Résumé de l'évaluation de Santé Canada concernant l'innocuité de la phosphatidylsérine à titre d’ingrédient supplémentaire

Résumé

La Direction des aliments de Santé Canada a évalué l'innocuité de la phosphatidylsérine, en se fondant sur des renseignements accessibles au public. La Direction des aliments a conclu qu'elle disposait de suffisamment d'information pour établir les conditions dans lesquelles la phosphatidylsérine dérivée du soya, aussi nommée phosphatidylsérine (soya), pouvait être consommée en toute sécurité comme ingrédient supplémentaire dans les aliments. Par conséquent, Santé Canada prévoit autoriser, sous certaines conditions, l'utilisation de la phosphatidylsérine (soya) comme ingrédient supplémentaire dans les aliments. Ces conditions sont décrites dans l'Avis de modification.

Introduction

Entre 2004 et 2012, après la mise en place du Règlement sur les produits de santé naturels, Santé Canada a approuvé en tant que produits de santé naturels (PSN) un certain nombre de produits qui présentaient à la fois des caractéristiques d'aliments et de PSN. Par mégarde, cela a semé la confusion chez les consommateurs, de sorte qu'en 2012, à la suite de vastes consultations, Santé Canada a commencé à réglementer en tant qu'aliments les produits qui ressemblent à des aliments et qui sont consommés comme aliments, alléguant que des exigences uniformes en matière d'information nutritionnelle et d'étiquetage permettraient aux Canadiens de faire des choix plus éclairés.

Au cours de la période de transition entre les cadres réglementaires, certains ingrédients végétaux et non végétaux contenus dans ces produits ont été identifiés comme n'ayant pas d'historique d'utilisation sécuritaire à titre de denrée alimentaire, ou comme se retrouvant dans ces produits à un niveau incompatible avec une utilisation alimentaire. À titre de mesure provisoire, pendant que des règlements étaient en cours d'élaboration pour ces types de produits (c'est-à-dire, les aliments supplémentés contenant des ingrédients supplémentaires), Santé Canada a fait appel à des autorisations de mise en marché temporaire (AMT) pour permettre la vente de produits au cas par cas et dans des conditions précises. Dans le passé, les ingrédients supplémentaires ont souvent été commercialisés en vantant leurs effets physiologiques spécifiques ou généralement bénéfiques pour la santé. Cependant, ces ingrédients peuvent présenter des risques pour la santé s'ils sont surconsommés par la population en général ou s'ils sont consommés par certaines populations vulnérables.

Certains de ces ingrédients, y compris la phosphatidylsérine, figuraient à l'annexe 2 du Document d'orientation particulier à une catégorie – Autorisation de mise en marché temporaire : Aliments supplémentés de Santé Canada en vue de subir une évaluation plus approfondie pour déterminer, le cas échéant, les conditions d’utilisation (par exemple les niveaux d’utilisation, les spécifications et/ou les mentions sur l’étiquette) en vertu desquelles ils pourraient être utilisés sécuritairement en tant qu’ingrédients supplémentaires.

L'information scientifique et les études qui ont servi de base aux évaluations de l'innocuité ont été obtenues à partir d'une recherche dans la documentation primaire accessible au public, de recherches sur des sujets précis effectuées sur le Web et de citations comprises dans d'autres articles. Le présent document résume les considérations relatives à l'innocuité qui ont guidé la décision de Santé Canada visant à autoriser l'utilisation de la phosphatidylsérine (soya) comme ingrédient supplémentaire.

Démarche

L'acceptabilité d'un ingrédient alimentaire tient généralement compte de son innocuité pour la population en général, compte tenu d'une exposition durant toute la vie sans limites de consommation. Toutefois, l'approche d'évaluation de l'innocuité pour les ingrédients supplémentaires a également envisagé l'utilisation possible de mises en garde sur l'étiquette pour réduire les risques, lorsque la consommation illimitée peut ne pas être sûre. En vertu de l'approche d'évaluation de l'innocuité de la Direction des aliments, on considère qu'il est acceptable que les aliments contenant des ingrédients supplémentaires (comme la phosphatidylsérine) ne comportent qu'un étiquetage de mise en garde minime. Cet étiquetage est conçu pour réduire les risques identifiés à l'égard des sous-populations sensibles et pour s'assurer que l'apport de l'ingrédient supplémentaire, par le biais de l'alimentation, se maintienne à des niveaux acceptables (c'est-à-dire sécuritaire). Les ingrédients qui nécessitent un étiquetage de mise en garde plus élaboré (comme des contre-indications) pour protéger le consommateur ne sont pas considérés comme appropriés pour l'utilisation alimentaire. On trouvera de plus amples informations sur l'étiquetage des aliments supplémentés dans le document Lignes directrices pour le Règlement sur les aliments supplémentés.

Évaluation de l'innocuité

L'évaluation de l'innocuité a inclus un examen des renseignements disponibles sur la phosphatidylsérine aux fins de l'évaluation des paramètres toxicologiques, nutritionnels et allergéniques. C'est sur la base de ces renseignements et compte tenu des expositions diététiques de base qu'on a établi l'apport quotidien maximal recommandé (AQMR) pour l'utilisation de la phosphatidylsérine (soya) comme ingrédient supplémentaire.

Caractérisation ou standardisation de l'ingrédient supplémentaire

La plupart des produits de phosphatidylsérine disponibles dans le commerce pour des applications alimentaires sont dérivés du soya par une réaction enzymatique catalysée par la phospholipase D (PLD), avec des lécithines et de la sérine comme matières premières. La phosphatidylsérine pour applications alimentaires est fabriquée et commercialisée sous forme de poudre et de fluide, à différentes concentrations allant de 10 % à 90 %. La présente évaluation de l'innocuité ne s'applique pas à la phosphatidylsérine provenant de sources autres que le soya.

Exposition alimentaire

La phosphatidylsérine est présente naturellement dans une grande variété d'aliments;; cependant, la teneur et la composition de la phosphatidylsérine naturelle peuvent varier considérablement en fonction de la source (végétale ou animale) et du processus de transformation. Les aliments contenant des quantités relativement élevées de phosphatidylsérine naturelle comprennent le poisson (maquereau, hareng, anguille et thon), la volaille et d'autres viandes. La phosphatidylsérine est également présente naturellement dans les légumes, les légumineuses et les jus de fruits, mais à des concentrations trop faibles pour que ces derniers soient considérés comme des sources alimentaires pertinentes de phosphatidylsérine. L'apport quotidien moyen de phosphatidylsérine a été estimé à 228 mg par jour (Degusa Food Ingredients GmbH, 2006). Cette valeur a été déterminée à l'aide des données sur la consommation du ministère de l'Agriculture des États-Unis provenant du Continuing Survey of Food Intakes by Individuals (CSFII) de 1994-1996 et 1998, et des concentrations connues de phosphatidylsérine provenant des compositions d'aliments et de tableaux nutritionnels. On ne dispose pas de données canadiennes mais elles seraient probablement similaires.

Exigences pour se conformer au Règlement sur les aliments supplémentés

Comme c'est le cas pour tout aliment, il incombe au fabricant ou au distributeur de s'assurer qu'un aliment offert à la vente au Canada est conforme à toutes les dispositions réglementaires, y compris, mais sans s'y limiter, aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues (LAD) et de la Loi sur la salubrité des aliments au Canada (LSAC), ainsi qu'aux règlements qui s'y rattachent. Cela comprend notamment le respect des exigences en matière d'étiquetage des aliments, les dispositions relatives à l'utilisation d'additifs alimentaires et les interdictions générales énoncées à l'article 4 de la LAD, qui proscrivent la vente d'un aliment contenant une substance toxique ou nocive. On trouvera de plus amples informations sur les autres exigences relatives aux aliments supplémentés dans le document Lignes directrices pour le Règlement sur les aliments supplémentés. Ces exigences sont indépendantes de l'examen de l'innocuité de la phosphatidylsérine (soya) elle-même, tel que décrit dans le présent document.

Innocuité toxicologique

Études d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion

Avant d'être absorbée dans l'intestin, la phosphatidylsérine est hydrolysée par des enzymes pancréatiques (comme la phospholipase A2) dans la lumière intestinale, puis absorbée par les entérocytes sous forme d'acides gras libres et de lyso-phosphatidylsérine. Dans les cellules muqueuses, les acides gras libres et la lyso-phosphatidylsérine peuvent être réestérifiés en phosphatidylsérine, ou bien les acides gras libres peuvent être estérifiés en triacylglycérol.

Des études chez l'animal ont montré que la plupart de la phosphatidylsérine ingérée est convertie en d'autres phospholipides (mais principalement en phosphatidyléthanolamine) en raison de l'activité élevée de la phosphatidylsérine décarboxylase dans les cellules muqueuses (Bruni et coll., 1992). Bien que la phosphatidylsérine soit largement métabolisée, de petites fractions de sa forme prise oralement atteignent la circulation systémique et augmentent la teneur en phosphatidylsérine des organes ou des tissus cibles. Des études chez l'animal ont montré que la phosphatidylsérine atteint le tissu cérébral après une administration intraveineuse ou orale (Babenko et Semenova, 2011).

La majorité de la phosphatidylsérine ingérée est excrétée dans les fèces sous forme de lyso-phosphatidylsérine, tandis qu'une plus petite quantité est excrétée dans les urines.

Études toxicologiques

La toxicité potentielle de la phosphatidylsérine a été déterminée au moyen de doses répétées et de paramètres de reproduction, de développement et de génotoxicité. Aucune étude de toxicité de la phosphatidylsérine (soya) n'a été identifiée. Les études de toxicité identifiées ont plutôt testé la phosphatidylsérine d'origine bovine (B-PS) ou la phosphatidylsérine provenant de poissons (F-PS). Les résultats de ces études sont résumés ci-dessous (N.B. les études toxicologiques citées ci-dessous ne sont pas exhaustives, mais représentent plutôt les études qui sont essentielles aux conclusions de l'évaluation de l'innocuité).

Aucun effet indésirable n'a été observé chez les rats exposés à la B-PS par gavage oral à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg p.c. par jour pendant 26 semaines, ou chez les chiens exposés à la B-PS par gavage oral à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg p.c. par jour pendant 1 an (Heywood et coll., 1987).

Aucun effet indésirable sur le développement (par exemple sur la taille de la portée, le poids de la portée, les anomalies chez les petits) n’a été observé après que des rats gravides aient été exposés à la B-PS par gavage oral à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg p.c. par jour pendant les jours de gestation (JG) 6 à 15, ou après que des lapins gravides aient été exposés à la B-PS par gavage oral à des doses allant jusqu’à 450 mg/kg p.c. par jour pendant les JG 6 à 18 (Heywood et coll., 1987).

Aucun effet indésirable (par exemple sur la reproduction ou le développement des petits) n'a été observé après que les rats aient été exposés à la F-PS dans le régime alimentaire à des doses allant jusqu'à l'équivalent de 1480 mg/kg p.c. par jour pour quatre semaines avant l'accouplement, pendant l'accouplement, la gestation et l'allaitement jusqu'au jour postnatal (JPN) 21. Après le sevrage au JPN21, les petits ont reçu les mêmes régimes que leurs parents pendant encore 13 semaines, suivies d'une période de récupération de 4 semaines. Cette phase de 13 semaines de l'étude a suivi les lignes directrices de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Le seul effet potentiellement significatif observé était une incidence accrue de minéralisation rénale minime à légère chez les rats femelles. Bien que la signification biologique de cet effet soit incertaine, étant donné qu'il n'y a pas eu de changements inflammatoires ou dégénératifs, de nécrose cellulaire ou tout autre effet morphologique, biochimique ou physiologique dans les reins (Lifshitz et coll., 2015), la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 960 mg/kg p.c. par jour (dose intermédiaire) pour cet effet a été choisie comme point de départ toxicologique conservateur.

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans plusieurs études in vitro ainsi qu'une étude in vivo testant la B-PS ou la F-PS (Heywood et coll., 1987;; Lifshitz et coll., 2015). Les études de génotoxicité avec F-PS (c'est-à-dire, mutation bactérienne inverse in vitro et tests de micronoyaux) ont suivi les lignes directrices de l'OCDE (Lifshitz et coll., 2015).

Études cliniques

Des études cliniques ont été examinées dans le but de trouver des données probantes sur la toxicité. Cela a permis d'identifier deux études cliniques sur la phosphatidylsérine (soya) menées à double insu, contrôlées avec placebo, incluant des paramètres d'innocuité (comme des mesures sanguines ou urinaires), ainsi que des déclarations d'événements indésirables. Les résultats sont résumés ci-dessous (remarque: les études cliniques citées ci-dessous ne sont pas exhaustives, mais elles représentent les études essentielles pour parvenir aux conclusions de l'évaluation de l'innocuité de la phosphatidylsérine (soya)).

Des volontaires âgés de sexe féminin et masculin présentant une altération légère de la mémoire ont été exposés par voie orale à 0 (placebo), 100 ou 300 mg par jour de phosphatidylsérine (soya) pendant 6 mois dans le cadre d'un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et mené en groupes parallèles. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les événements indésirables, les signes vitaux, les paramètres biochimiques ou hématologiques (Kato-Kataoka et coll., 2010).

Des personnes âgées volontaires de sexe masculin et féminin présentant une déficience de la mémoire associée à l'âge ont été exposés par voie orale à 0 (placebo), 300 ou 600 mg par jour de phosphatidylsérine (soya) pendant 12 semaines dans le cadre d'un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et mené en groupes parallèles. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les événements indésirables, les signes vitaux, et les paramètres biochimiques ou hématologiques (Jorissen et coll., 2002).

Dérivation de l'apport quotidien maximal recommandé (AQMR)

Compte tenu des données disponibles, l'AQMR pour la phosphatidylsérine (soya) a été établi à 300 mg/jour. Ceci est fondé sur les résultats de deux études cliniques menées à double insu, contrôlées par placebo, incluant des paramètres de sécurité mesurés, et utilisant de la phosphatidylsérine (soya) comme produit d'essai. L'AQMR a été établi en combinaison avec des études de toxicité complémentaires qui utilisaient de la phosphatidylsérine non issue du soya.

Des études de génotoxicité et de toxicité à doses répétées de la phosphatidylsérine non issue du soya, conformes aux directives de l'OCDE, ont apporté un soutien supplémentaire en matière de sécurité. Aucun effet indésirable n'a été observé dans une étude de toxicité menée à bien de la F-PS jusqu'à l'équivalence de 960 mg/kg p.c. par jour, ce qui est considéré comme la DSENO. En appliquant un facteur d'incertitude de 100 pour les différences entre les espèces et intraespèces, on obtient une valeur de 672 mg de F-PS par jour^{Note de bas de page 1}. En soustrayant l'exposition diététique de base moyenne de 228 mg par jour, on obtient un AQMR d'environ 400 mg de phosphatidylsérine (non issue du soya) par jour. En raison de la structure moléculaire partagée (en dehors de la variation des chaînes latérales des acides gras) entre les substances d'essai de toxicité F-PS et la phosphatidylsérine (soya), l'AQMR dérivé des études de toxicité fournit un soutien supplémentaire en faveur de l'innocuité de la phosphatidylsérine (soya).

Il convient de noter qu'aucun effet indésirable n'a été observé dans l'une des études cliniques sur la phosphatidylsérine (soya) jusqu'à 600 mg par jour pendant 12 semaines dans une sous-population sensible (c'est-à-dire, les personnes âgées). En soustrayant l'exposition alimentaire de base moyenne de 228 mg par jour, on obtient un AQMR d'environ 400 mg de phosphatidylsérine (soya) par jour. Cependant, c'est le niveau légèrement inférieur de 300 mg de phosphatidylsérine (soya) par jour qui a été choisi, étant donné que ce niveau a été utilisé comme dose dans les deux études cliniques susmentionnées, y compris l'étude d'une durée plus longue de 6 mois.

Allergénicité

Le soya est un allergène prioritaire;; cependant, les préoccupations allergènes qui y sont associées sont liées presque exclusivement aux protéines. On s'attend à ce que la phosphatidylsérine dérivée du soya ne contienne pas ou très peu de protéines de soya, ce qui suggère un faible potentiel de risque allergénique. Cependant, le mot « soya » sera inclus dans le nom de l'ingrédient sur l'étiquette du produit alimentaire supplémenté (c'est-à-dire, « phosphatidylsérine (soya) »), et les personnes allergiques au soya seront donc adéquatement informées de la présence potentielle de protéines de soya.

Innocuité nutritionnelle

Dans l'ensemble, aucune préoccupation relative à l'innocuité nutritionnelle n'a été identifiée.

Les National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (NASEM) des É.-U. ne fixent pas d'apports nutritionnels de référence spécifiquement pour les glycérophospholipides, y compris la phosphatidylsérine.

La phosphatidylsérine est principalement métabolisée en triacylglycérol ainsi qu'en d'autres phospholipides, et pourrait donc fournir de l'énergie à l'organisme par l'oxydation des acides gras conjugués. Cependant, l'ajout quotidien de 300 mg de phosphatidylsérine (soya) au régime alimentaire ne contribuerait pas de façon significative à l'apport énergétique.

La sérine est un acide aminé non essentiel, ce qui signifie qu'elle peut être synthétisée par l'organisme. Les données suggèrent qu'après l'ingestion de phosphatidylsérine, la majeure partie de la fraction sérine ne serait pas disponible ou utilisée directement pour augmenter les niveaux de sérine libre dans le corps (Toffano et coll., 1987).

La phosphatidylsérine (soya) contient généralement cinq types d'acides gras : palmitique, stéarique, oléique, linoléique (un acide gras oméga-6) et alpha-linolénique (un acide gras oméga-3), la forme linoléique étant la plus abondante (> 60 %). Ces acides gras sont généralement présents dans l'alimentation à partir de matières grasses végétales et/ou animales. Aucun apport maximal tolérable (AMT) n'a été fixé par les NASEM pour les acides gras polyinsaturés cis (oméga-3 et oméga-6) ou les acides gras totaux;; par conséquent, la contribution de la phosphatidylsérine (soya) à l'apport individuel en acides gras n'est pas préoccupante.

Conclusion et décision

La Direction des aliments de Santé Canada a déterminé qu'elle disposait de suffisamment de renseignements pour établir les conditions sous lesquelles la phosphatidylsérine (soya) peut être utilisée sans danger comme ingrédient supplémentaire. Par conséquent, Santé Canada autorisera l'utilisation de la phosphatidylsérine (soya) comme ingrédient supplémentaire sous certaines conditions. Ces conditions sont décrites dans l'Avis de modification de Santé Canada.

Demandes concernant la phosphatidylsérine en tant qu'ingrédient supplémentaire

Pour proposer d'autres changements aux conditions d'utilisation de la phosphatidylsérine (soya) comme ingrédient supplémentaire, les intervenants peuvent soumettre une demande préalable à la mise en marché à la Direction des aliments, comme décrit dans le document Lignes directrices : Règlement sur les aliments supplémentés. On encourage les fabricants et les distributeurs à demander une consultation avant de présenter leur demande auprès de la Direction des aliments afin qu'un dossier complet soit soumis dès le départ, réduisant ainsi potentiellement le nombre de demandes pour des clarifications ou des renseignements additionnels, ou afin d'éviter qu'une demande ne soit rejetée parce que jugée incomplète. Pour obtenir une consultation préalable à une demande concernant des ingrédients supplémentaires, nous vous prions de communiquer avec l'Unité de la gestion des demandes et de l'information (smiu-ugdi@hc-sc.gc.ca).

Il est recommandé d'inclure les renseignements ci-dessous dans la demande, s'ils sont pertinents à la nature de la demande.

Les demandes visant à inclure des formulations de phosphatidylsérine (soya) hors de la caractérisation actuelle de la phosphatidylsérine doivent comprendre une caractérisation détaillée de la phosphatidylsérine pour laquelle on fait une demande d'aliment supplémenté. Elles doivent également démontrer clairement que les renseignements de sécurité contenus dans la demande s'appliquent à la phosphatidylsérine demandée. Par exemple, la demande doit expliquer pourquoi les résultats des essais de toxicité d'une formulation particulière de phosphatidylsérine s'appliquent à la phosphatidylsérine devant être utilisée comme ingrédient supplémentaire.

En général, toute information soumise concernant l'innocuité doit être de bonne qualité (par exemple être conforme aux BPL/BPC et à l’OCDE) et contenir des rapports d'étude complets et non des résumés. Les rapports doivent fournir une caractérisation claire et détaillée des échantillons de phosphatidylsérine, ainsi qu'une description complète du plan de l'étude, y compris les méthodes, le type et le nombre d'animaux traités, les doses administrées et les paramètres toxicologiques mesurés. Les études doivent également fournir une documentation détaillée des résultats des tests. De même, la présentation d'études cliniques devrait fournir des détails complets sur la conception de l'étude, en fournissant des critères d'évaluation axés sur la toxicologie qui contribuent à l'évaluation de l'innocuité de l'ingrédient.

Les futures demandes de modification des conditions associées à la phosphatidylsérine (soya), telles que la quantité maximale par portion, l'AQMR ou l'étiquetage, pourraient nécessiter de combler les lacunes des données qui ont été identifiées dans l'évaluation toxicologique actuelle et des évaluations nutritionnelles, telles que les suivantes :

Lacunes ou incertitudes des données toxicologiques

1. Toxicité pour la reproduction et le développement

Lacunes ou incertitudes des données nutritionnelles

2. Informations fournissant des preuves suffisantes que la phosphatidylsérine n'affecterait pas la digestion ou l'absorption d'autres nutriments, en particulier dans les intestins, et/ou informations selon lesquelles elle ne poserait pas de problèmes de sécurité nutritionnelle si les aliments supplémentés en phosphatidylsérine devaient être consommés fréquemment sur une longue période dans différentes matrices alimentaires.

Santé Canada pourrait demander des données additionnelles ou d'autres renseignements liés à l'innocuité de la phosphatidylsérine comme ingrédient supplémentaire après avoir examiné les renseignements ci-dessus.

Références

• Babenko NA, Semenova IA (2011) Effect of exogenous phosphatidylserine on cognitive function and hippocampus phospholipid turnover in old rats. Neuroscience and Behavioral Physiology 41: 97-101.
• Bruni A, et al. (1992) Phospholipid metabolism in rat intestinal mucosa after oral administration of lysophospholipids. Advances in Experimental Medicine and Biology 318: 243-249.
• Degussa Food Ingredients GmbH. GRN No. 197. U.S. Food & Drug Administration. [Online] March 22, 2006. [Cited: November 1, 2018.] http://wayback.archive-it.org/7993/20171031055741/https://www.fda.gov/downloads/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/NoticeInventory/UCM263482.pdf
• Heywood R, Cozens DD, Richold M (1987) Toxicology of a phosphatidylserine preparation from bovine brain (bc-ps). Clin Trials J. 24(1): 25-32.
• Jorissen BL, Brouns F, Van Boxtel MPJ, Riedel WJ (2002) Safety of soy-derived phosphatidylserine in elderly people. Nutritional Neuroscience 5(5): 337–343.
• Kato-Kataoka A, Sakai M, Ebina R, Nonaka C, Asano T, Miyamori T (2010) Soybean-derived phosphatidylserine improves memory function of the elderly Japanese subjects with memory complaints. J. Clin. Biochem. Nutr. 47: 246–25.5
• Lifshitz Y, Levi L, Eyal I, Cohen T, Tessler S (2015) Sub-chronic (13-week) oral toxicity study, preceded by an in utero exposure phase and genotoxicity studies with fish source phosphatidylserine in rats. Food Chem Toxicology 86: 234-244.
• Toffano G, Battistella A, Orlando P (1987) Pharmacokinetics of radiolabelled brain phosphatidylserine. Clinical Trials Journal 24(1): 18-24.