Patients ayant reçu un diagnostic négatif à la COVID-19 qui ont eu un nouveau résultat de test positif

Résumé

Contexte : Des études comparant la réponse immunitaire de patients rétablis de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dont le résultat à un test subséquent a été positif (TP) en utilisant la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (RT-PCR) et celle de patients qui ont obtenu un résultat négatif (TN) à un test subséquent ont été utilisées pour étudier une relation possible entre la réponse immunitaire et le statut du nouveau test.

Méthodes : Sept bases de données ont été consultées. Les critères de recherche comprenaient les études de cohorte et les études cas-témoins réalisées dans le monde entier et publiées avant le 9 septembre 2020. Ces études comparaient les taux sériques d’anticorps des cas de patients atteints de COVID-19 hospitalisés dont le résultat à un test après leur sortie de l’hôpital a été positif (TP) à ceux dont le résultat au test a été négatif (TN).

Résultats : Certaines données indiquent que les taux d’immunoglobuline G (IgG) et d’immunoglobuline M (IgM) étaient plus faibles chez les patients dont le résultat à un test subséquent était positif que chez les patients dont le résultat au nouveau test était négatif. L’hypothèse d’une clairance incomplète cadre avec ces résultats. La possibilité d’obtenir des faux négatifs à l’épreuve d’amplification en chaîne par RT-PCR pendant la clairance virale est également plausible, car la concentration d’acide ribonucléique (ARN) viral dans les écouvillons nasopharyngés et fécaux fluctue en dessous des limites de détection de la RT-PCR pendant la clairance virale. La probabilité d’une réinfection était moins susceptible d’être la cause d’un nouveau résultat positif en raison du faible risque d’exposition lorsque les patients observaient une quarantaine de 14 jours après leur sortie de l’hôpital.

Conclusion : D’autres études sont nécessaires pour mieux expliquer la réponse immunitaire des cas de patients rétablis de la COVID-19 dont le résultat à un test est positif après leur sortie de l’hôpital.

Introduction

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une nouvelle maladie qui résulte d’une infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2)^{Note de bas de page 1}. Le 31 décembre 2019, un cas de pneumonie de cause inconnue a été identifié à Wuhan, en Chine, et signalé au bureau de pays de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Il a été confirmé par la suite que la cause de la maladie était un nouveau coronavirus^{Note de bas de page 2}. L’éclosion du SRAS-CoV-2 a été déclarée pandémie par l’OMS le 11 mars 2020^{Note de bas de page 3}. En date du 14 octobre 2020, 75 % des 38 508 475 de cas de COVID-19 confirmés à l’échelle mondiale se sont rétablis^{Note de bas de page 4}. Cependant, les faits démontrent que certains cas de COVID-19 rétablis, sortis de l’hôpital avec des résultats négatifs au dépistage de la COVID-19, ont ensuite obtenu un résultat positif à un test de dépistage subséquent^{Note de bas de page 5}.

Situation actuelle

Le fait que les cas de COVID-19 rétablis ou sortis de l’hôpital obtiennent un résultat positif à un nouveau test soulève des inquiétudes quant à une réinfection potentielle ou à une clairance virale incomplète, ainsi que des questions liées à l’infectiosité du patient. De multiples hypothèses ont été avancées pour expliquer les raisons pour lesquelles certains cas de patients obtiennent un résultat positif à un nouveau test une fois sortis de l’hôpital avec des résultats négatifs au test de réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (RT-PCR). L’objectif de cette revue est d’explorer les données actuelles concernant les différences de réponse immunitaire chez les patients atteints de COVID-19 sortis de l’hôpital dont le résultat au nouveau dépistage est positif (TP) et ceux dont le test est négatif (TN).

Méthodes

Nos critères de recherche comprenaient les études de cohorte et les études cas-témoins réalisées dans le monde entier et publiées avant le 9 septembre 2020 qui comparaient le taux sérique d’anticorps des cas de COVID-19 hospitalisés dont le résultat à un nouveau dépistage était positif après leur sortie de l’hôpital, à ceux dont le test était négatif. Sept bases de données ont été consultées. Les termes de recherche utilisés étaient les suivants : réactivation, réinfection, réapparition, récurrence, en conjonction avec hospitalisation, sortie de l’hôpital, anticorps et immunité. Les articles (n = 224) ont été sélectionnés en raison de leur pertinence, et les études incluses ont été évaluées à l’aide de l’outil d’évaluation du risque de biais de l’échelle de Newcastle-Ottawa selon des critères liés à la sélection des cas (score = 4), à la comparabilité des cas dont le test subséquent était positif et des cas dont le test était négatif (score = 2), et à l’évaluation de l’exposition ou du résultat (score = 3). Au total, neuf études ont été jugées pertinentes (voir annexe A). Un suivi d’au moins quatre semaines a été considéré comme étant adéquat dans les études de cohorte. L’évaluation a été effectuée par deux examinateurs (voir annexe B).

Résultats

Nous avons déterminé trois études de cohorte prospectives^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7Note de bas de page 8}, trois études de cohorte rétrospectives^{Note de bas de page 9Note de bas de page 10Note de bas de page 11}, deux études de cohorte (dont on ne sait pas si elles sont prospectives ou rétrospectives)^{Note de bas de page 12Note de bas de page 13} et une étude cas-témoins^{Note de bas de page 14}.

La taille de l’échantillon des neuf études variait entre 74 et 619. La prévalence des cas de COVID-19 qui ont connu une réapparition d’un TP après avoir rempli les critères de sortie consistant en deux tests RT-PCR négatifs consécutifs à plus de 24 heures d’intervalle, variait de 7 % à 21 % dans sept des huit études de cohorte^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7Note de bas de page 8Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 12Note de bas de page 13Note de bas de page 14}. La neuvième étude a trouvé 58 % de cas avec un TP^{Note de bas de page 9}. La prévalence moyenne pour les huit études de cohorte était de 16,6 % (n = 382/2 305 cas). Parmi les six études qui ont recueilli des informations sur le temps écoulé entre le test négatif à la sortie de l’hôpital et le TP au premier dépistage après la sortie, le délai médian variait de 4,6 jours à 12 jours^{Note de bas de page 6Note de bas de page 8Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 13Note de bas de page 14}. Les cas de TP subséquents étaient significativement plus jeunes dans quatre études^{Note de bas de page 6Note de bas de page 8Note de bas de page 13Note de bas de page 14}; cependant, aucune différence d’âge n’a été constatée dans les cinq autres études^{Note de bas de page 7Note de bas de page 9Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 12}. Une association avec le sexe n’a été rapportée dans aucune des études.

Six études ont fait état du taux de positivité des anticorps anti-immunoglobuline G (IgG) et anti-immunoglobuline M (IgM)^{Note de bas de page 7Note de bas de page 8Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 12Note de bas de page 13}, tandis que quatre ont précisé leurs niveaux sériques^{Note de bas de page 8Note de bas de page 9Note de bas de page 12Note de bas de page 14}. Il n’y avait pas de différence dans les taux de positivité des anticorps IgG et IgM entre les cas TP et les TN^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7Note de bas de page 8Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 12Note de bas de page 13}; cependant, le niveau d’anticorps IgG^{Note de bas de page 9Note de bas de page 14} ou IgM^{Note de bas de page 8Note de bas de page 14} dans le sérum était plus faible chez les cas de patients TP comparé aux patients TN dans trois des études. Aucune différence n’a été observée dans les autres études concernant le taux d’IgM^{Note de bas de page 9Note de bas de page 12} ou d’IgG^{Note de bas de page 8Note de bas de page 12}.

Discussion

Il existe plusieurs explications possibles pour les cas de résultat positif à un nouveau test après la sortie de l’hôpital, comme une faible charge virale dans les échantillons, des faux négatifs aux tests RT-PCR et une réinfection. L’explication la plus probable est un résultat RT-PCR faussement négatif dû 1) à la concentration d’acide ribonucléique (ARN) viral diminuant jusqu’à des niveaux inférieurs à la limite de détection du test pendant la clairance virale et 2) à la proportion attendue de faux négatifs dans les tests RT-PCR.

Selon Liu et al.^{Note de bas de page 12}, étant donné que la présence d’anticorps IgM était similaire dans les cas de TP subséquents et de TN subséquents, les résultats nouvellement positifs aux tests RT-PCR dans leur étude de 619 cas étaient peu susceptibles d’être dus à une réinfection par le virus SRAS-CoV-2. Les études incluses dans cette revue ont principalement suivi les cas pendant la période de quarantaine de 14 jours après la sortie de l’hôpital, ce qui exclut également la réinfection comme explication probable des résultats positifs à un nouveau test peu après la sortie de l’hôpital.

Selon Yang et al., les faux négatifs de la RT-PCR peuvent également être dus à de faibles concentrations de virus dans les échantillons provenant d’écouvillons nasopharyngés ou fécaux, alors que le virus est encore présent dans les voies respiratoires inférieures, ce qui entraîne une excrétion intermittente ou fluctuante d’ARN viral dans les voies respiratoires supérieures^{Note de bas de page 8}.

Wölfel et al. ont signalé que la RT-PCR pour le SRAS-CoV-2 est un test imparfait, avec une sensibilité de 89 % et, par conséquent, il faut s’attendre à 11 % de faux négatifs^{Note de bas de page 15}. Zou^{Note de bas de page 11} a constaté que la réalisation de trois tests consécutifs avant la sortie de l’hôpital réduisait de manière importante le risque d’un test positif subséquent, ce qui est conforme à l’hypothèse des faux négatifs.

Les résultats qui établissent un lien entre un niveau plus faible d’anticorps et un nouveau TP suggèrent que les cas de nouveaux TP étaient plus susceptibles d’avoir une réponse immunitaire plus faible, ce qui correspond à l’hypothèse d’une clairance virale. Selon Yuan^{Note de bas de page 7}, la plus faible prévalence de tests positifs subséquents chez les personnes présentant des symptômes graves par rapport à celles présentant des symptômes légers peut s’expliquer par une réponse immunitaire plus forte activée chez les personnes gravement malades qui élimine le virus plus efficacement.

L’une des principales préoccupations que suscite un résultat positif à un test subséquent est l’infectiosité des cas après leur sortie de l’hôpital. Alors que certains auteurs affirment que le risque de contagion pendant cette période est faible ^{Note de bas de page 8Note de bas de page 16}, d’autres affirment le contraire et mentionnent même la possibilité d’une infection chronique par le SRAS-CoV-2^{Note de bas de page 12}. Cette dernière hypothèse remet en question le rôle protecteur des anticorps IgG et l’utilisation des tests sérologiques pour établir l’immunité.

Les résultats de cette étude semblent confirmer l’existence d’une association entre la réponse immunitaire et un nouveau test positif après la sortie de l’hôpital. Il existe des données selon lesquelles les taux d’anticorps IgG et IgM sont plus faibles dans les cas de TP subséquents que dans les cas de TN subséquents. L’hypothèse d’une clairance incomplète cadre également avec ces résultats.

Limites

La présente revue de littérature comporte plusieurs limites. Cinq des neuf études avaient une taille d’échantillon inférieure à 200 et toutes les études étaient limitées à la Chine, ce qui limite la représentativité de la revue de littérature. Nous n’avons pas pu trouver de recherche en dehors de la Chine qui avait des résultats sérologiques, un groupe de comparaison et un test RT-PCR de suivi pour établir le statut de nouveau TP. Parmi les études incluses, la durée du suivi après la sortie de l’hôpital et les intervalles entre les tests RT-PCR était variable. Cela aurait pu avoir un impact sur les résultats en fonction du moment de leur réalisation et sur la prévalence des TP résumés dans cette étude. En outre, huit études sur neuf étaient fondées sur des cas de sortie d’hôpital, mais aucune information sur leur représentativité des cas de patients hospitalisés n’a été fournie. De plus, l’absence de comparaison entre les cas dont les dossiers médicaux étaient incomplets ou perdus de vue et ceux qui ont poursuivi les études limite l’évaluation de biais potentiels. Cette revue de littérature inclut des études publiées jusqu’en septembre 2020 et doit être interprétée en conséquence, étant donné l’évolution rapide des données. Il pourrait être intéressant pour les études futures de se concentrer sur les méthodes de dépistage ayant une faible probabilité de faux négatifs afin de s’assurer que les cas de COVID-19 hospitalisés répondent aux critères requis avant leur sortie.

Aucune des études n’a utilisé une analyse multivariée pour déterminer les associations ajustées des résultats de test avec la réponse immunitaire après contrôle des facteurs de confusion potentiels.

Conclusion

La situation des cas de tests positifs subséquents pour la COVID-19 après avoir eu deux résultats négatifs au test RT-PCR n’est pas rare. Des données suggèrent une relation entre les cas de TP subséquents et l’âge^{Note de bas de page 6Note de bas de page 8Note de bas de page 13Note de bas de page 14} et peut-être entre les cas de TP subséquents et la gravité de la maladie. Cependant, aucune de ces études n’a examiné l’association potentielle dans une analyse multivariée avec la réponse immunitaire pour déterminer les associations ajustées après contrôle des facteurs de confusion potentiels. Un travail supplémentaire de synthèse des données avec des études observationnelles appropriées sur les caractéristiques des cas COVID-19 qui ont obtenu un résultat positif à un nouveau test est nécessaire pour mieux comprendre qui est susceptible d’obtenir un résultat positif à un nouveau test. De même, des travaux de recherche et de synthèse supplémentaires sur la réponse immunitaire et l’immunité sont nécessaires pour améliorer notre compréhension de l’infection par la COVID-19.

Les preuves résumées dans ce rapport peuvent avoir des implications importantes pour la santé publique et la gestion des cas de COVID-19 rétablis. Un nombre limité d’études répondait aux critères d’inclusion; cependant, les données suggèrent que la réponse immunitaire dans les cas de COVID-19 convalescents peut être associée à la clairance virale incomplète. Ces résultats préliminaires peuvent être utilisés pour éclairer les recherches ultérieures ou la prise de décision sur ce sujet.

Déclaration des auteurs

• N. A. — Méthodologie, enquête, rédaction–version originale, révision et édition
• M. S. — Méthodologie, enquête, rédaction–version originale, révision et édition
• R. E. — Conceptualisation, méthodologie, enquête, rédaction–projet original, révision et édition, supervision
• C. A. — Rédaction–projet initial, révision et édition
• A. L. — Rédaction–projet initial, révision et édition
• L. W. — Rédaction–révision et édition
• I. G. J. — Rédaction–révision et édition
• E. T.— Rédaction–révision et édition
• T. D. — Rédaction–révision et édition

Intérêts concurrents

Aucun intérêt concurrent à déclarer.

Remerciements

Nous tenons à remercier nos collègues du Groupe des sciences émergentes de l’Agence de la santé publique du Canada pour leur soutien dans ce travail.

Financement

Aucun intérêt concurrent à déclarer.

Annexes