

Les études cliniques qui utilisent l'AGPC consommée par voie orale ont généralement été menées sur des populations présentant des problèmes de santé préexistants (p. ex. l'Alzheimer, la démence et les AVC) dans le cadre d'un régime de traitement thérapeutique. Les doses utilisées allaient jusqu'à 1200 mg/jour (Ban et al., 1991; Moreno, 2003; Sangiorgo et al., 1994). Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de doses administrées par voie orale de plus de 1200 mg/jour chez l'humain, ou à toute autre dose chez les femmes enceintes et qui allaitent, chez les enfants ou chez les adolescents.

Une fois ingérée, l'AGPC est convertie en choline et il n'y a aucune indication que l'AGPC représente un risque supplémentaire comparativement à toute autre source de choline. Il n'y a pas de risques prévisibles causés par une consommation d'AGPC de plus de 1200 mg/jour, selon les études testant de plus petites doses.

La choline est déjà un ingrédient supplémentaire présent dans la Liste des ingrédients supplémentaires autorisés, avec une quantité maximale par portion de 1171 mg dans les aliments supplémentés autre que les boissons énergisantes contenant de la caféine (BEC) et une quantité maximale par portion de 478 mg dans les BEC. Comme l'AGPC est une forme estérifiée de la choline et qu'une fois ingérée elle est convertie en choline, elle est considérée comme une source de choline. Elle est donc soumise aux conditions d'utilisation de la choline énoncées dans la Liste et la quantité de choline contenue dans l'AGPC (1 mg d'AGPC = 0,4 mg de choline) doit être prise en considération lorsqu'elle contribue à la quantité maximale de choline par portion et au seuil maximal pour la mise en garde sur l'étiquetage.

La quantité de choline provenant de l'AGPC sera déclarée comme de la choline sur le tableau des renseignements sur les aliments supplémentés. La déclaration inclura toutes les sources de choline (p. ex. l'AGPC, d'autres sources supplémentaires de choline, la choline d'origine naturelle).

L'inscription actuelle pour la choline dans la Liste des ingrédients supplémentaires autorisés stipule que « Si la quantité de choline indiquée sur l'étiquette est de plus de 234 mg par portion, les mises en garde suivantes sont nécessaires : Ne pas [manger/boire] le même jour que d'autres aliments supplémentés ou suppléments contenant [les mêmes ingrédients supplémentaires/(nom des ingrédients spécifiques)] ». Cette mise en garde vise à diminuer les risques de surconsommer de la choline contenue dans d'autres aliments supplémentés ou d'autres suppléments. Toutefois, les suppléments ne listent généralement pas l'AGPC comme de la choline. Il serait donc difficile pour un consommateur de déterminer qu'un supplément contenant de l'AGPC ne devrait pas être consommé avec un aliment supplémenté contenant plus de 234 mg de choline par portion. Pour diminuer les risques, la mise en garde nécessaire sera modifiée ainsi: « Ne pas [manger/boire] le même jour que d'autres aliments supplémentés ou suppléments contenant de la choline, incluant la L-alpha-glycérylphosphorylcholine (alpha GPC) ».

Les concentrations maximales et les conditions d'utilisation en place pour la choline dans les aliments supplémentés ont été établies avec une approche fondée sur le risque afin d'aider à garantir que leur adjonction ne mène pas à un apport excessif. Des détails sur l'approche utilisée pour établir la quantité maximale de vitamines et de minéraux dans les aliments supplémentés se trouvent dans l'Annexe 4 du Document d'orientation : Règlement sur les aliments supplémentés.

Innocuité toxicologique

Les données toxicologiques pertinentes provenant de tests in vitro, d'études animales et des effets indésirables/des renseignements sur la tolérance à partir d'études cliniques chez l'humain ont été utilisées pour caractériser l'innocuité toxicologique de l'utilisation de l'AGPC en tant qu'ingrédient supplémentaire.

Études toxicologiques

Les études animales identifiées pour l'AGPC ont évalué les effets aigus, subchroniques et génotoxiques (Brownawell et al., 2011). Les études ont été menées conformément aux Lignes directrices applicables de l'OCDE, sauf indication contraire. Aucune étude chronique/de cancérogénicité ou portant sur l'appareil reproducteur et le développement n'a été identifiée pour l'AGPC dans la littérature disponible.

L'AGPC a provoqué une toxicité aiguë faible. Les rats et les souris avaient une DL50 ≥ 10 g/kg p.c. et les chiens beagle avait une DL50 > 3 g/kg p.c.

Dans une étude de toxicité subchronique (26 semaines) sur l'AGPC, des rats Sprague-Dawley ont reçu des doses par voie orale (par gavage) de 0, 100, 300 ou 1000 mg/kg p.c. par jour (n = 18 par sexe par groupe). Aucune différence reliée au traitement n'a été identifiée pour la nécropsie, l'histologie, l'analyse d'urine ou l'hématologie (quelle que soit la dose testée). À la fin de l'étude, le groupe ayant reçu la dose élevée a démontré un poids corporel plus faible, ce qui était statistiquement significatif lorsqu'il était comparé avec le groupe témoin. Le poids corporel plus faible était corrélé avec une consommation alimentaire réduite et revenait à la normale après une période de récupération. De plus, quelques paramètres de chimie clinique mesurés (comme les triglycérides plasmatiques, la bilirubine, la phosphatase alcaline) étaient significativement plus faibles, mais se trouvaient parmi les fourchettes de références publiées; les diminutions de ces valeurs ne sont généralement pas associées à des dommages aux organes (appuyées par une absence de changements histopathologiques).

Un effet supplémentaire observé à la dose maximale de 1000 mg/kg p.c. par jour dans l'étude susmentionnée est une réduction de l'activité motrice spontanée dans les 1 à 2 heures suivant l'administration de la dose et qui continue pendant 3 à 5 heures. Ces paramètres n'ont pas été quantifiés et il a été noté qu'il y avait une variabilité considérable entre les animaux. Il s'agissait d'un effet transitoire et subjectif après l'administration par gavage, et il était probablement lié directement au dosage bolus (étant donné que les animaux se sont rapidement rétablis).

Dans une étude de toxicité à court terme (26 semaines) de l'AGPC, des chiens beagle ont reçu des doses par voie orale (par gavage) de 0,75, 150 ou 300 mg/kg p.c. par jour; cette étude n'a pas satisfait les Lignes directrices de l'OCDE.Note de bas de page 1 À la dose la plus élevée, cette étude a démontré des observations similaires à l'étude subchronique chez les rats, et aucun effet indésirable toxicologique n'a été démontré.

En fonction de l'étude subchronique de la toxicité orale adéquatement effectuée chez les rats, la DSENO est considérée comme la dose maximale testée, 1000 mg AGPC/kg p.c. par jour.

L'AGPC n'a pas démontré d'activité génotoxique. L'AGPC n'était pas mutagène dans un test d'Ames et n'était pas clastogène chez une souris in vivo dans un test du micronoyau (exposition par une injection sous-cutanée).

Essais cliniques

Trois essais cliniques (deux essais ouverts et un essai comparatif en double aveugle avec placebo), pour lesquels les effets indésirables ont été surveillés, ont démontré que l'AGPC est bien toléré à la dose thérapeutique recommandée de 1200 mg par jour (jusqu'à 6 mois), avec peu de cas d'événements indésirables (jusqu'à 8 %) (Ban et al., 1991; Moreno, 2003; Sangiorgo et al., 1994). Les effets secondaires comprenaient de l'agitation, des brûlements d'estomac, de l'insomnie, de la nausée, des maux de tête, de la fièvre et de l'hypotension. Ces effets étaient temporaires et n'ont pas nécessité d'arrêt de traitement. Quelques effets secondaires (maux de tête, nausée ou étourdissements) ont aussi été rapportés par le groupe placebo dans l'étude comparative en double aveugle avec placebo. Aucune toxicité ou effet secondaire grave n'ont été observés.

Allergénicité

Les préoccupations liées aux allergènes sont liées presque exclusivement aux protéines. Par conséquent, comme l'AGPC ne contient pas de protéine, il n'est pas attendu qu'elle déclenche une réponse immunitaire.

Conclusion et décision

Comme l'AGPC est une forme estérifiée de choline et qu'une fois ingérée elle est convertie en choline, elle est considérée comme une source de choline. Rien n'indique que l'AGPC représente un risque accru comparé à toute autre source de choline. Il n'y a également pas de préoccupation sur le plan toxicologique pour l'AGPC tel qu'indiqué par les données sur la toxicité pour les animaux et les études cliniques chez les humains.

Selon l'examen de l'AGPC, la Direction des aliments de Santé Canada a déterminé qu'il y a suffisamment d'information pour déterminer les conditions nécessaires pour que l'AGPC puisse être utilisée sans danger à titre de source supplémentaire de choline dans les aliments. Par conséquent, Santé Canada propose de permettre l'utilisation de l'AGPC en modifiant l'article sur la choline dans la Liste des ingrédients supplémentaires autorisés comme indiquée dans les Avis de proposition de Santé Canada.

Demandes visant un ingrédient supplémentaire pour l'AGPC

Pour proposer des changements futurs et supplémentaires aux conditions d'utilisation de l'AGPC en tant que source de choline supplémentaire, les parties prenantes peuvent soumettre une demande préalable à la mise en marché à la Direction des aliments, comme définie dans le Document d'orientation : Règlement sur les aliments supplémentés. Nous encourageons les fabricants et les distributeurs à demander des consultations préalables à la soumission avec la Direction des aliments pour obtenir des indications supplémentaires afin que la demande d'autorisation complète soit remplie dès le début, réduisant potentiellement le nombre de demandes de clarifications ou d'informations supplémentaires adressées au demandeur ou pour éviter que la demande d'autorisation ne soit refusée parce qu'elle est incomplète. Les consultations préalables à la soumission sur les ingrédients supplémentaires peuvent être planifiées en contactant l'Unité de la gestion des demandes et de l'information (smiu-ugdi@hc-sc.gc.ca).

Nous recommandons d'inclure l'information présentée ci-dessous dans la demande d'autorisation si elle est pertinente à la nature de la demande.

L'information mise à jour portant sur l'apport de choline journalier sécuritaire (p. ex. des révisions à l'apport maximal tolérable établi par la National Academies of Science, Engineering and Medicine (NASEM) ou d'une source scientifique alternative si cela est jugé plus pertinent), et/ou les données canadiennes sur l'apport de choline provenant d'aliments et de suppléments (p. ex. l'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes).

Santé Canada peut demander des données supplémentaires ou d'autres renseignements en lien avec l'innocuité de l'utilisation de l'AGPC dans les aliments supplémentés après avoir examiné les renseignements ci-dessus.

Références

Détails de la page

Date de modification :