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Recommandations canadiennes pour la prévention et le traitement du Paludisme (Malaria) chez les voyageurs internationaux - 2009

8. Médicaments pour la prévention et le traitement du paludisme

Il faut rappeler aux voyageurs que les antipaludéens, comme tout autre médicament, peuvent causer des effets indésirables. Ils doivent donc être prescrits après une évaluation du risque individuel (selon les modalités décrites dans le chapitre 2) de manière que seuls les voyageurs véritablement exposés au risque d'une infection palustre reçoivent la chimioprophylaxie. L'usage de tout agent chimioprophylactique doit s'accompagner de la prise des mesures de protection individuelle nécessaires pour prévenir les piqûres de moustiques (voir le chapitre 2). Dans la plupart des cas, la chimioprophylaxie antipaludique n'entraîne pas d'effets indésirables, ou seulement des réactions mineures, qu'on peut atténuer en respectant scrupuleusement la posologie prescrite, les précautions recommandées et les contreindications. Si l'on craint qu'un voyageur ne puisse tolérer un régime médicamenteux en particulier et que le temps le permet, on peut commencer la prophylaxie plusieurs semaines avant le départ afin d'évaluer la tolérance au médicament.

Compte tenu du nombre grandissant de médicaments contrefaits dans certains pays et des conséquences potentiellement graves d'une chimioprophylaxie ou d'un traitement inadéquats contre le paludisme, il faut recommander aux voyageurs d'acheter leurs médicaments antipaludéens avant de quitter le Canada si possible (voir la section sur les médicaments de contrefaçon au chapitre 5).

Le présent chapitre décrit les médicaments (par ordre alphabétique) utilisés pour la prévention (chimioprophylaxie) et le traitement du paludisme. Cette information n'est pas exhaustive. Il est important de rappeler que les recommandations relatives aux différents médicaments peuvent changer; les professionnels de la santé devraient donc consulter les sources d'information à jour, notamment les monographies récentes, pour se tenir au fait des nouvelles données, particulièrement en ce qui concerne la compatibilité de divers médicaments, leurs effets indésirables, les contre-indications et les précautions qui s'imposent. Le chapitre 3 et le présent chapitre exposent les recommandations relatives à l'utilisation de ces médicaments pour la prophylaxie et le traitement du paludisme, respectivement.

Le tableau 5 offre de l'information sur les équivalents base/sel de certains antipaludéens, et le tableau 6 résume l'information pertinente, notamment la posologie, sur les antipaludéens couramment utilisés au Canada.

La figure 2 illustre le cycle de vie du parasite à l'origine du paludisme et précise les stades où agissent les antipaludéens recommandés à des fins prophylactiques.

Figure 2 : Cycle de vie du parasite à l'origine du paludisme et principaux sièges d'activité des médicaments (d'après l'information figurant sur le site Internet DPDx des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis)

Le cycle de vie du parasite à l'origine du paludisme se déroule dans deux hôtes. En piquant, l'anophèle femelle infecté par l'agent du paludisme inocule des sporozoïtes dans l'hôte humain (1). Les sporozoïtes infectent les cellules hépatiques (2) et, à maturité, deviennent des schizontes (3), qui éclatent et libèrent des mérozoïtes (4). Chez P. vivax et P. ovale, une forme quiescente du parasite (hypnozoïte) peut persister dans le foie et causer des rechutes en infectant le sang des semaines ou même des années plus tard. Après cette première réplication dans le foie (schizogonie exo-érythrocytaire A), les parasites se multiplient de façon asexuée dans les érythrocytes (schizogonie érythrocytaire B). Les mérozoïtes infectent les hématies (5). Les trophozoïtes de forme annulaire deviennent des schizontes, qui éclatent et libèrent des mérozoïtes (6). Certains parasites prennent des formes sexuées différenciées pendant le stade érythrocytaire (gamétocytes) (7). Les parasites au stade érythrocytaire provoquent les manifestations cliniques de la maladie.

L'association atovaquone/proguanil et la primaquine sont au nombre des agents utilisés pour la chimioprophylaxie causale du paludisme. Ces médicaments agissent au stade hépatique du cycle de vie du parasite, préviennent le passage au stade hématologique et doivent être consommés pendant seulement une semaine après le départ d'une région impaludée. Les agents utilisés pour la chimioprophylaxie suppressive (y compris la méfloquine, la chloroquine et la doxycycline) agissent pendant le stade érythrocytaire (asexué) du cycle de vie, et doivent donc être pris pendant 4 semaines après le départ d'une région impaludée.

Artémisinine et dérivés

Il s'agit d'antipaludéens naturels contenant de l'endopéroxide qui sont fabriqués à partir d'armoise annuelle (Artemisia annua). Les dérivés de l'artémisinine (qinghaosu), dont l'artésunate, l'artéméther, l'artééther et la dihydroartésinine, sont vendus sous forme de préparations pour administration orale, parentérale et rectale (suppositoires). Dans l'organisme, ils se transforment en un métabolite biologiquement actif, la dihydroartémésinine, et ont un effet destructeur sur les jeunes parasites, de forme annulaire, ce qui diminue le nombre de formes parasitaires tardives qui peuvent obstruer le système microvasculaire de l'hôte. Les préparations à base d'artémisinine n'ont été étudiées et utilisées que dans le cadre d'un traitement. Elles ne sont pas recommandées pour la prophylaxie, parce que leur demi-vie est brève.

L'artémisinine et ses dérivés entraînent l'élimination rapide des parasites dans le sang et la résolution rapide des symptômes. Ils réduisent par un facteur d'environ 10 000 le nombre de parasites à chaque cycle asexué et ont donc une efficacité supérieure à celle des autres antipaludéens courants, qui réduisent le nombre de parasites par un facteur de 100 à 1 000 à chaque cycle⁽¹⁹⁹⁾ . Les dérivés de l'artémisinine agissent rapidement contre les souches pharmacorésistantes de P. Falciparum, mais ils sont associés à des taux de recrudescence élevés (10 % à 50 % environ) lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie pendant moins de 5 jours. Des études ont été menées sur des traitements de plus longue durée (7 jours) et sur les associations de l'artémisinine avec la méfloquine, la luméfantrine, l'amodiaquine ou la tétracycline-doxycycline pour prévenir une recrudescence. En Thaïlande, l'administration d'artésunate par voie orale (pendant 3 à 5 jours) associée à la prise de méfloquine (de 15 à 25 mg/kg) s'est avérée plus efficace que la méfloquine ou que l'artésunate en monothérapie. Les polythérapies ont produit des taux de guérison supérieurs à 90 % des primo-infections et des infections recrudescentes à P. Falciparum.

Le coartéméther (Riamet® en Europe, Coartem® en Afrique) est un médicament associant l'artéméther et la luméfantrine; il est homologué dans certains pays européens et aux États-Units et son usage est de plus en plus répandu en Afrique pour le traitement du paludisme. Il semble que l'administration de 6 doses d'artéméther-luméfantrine soit plus efficace que l'administration d'antipaludéens ne contenant aucun dérivé de l'artémisinine(200) . Les données dont on dispose laissent croire que l'association méfloquine-artésunate est aussi, sinon plus, efficace que l'association artémétherluméfantrine( 201) . Les associations artésunate-méfloquine semblent être les schémas thérapeutiques les plus efficaces pour le traitement du paludisme à P. Falciparum multirésistant en Asie du Sud Est(202) .

Des essais randomisés comparant les effets de l'artésunate et de la quinine administrés par voie parentérale à des patients d'Asie de l'Est atteints de paludisme grave ont clairement démontré les avantages de l'artésunate. Dans le cadre du plus vaste essai multicentrique, mené auprès de 1 461 patients (dont 202 enfants de moins de 15 ans), la mortalité était 35 % plus faible dans le groupe traité à l'artésunate que dans le groupe traité à la quinine⁽¹²⁶⁾ .

Les polythérapies à base d'artémisinine sont maintenant considérées comme le meilleur traitement contre le paludisme à P. Falciparum non compliqué⁽¹²⁶⁾ . L'artésunate pour la voie parentérale est le médicament de choix recommandé par l'OMS pour traiter le paludisme grave ou compliqué⁽¹²⁶⁾ . L'artémisinine et ses dérivés sont maintenant vendus et de plus en plus utilisés en Asie du Sud-Est et en Afrique, et l'artésunate parentéral est maintenant accessible au Canada et peut être obtenu par l'entremise du RCP (voir l'annexe V).

L'artémisinine et ses dérivés ont été utilisés par plus d'un million de patients et sont généralement bien tolérés⁽²⁰³⁾ . Des lésions neurologiques touchant le tronc cérébral ont été observées chez des rats, des chiens et des primates auxquels on avait administré des doses répétées de dérivés de l'artémisinine – en particulier les dérivés liposolubles. Aucun effet de ce genre n'a été observé lors de l'administration de dérivés de l'artémisinine par voie orale ni lors de l'administration d'artésunate par voie intraveineuse. Le traitement par le coartéméther du paludisme non compliqué peut être associé chez certains patients à une perte auditive, ce qui pourrait être attribuable à la synergie entre deux agents potentiellement ototoxiques lorsqu'ils sont combinés⁽²⁰⁴⁾ . À ce jour, on a recensé deux cas humains de bloc cardiaque complet associés à l'usage d'artémisinine ou de ses dérivés, mais la plupart des essais cliniques et des études faites auprès de volontaires n'ont révélé aucun signe d'effets indésirables sur le coeur. L'innocuité des dérivés de l'artémisinine durant la grossesse n'a pas non plus été établie. Selon une étude récente, les données limitées dont on dispose laissent croire que l'artémisinine et ses dérivés sont efficaces et risquent peu de causer une perte foetale ou des anomalies foetales lorsqu'ils sont utilisés en fin de grossesse^{(126, 205)} . Il est important de mentionner qu'aucune de ces études n'avait une efficacité statistique suffisante pour permettre d'écarter le risque d'effets indésirables graves rares, même aux deuxième et troisième trimestres.

On ne dispose pas actuellement de données suffisantes pour évaluer efficacement le rapport risques-avantages des composés de l'artémisinine chez les femmes enceintes, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse^{( 205)} . Bien qu'on dispose de données satisfaisantes à l'appui de l'innocuité générale des composés de l'artémisinine, il reste certaines questions à résoudre au sujet de la neurotoxicité cumulative des préparations pour injection intramusculaire. D'autres études sont nécessaires pour surveiller les changements neurologiques subtils et la perte auditive, en particulier chez les patients soumis à un traitement répété.

Les dérivés de l'artémisinine en préparations orales ne sont pas encore homologués ni vendus au Canada mais ont été approuvés récemment aux É.-U. par la Food and Drug Administration. On craint cependant que la qualité des dérivés de l'artémisinine vendus dans les pays en développement ne laisse à désirer, car les médicaments ne sont pas toujours fabriqués selon les bonnes pratiques de fabrication en vigueur en Amérique du Nord ou peuvent être contrefaits⁽¹²³⁾ . L'accès au Canada à une préparation orale d'artémisinine constituerait une option importante pour le traitement du paludisme à P. Falciparum non compliqué. Les polythérapies orales à base d'artémisinine, comme l'association artémisinineluméfantrine (Coartem^® ), sont recommandées par l'OMS comme traitement de choix du paludisme àP. Falciparum non compliqué. Ces médicaments viendraient diversifier les options offertes au Canada pour le traitement oral du paludisme à P. Falciparum, étant donné que l'association atovaquone-proguanil (Malarone^MD ) est fréquemment utilisée à des fins chimioprophylactiques (et doit donc être écartée comme option thérapeutique) et que le seul autre traitement de choix, l'association quinine-tétracycline, est souvent mal toléré. En outre, les Canadiens qui se rendent dans des régions impaludées (en particulier pendant de longues périodes) où ces médicaments sont vendus ne peuvent pas vraiment se fier à l'approvisionnement local, car la contrefaçon d'artémisinine et de ses dérivés est un problème sérieux dans de nombreux pays⁽¹²³⁾ (voir la section sur les médicaments de contrefaçon au chapitre 5).

Atovaquone/Proguanil (ATQ/PG)

Nom commercial : Malarone^MD , Malarone^MD Pédiatrique. Homologué au Canada pour la chimioprophylaxie du paludisme chez les adultes et les enfants pesant 11 kg ou plus et pour le traitement du paludisme non compliqué chez les adultes et les enfants pesant 11 kg ou plus⁽²⁰⁶⁾ (voir le chapitre 5 pour connaître la posologie auprès des enfants pesant entre 5 et 11 kg). Ce médicament est offert en deux formules : Malarone^MD (comprimés renfermant 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil) et Malarone^MD Pédiatrique (comprimés renfermant 62,5 mg d'atovaquone et 25 mg de chlorhydrate de proguanil).

Mode d'action

L'atovaquone-proguanil est une association fixe d'atovaquone et de proguanil offerte dans un même comprimé. Les deux médicaments agissent en synergie, inhibant le transport des électrons et faisant chuter le potentiel de la membrane mitochondriale. L'association atovaquone/ proguanil est efficace pour la prophylaxie causale (agissant au stade hépatique) et la suppression (agissant au stade hématologique) de l'infection. Elle doit être prise tous les jours. Comme il s'agit d'une prophylaxie causale, on peut cesser de prendre l'association atovaquone/ proguanil une semaine après le départ de la région impaludée.

Indications et efficacité

Pour la chimioprophylaxie du paludisme, l'efficacité de l'association atovaquone/proguanil est égale à celle de la doxycycline et de la méfloquine (soit ~ 95 %) contre P. Falciparum résistant à la chloroquine(207) ; cette association est aussi efficace le long des frontières de la Thaïlande, où une résistance du parasite à la chloroquine et à la méfloquine a été relevée(75, 97) . La prise quotidienne d'atovaquone/proguanil peut désormais être considérée comme la chimioprophylaxie de première intention pour les voyageurs qui se rendent dans des régions où sévit le paludisme à P. Falciparum multirésistant (sous réserve des contre-indications et des précautions prévues)(75, 199, 207) .

Dans des essais cliniques du traitement du paludisme à P. Falciparum aigu et non compliqué menés en Asie du Sud Est, en Amérique du Sud et en Afrique, l'efficacité de l'association atovaquone/proguanil (1 fois par jour pendant 3 jours) s'est avérée supérieure à 95 %⁽⁷¹⁾ . De plus, on a publié des rapports de cas où cette association médicamenteuse s'est avérée efficace pour traiter le paludisme multirésistant qui n'avait pas répondu à d'autres traitements⁽²⁰⁸⁾ . Par conséquent, l'association atovaquone/proguanil, qui est efficace et bien tolérée, est considérée comme le traitement de première intention du paludisme à P. Falciparum non compliqué, y compris du paludisme à P. Falciparum multirésistant⁽²⁰⁹⁾ . Des cas sporadiques de paludisme à P. Falciparum résistant à l'atovaquone/proguanil contracté en Afrique subsaharienne ont toutefois été recensés^{(210, 211, 212)} .

Les données dont on dispose actuellement ne sont pas suffisantes pour que l'on recommande l'association atovaquone/proguanil pour le traitement courant du paludisme non causé par P. Falciparum, bien que des données limitées indiquent que cette association est efficace pour le traitement du paludisme à P. vivax lorsqu'elle est combinée à la primaquine (l'administration de primaquine doit suivre immédiatement le traitement de 3 jours à l'atovaquone-proguanil)⁽²¹³⁾ .

Effets indésirables, contre-indications et précautions

Comparativement à d'autres traitements antipaludiques standard, l'association atovaquone/proguanil pour la chimioprophylaxie a un excellent profil d'innocuité et de tolérabilité(203) . Pendant le traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre digestif : 8 % à 15 % environ des adultes et des enfants ont des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou de la diarrhée; 5 % à 10 % présentent une élévation asymptomatique et transitoire des taux de transaminases et d'amylase. Les effets indésirables graves associés à la prise d'atovaquone/proguanil, comme des convulsions, des hépatites ou des éruptions cutanées, sont rares. L'atovaquone a été associée à de la fièvre et à des éruptions cutanées chez des patients infectés par le VIH , qui ont dû interrompre le traitement; elle a des effets tératogènes démontrés chez le lapin mais non chez le rat (médicament classé dans la catégorie C par la Food and Drug Administration). Le proguanil est bien toléré, bien que les cas d'aphtes ne soient pas rares; cependant, ils ne sont habituellement pas assez graves pour nécessiter l'interruption du traitement. Le proguanil peut potentialiser l'effet anticoagulant de la warfarine et des anticoagulants similaires (ceux qui sont métabolisés par l'enzyme CYP2C9) en raison de son interférence potentielle avec les voies métaboliques(199) .

La grossesse, l'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) et l'hypersensibilité à l'un ou l'autre des médicaments qui composent l'association sont des contre-indications de l'administration d'atovaquone/proguanil.

Chloroquine (ou Hydroxychloroquine)

Nom commercial : Novo-Chloroquine (ou Plaquenil^MD , Apo-Hydroxyquine, Gen-Hydroxychloroquine)

Mode d'action

La chloroquine est une 4-aminoquinoline synthétique qui agit contre le parasite au stade intra-érythrocytaire. Elle entrave la digestion de l'hémoglobine dans les érythrocytes et entraîne la formation d'un métabolite toxique dans la vacuole alimentaire du parasite.

Indications et efficacité

Prise une fois par semaine, la chloroquine ou l'hydroxychloroquine est efficace pour prévenir le paludisme chez les voyageurs qui se rendent dans les régions où le paludisme est sensible à la chloroquine⁽⁷⁵⁾ . Elle reste le médicament de choix pour la chimioprophylaxie antipaludique chez les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est chloroquinosensible. C'est également le médicament de choix pour le traitement du paludisme à P. Falciparum chloroquinosensible, du paludisme à P. vivax chloroquinosensible et des infections causées par P. ovale et P. malariae^{(126, 213)} .

La chloroquine convient aux patients de tout âge et aux femmes enceintes. Elle est excrétée en quantité insuffisante dans le lait maternel pour protéger le nourrisson. C'est pourquoi il faut donner de la chloroquine aux bébés allaités au sein (en ajustant la dose en fonction du poids de l'enfant; voir le tableau 6). Comme les surdosages sont souvent fatals, il faut respecter rigoureusement la posologie recommandée pour les enfants et garder le médicament hors de portée des enfants. L'administration hebdomadaire de chloroquine alliée à la prise quotidienne de proguanil (Savarine® ) est moins efficace que l'association atovaquone/proguanil, la doxycycline ou la méfloquine et n'est pas couramment recommandée pour la prévention du paludisme auprès des Canadiens qui voyagent en Afrique subsaharienne(77, 207) .

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La chloroquine est généralement bien tolérée, malgré son goût amer. En prenant ce médicament avec des aliments, on peut réduire la fréquence d'autres effets indésirables bénins comme les nausées et les céphalées. Les personnes de race noire peuvent éprouver un prurit généralisé, qui ne dénote pas cependant une allergie au médicament. Au début du traitement, on peut avoir la vue légèrement brouillée, mais cet effet est passager et ne justifie pas l'interruption du traitement. Des effets toxiques pour la rétine peuvent survenir après la prise quotidienne de chloroquine pendant une longue période (dose totale > 100 g), lorsque ce médicament est utilisé pour traiter d'autres maladies; ils sont extrêmement rares lorsque la chloroquine est prise une fois par semaine à titre chimioprophylactique. La chloroquine peut aggraver le psoriasis et, dans certains cas isolés, elle a été associée à des convulsions et à des épisodes de psychose. Par conséquent, il ne faut pas donner de chloroquine aux personnes qui ont des antécédents d'épilepsie ou de psoriasis généralisé(72, 203) . L'utilisation concomitante de chloroquine entrave la réponse immunitaire au vaccin antirabique cultivé sur cellules diploïdes humaines et administré par voie intradermique.

CLINDAMYCINE

Nom commercial : Dalacin C^MD , Apo-Clindamycin, Novo-Clindamycin

Mode d'action

La clindamycine est un antimicrobien qui inhibe l'apicoplaste du parasite.

Indications et efficacité

La clindamycine n'est indiquée que pour le traitement du paludisme et que dans certaines circonstances restreintes. Bien qu'elle soit moins efficace que la doxycycline ou que l'association atovaquone/proguanil, la clindamycine est utilisée en association avec la quinine dans les cas où les agents de première intention ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués (p. ex. les femmes enceintes et les jeunes enfants).

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La diarrhée et les éruptions cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents de la clindamycine. On a signalé des cas de maladies associées à Clostridium difficile, y compris de colite pseudo-membraneuse.

Doxycycline

Nom commercial : Vibra-Tabs^MC , Apo-Doxy, Doxycin, Novo-Doxylin, Nu-Doxycycline, ratio-Doxycycline

Mode d'action

La doxycycline est un antimicrobien qui inhibe la synthèse des protéines par le parasite.

Indications et efficacité

La doxycycline est efficace pour la prévention et le traitement du paludisme à P. Falciparum chloroquinorésistant. Elle a une efficacité équivalente à celle de l'association atovaquone/proguanil et de la méfloquine pour la prévention du paludisme à P. Falciparum chloroquinorésistant⁽⁷⁵⁾ . La doxycycline est un agent chimioprophylactique efficace contre P. Falciparum sensible ou résistant à la méfloquine⁽⁷⁵⁾ , mais il faut la prendre tous les jours pour que le traitement fonctionne. La principale raison de l'échec du traitement à la doxycycline est la non-observance de ce schéma posologique.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La doxycycline peut causer des troubles gastro-intestinaux et, dans de rares cas, des ulcères de l'oesophage. Ces effets sont moins susceptibles de survenir si on prend le médicament avec des aliments et avec une grande quantité de liquide. Il ne faut pas le prendre dans les 30 minutes précédant le coucher, ni en même temps que Pepto-bismolMD ou que des antiacides. La doxycycline entraînant une photosensibilité, elle peut rendre la peau plus vulnérable aux coups de soleil; l'application d'un écran solaire qui bloque les rayons UVA peut atténuer ce problème. La doxycycline peut aussi accroître le risque de candidose vaginale; aussi les femmes devraient-elles utiliser un antifongique pour l'auto-traitement de cette affection. Bien que les tétracyclines et d'autres antibiotiques aient été pointés du doigt pour des cas d'échec de la contraception orale, aucune association significative n'a pu être démontrée dans le cadre d'un essai clinique comparatif(214) . L'utilisation concomitante de doxycycline et de barbituriques, de carbamazépine ou de phénytoïne peut réduire de 50 % la concentration sérique de doxycycline, parce qu'elle stimule l'activité des enzymes microsomales hépatiques et diminue par conséquent la demi-vie de la doxycycline.

La doxycycline est contre-indiquée chez la femme enceinte, chez la femme qui allaite et chez les enfants de moins de 8 ans. Bien que l'innocuité de la doxycycline à long terme (> 3 mois) n'ait pas été établie, des dérivés de la tétracycline sont utilisés depuis des années, à plus faibles doses, pour traiter des affections cutanées.

Méfloquine

Nom commercial : Lariam^MD , Apo-Mefloquine

Mode d'action

La méfloquine est un quinoline-méthanol. C'est un médicament lipophile qui agit sur les stades intraérythrocytaires asexués du parasite, inhibant la polymérisation de l'hème dans la vacuole alimentaire.

Indications et efficacité

La méfloquine est un agent efficace de chimioprophylaxie et de traitement du paludisme à P. Falciparum pharmacorésistant. Au Canada, elle est systématiquement recommandée uniquement pour la chimioprophylaxie en raison du taux plus élevé d'effets indésirables qu'elle entraîne à des doses thérapeutiques. La méfloquine est un des médicaments de choix, avec l'association atovaquone/proguanil ou la doxycycline, pour la prévention du paludisme chez les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est chloroquinorésistant⁽⁷⁵⁾ . Un taux d'échec du traitement à la méfloquine supérieur à 50 % a toutefois été signalé dans les régions frontalières entre le Cambodge, le Myanmar et la Thaïlande^(75,126,199) . Rien n'indique que les métabolites toxiques de la méfloquine s'accumulent. L'administration de méfloquine pendant de longues périodes (> 1 an) à des membres du Corps des volontaires de la paix en Afrique n'a pas été associée à d'autres effets indésirables⁽²⁰³⁾ . On recommande donc de ne pas limiter arbitrairement la durée d'utilisation de la méfloquine chez les sujets qui tolèrent bien ce médicament et qui risquent de contracter le paludisme.

Pour les voyageurs qui seront exposés dans l'immédiat à un risque élevé de paludisme à P. Falciparum pharmacorésistant, on peut envisager l'administration d'une dose d'attaque de méfloquine. Si le temps le permet, on devrait préférablement amorcer le traitement par la méfloquine jusqu'à 3 semaines avant le départ afin de voir s'il est bien toléré et d'obtenir des concentrations sanguines plus élevées avant l'arrivée du voyageur dans la zone impaludée. De cette façon, le voyageur pourra également communiquer avec son médecin au besoin pour obtenir un antipaludéen de remplacement. Des données tirées de plusieurs essais cliniques indiquent que la prise d'une dose de méfloquine chaque jour pendant 3 jours avant le départ, suivie par la prise d'une dose hebdomadaire, est également un traitement plutôt bien toléré et efficace afin d'obtenir rapidement des concentrations sanguines thérapeutiques (l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, alors qu'il est atteint en 7 à 9 semaines avec le traitement hebdomadaire standard par la méfloquine)⁽¹⁴³⁾ . Dans le cadre d'études comparatives, seulement 2 % à 3 % des sujets ayant reçu une dose d'attaque ont cessé de prendre la méfloquine, et la plupart l'ont fait au cours de la première semaine.

Effets indésirables

La méfloquine est généralement bien tolérée lorsqu'elle est administrée à titre prophylactique. Environ 25 % à 50 % des voyageurs éprouvent des effets indésirables causés soit par la méfloquine, soit par la chloroquine; dans la plupart des cas, ces effets sont bénins et disparaissent d'eux-mêmes(215, 216) . Les effets mineurs les plus fréquents chez les sujets prenant de la méfloquine sont des nausées, des rêves étranges, des étourdissements, des sautes d'humeur, de l'insomnie, des céphalées et de la diarrhée. Dans environ 1 % à 6 % des cas, la chimioprophylaxie doit être interrompue en raison des effets indésirables. Des dizaines de millions de voyageurs ont pris de la méfloquine à titre prophylactique, et les réactions graves (convulsions, épisodes de psychose) à ce médicament sont rares (taux variant de 1 cas pour 6 000 à 1 cas pour 13 000 utilisateurs). La grande majorité des sujets (environ 95 %) n'ont éprouvé aucun effet indésirable, ou n'ont eu que des effets bénins et passagers. À l'occasion, certains voyageurs (particulièrement les femmes)(69, 203) ont une réaction neuropsychologique peu grave mais incommodante (p. ex. anxiété, sautes d'humeur) à la méfloquine, si bien qu'il faut changer de médicament (1 cas pour 250 à 1 cas pour 500 utilisateurs). On peut parfois prévenir ces effets en administrant un demi-comprimé deux fois par semaine, la dose hebdomadaire totale étant la même. Les réactions indésirables sont généralement réversibles, mais on a observé de rares cas où les effets neuropsychologiques ont persisté longtemps après la cessation du traitement par la méfloquine, ainsi que des cas isolés de suicide ou d'idées suicidaires; le rapport entre ces effets indésirables rares et le médicament n'a pas pu être confirmé.

Le CCMTMV ne recommande pas systématiquement la méfloquine pour le traitement du paludisme, parce qu'il est moins bien toléré à des doses thérapeutiques (25 mg base/kg). Les réactions neuropsychiatriques graves à ce médicament seraient de 10 à 60 fois plus fréquentes chez les personnes qui reçoivent des doses thérapeutiques de méfloquine, survenant dans 1 cas sur 215 à 1 cas sur 1 700⁽²⁰³⁾ .

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou antécédents de réaction grave à la méfloquine; antécédents de troubles psychiatriques graves (p. ex. psychose, dépression sévère, trouble d'anxiété généralisée, schizophrénie ou autres troubles psychiatriques majeurs) ou de troubles convulsifs.

Précautions

La méfloquine doit être administrée avec précaution chez les enfants pesant moins de 5 kg, de même que chez les personnes qui exercent des professions nécessitant une coordination fine ou des activités dans lesquelles le vertige comporte des risques mortels, par exemple piloter un avion. Il faut également être prudent quant à l'usage concomitant de chloroquine et de médicaments semblables à la quinine (il ne faut pas utiliser en même temps l'halofantrine et la méfloquine; voir la section sur l'halofantrine ci-dessous). La prudence s'impose également lorsqu'on administre ce médicament à des sujets ayant des anomalies de la conduction cardiaque ou une arythmie, et aux femmes qui en sont à leur premier trimestre de grossesse.

Au moment de prescrire de la méfloquine à titre prophylactique, il faut informer le patient que des symptômes tels que l'anxiété aiguë, la dépression, l'agitation ou la confusion pourraient être les signes prodromiques d'effets indésirables plus graves. Le patient doit les signaler immédiatement et cesser de prendre de la méfloquine; le médecin doit prescrire un autre médicament.

Des réserves ont été exprimées à propos de l'administration concomitante de méfloquine et d'agents qui ont un effet connu sur la conduction cardiaque, notamment les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les phénothiazines, les antihistaminiques non sédatifs et les antidépresseurs tricycliques. Cependant, ces inquiétudes demeurent théoriques et l'utilisation concomitante de ces agents n'est pas contre-indiquée. Un examen des données disponibles laisse croire que la méfloquine peut être consommée en même temps que la plupart des bêta-bloquants, par les patients qui ne présentent pas de retard de conduction ou d'arythmie cardiaque. L'administration concomitante de méfloquine et d'érythromycine ou de kétoconizole peut entraîner des effets toxiques liés à la méfloquine.

La quantité de méfloquine excrétée dans le lait maternel ne suffit pas à protéger le nourrisson. Même s'il est recommandé dans la notice du fabricant de ne pas administrer de méfloquine aux enfants qui pèsent moins de 5 kg, il faut envisager d'en donner aux enfants qui risquent fort de contracter le paludisme à P. Falciparum résistant à la chloroquine (voir le chapitre 4). Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur lesquelles on peut se fonder pour recommander la dose appropriée pour des enfants pesant moins de 15 kg. L'OMS a proposé pour la chimiosuppression une dose hebdomadaire de 5 mg base/kg pour les enfants pesant plus de 5 kg.

Primaquine

Nom commercial : Primaquine (phosphate de primaquine)

Mode d'action

La primaquine est une 8-aminoquinoline antipaludéenne qui agit contre la plasmodie qui infecte les humains à plusieurs stades de son cycle de vie. Bien qu'elle soit utilisée depuis plus de 50 ans, son mode d'action n'est pas parfaitement élucidé. Cependant, on sait qu'elle agit contre le parasite au stade hépatique (effet sur la cause), prévenant ainsi l'établissement d'une infection; elle agit également contre les hypnozoïtes dans le foie, ce qui prévient les rechutes dans le cas des infections établies causées par P. vivax et P. ovale. Elle agit contre tous les stades sanguins, de même que contre les gamètes, inhibant leur transmission.

Indications et efficacité

De plus en plus de données permettent de croire que la primaquine est un agent chimioprophylactique efficace contre le paludisme à P. Falciparum⁽²¹⁶⁾ . Des études récentes ont mis en évidence l'efficacité de cet antipaludéen chez des sujets semi-immuns et non immuns, bien qu'il existe peu de données sur les voyageurs et sur différentes régions géographiques. Administrée à raison de 0,5 mg base/kg par jour (dose de 30 mg base par jour pour les adultes) pendant 11 à 50 semaines, la primaquine assure une protection efficace dans 85 % à 93 % des cas contre les infections à P. Falciparum et à P. vivax⁽²¹⁷⁾ . Elle est bien tolérée chez les sujets qui n'ont pas de déficit en G-6-PD. Comme elle exerce un effet sur la cause, on peut cesser de prendre la primaquine 1 semaine après avoir quitté la région impaludée. Dans tous les cas, il faut vérifier si le voyageur a un déficit en G-6-PD avant de prescrire de la primaquine. Bien qu'elle ne soit pas un agent chimioprophylactique de première intention, la primaquine peut être considérée comme un médicament de remplacement pour la chimioprophylaxie du paludisme (sous réserve des contre-indications et des précautions signalées) pour les sujets qui ne présentent pas de déficit en G-6-PD, quand d'autres traitements sont soit inappropriés, soit contre-indiqués.

P. vivax et P. ovale peuvent persister dans le foie et causer des rechutes jusqu'à 5 ans après le départ d'une région impaludée. Étant donné que la plupart des régions impaludées du monde (à l'exception d'Haïti et de la République dominicaine) abritent au moins une espèce de plasmodies pouvant causer des rechutes, les personnes qui se rendent dans ces régions sont exposées à un certain risque d'infection à P. vivaxou à P. ovale, bien que le risque individuel réel soit difficile à évaluer. La primaquine réduit le risque de rechute en agissant contre les stades hépatiques de P. vivax et P. ovale. On prescrit la primaquine en prophylaxie finale une fois que le voyageur a quitté la zone impaludée, généralement pendant ou après les deux dernières semaines de la chimioprophylaxie. Un traitement prophylactique final par la primaquine n'est généralement indiqué qu'en cas d'exposition prolongée (p. ex. long voyage ou séjour) dans des régions de forte endémicité⁽⁷⁴⁾ . Aucun des autres traitements de chimioprophylaxie actuellement recommandés ne peut prévenir les rechutes attribuables à P. vivax et à P. ovale.

Pour réduire le risque de rechute après le traitement d'une infection symptomatique causée par P. vivax ou P. ovale, la primaquine est indiquée pour assurer une « guérison radicale ». Dans ce cas, il faut commencer à administrer la primaquine une fois que le traitement par la chloroquine est terminé et que les accès fébriles aigus sont passés (environ 1 à 2 semaines). Des isolats de P. vivax présentant une sensibilité réduite à la primaquine ont été observés en Asie du Sud-Est et, en particulier, en Papouasie-Nouvelle-Guinée et en Papouasie (Irian Jaya)⁽¹²⁶⁾ . À la suite d'une augmentation du nombre de cas de résistance signalés à la dose standard de 0,25 mg/kg de primaquine, la dose recommandée pour un traitement radical a été portée à 30 mg (0,5 mg/kg) de primaquine base une fois par jour pendant 14 jours pour les séjours en Océanie et en Asie du Sud Est⁽¹²⁶⁾ .

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La primaquine est généralement bien tolérée, mais elle peut causer des nausées et des douleurs abdominales, qu'il est possible d'atténuer en prenant le médicament avec des aliments. Fait plus important, la primaquine peut provoquer une méthémoglobinémie et une anémie hémolytique induite par les oxydants, particulièrement chez les sujets qui présentent un déficit en G-6-PD ; ce problème est plus fréquent chez les sujets d'ascendance méditerranéenne, africaine et asiatique. En outre, les sujets qui prennent plus de 15 mg base/jour courent un plus grand risque d'hémolyse. Par conséquent, il faut mesurer le taux de G-6-PD de tous les patients avant de leur prescrire de la primaquine.

La primaquine est contre-indiquée chez les patients qui présentent un déficit grave en G-6-PD. Dans des cas de déficit léger, la primaquine a été administrée sans danger et à plus faible dose dans le cadre d'un traitement radical visant à prévenir les rechutes du paludisme à P. vivax et à P. ovale (0,8 mg base/kg par semaine; dose pour adultes de 45 mg base une fois par semaine pendant 8 semaines). Cependant, cette dose réduite est insuffisante pour la chimioprophylaxie. On a observé des taux moyens de méthémoglobine (5,8 %) inférieurs au seuil de toxicité (> 10 %) chez des enfants et des hommes n'ayant pas de déficit en G-6-PD, qui avaient pris des doses prophylactiques de primaquine (0,5 mg base/kg par jour). Il faut aviser les patients de cesser de prendre le médicament et de consulter immédiatement un médecin en présence d'un ictère, d'une peau grisâtre ou d'une urine anormalement foncée ou brune.

La primaquine est contre-indiquée chez la femme enceinte. Si des infections à P. vivax ou P. ovale surviennent pendant la grossesse, il faut prescrire des doses standard de chloroquine (voir le tableau 6). Pour prévenir les rechutes, on prescrira une chimioprophylaxie hebdomadaire par la chloroquine jusqu'à l'accouchement, après quoi les femmes ayant un taux normal de G-6-PD pourront prendre de la primaquine sans danger. Avant d'administrer de la primaquine aux mères qui allaitent, il faut toutefois s'assurer que leur nourrisson ne présente pas de déficit en G-6-PD.

L'administration de la quinine par voie orale est indiquée pour le traitement du paludisme à P. Falciparum non compliqué et en tant que traitement dégressif après l'administration parentérale de médicaments pour traiter le paludisme compliqué.

La quinine et l'artésunate sont des médicament de première intention pour le traitement parentéral du paludisme grave ou compliqué, mais l'artésunate s'est révélé être plus efficace. Étant donné les effets cardiotoxiques importants associés à l'administration parentérale de quinidine, cette dernière doit être envisagée uniquement si on n'a pas accès aux deux médicaments de première intention; dans un tel cas, une surveillance cardiaque est nécessaire.

Quinine et quinidine

Mode d'action

Ces antipaludéens qui contiennent de la quinoline sont des dérivés alcaloïdes de l'écorce de quinquina qui agissent sur le parasite du paludisme au stade asexué intraérythrocytaire.

Indications et efficacité

La quinine et la quinidine ne sont indiquées que pour le traitement du paludisme et pas pour la prophylaxie. Il ne faut pas prescrire la quinine (ni la quinidine) en monothérapie; il importe d'administrer toujours de façon concomitante un deuxième médicament comme la doxycycline.

L'administration de la quinine par voie orale est indiquée pour le traitement du paludisme à P. Falciparum non compliqué et en tant que traitement dégressif après l'administration parentérale de médicaments pour traiter le paludisme compliqué.

La quinine et l'artésunate sont des médicament de première intention pour le traitement parentéral du paludisme grave ou compliqué, mais l'artésunate s'est révélé être plus efficace. Étant donné les effets cardiotoxiques importants associés à l'administration parentérale de quinidine, cette dernière doit être envisagée uniquement si on n'a pas accès aux deux médicaments de première intention; dans un tel cas, une surveillance cardiaque est nécessaire.

Effets indésirables, contre-indications et précautions

La quinine et la quinidine ont souvent des effets indésirables mineurs, entre autres les suivants : cinchonisme (acouphènes, nausées, céphalées, vue brouillée), hypoglycémie (en particulier chez les femmes enceintes et les enfants), nausées et vomissements. Des cas d'hypersensibilité et de surdité nerveuse ont été signalés à l'occasion. L'administration de quinidine par voie parentérale peut allonger l'intervalle QTc et nécessite par conséquent une surveillance électrocardiographique.

Autres médicaments non accessibles ou non couramment recommandés au canada (par ordre alphabétique)

Il importe que les voyageurs et les professionnels de la santé sachent que, dans les pays où le paludisme est endémique, la prise en charge de cette maladie peut différer sensiblement de son traitement au Canada. Dans les pays impaludés, il peut exister un nombre limité de médicaments efficaces pour le traitement du paludisme; certains des médicaments utilisés peuvent même être inefficaces chez les voyageurs non immuns ou être associés à une issue défavorable inacceptable. De surcroît, la piètre qualité des soins de santé dans certains de ces pays pourrait exposer les voyageurs au risque de contracter d'autres maladies infectieuses(145, 146)

L'amodiaquine est une 4-aminoquinoline qui a d'abord été offert en remplacement de la chloroquine. Une résistance à ce médicament est apparue tout comme dans le cas de la chloroquine. Une toxicité pour la moelle osseuse et pour le foie a été observée lorsque l'amodiaquine a été utilisée en guise de prophylaxie antipaludique, c'est pourquoi elle n'est pas recommandée à cette fin.

L'azithromycine (ZithromaxMC ) est un antimicrobien de la famille des macrolides qui inhibe l'apicoplaste du parasite. Des données indiquent que l'azithromycine n'est pas très efficace pour la prévention du paludisme à P. Falciparum. Les études réalisées jusqu'à maintenant laissent croire que l'azithromycine est moins efficace que l'association atovaquone/proguanil, la doxycycline, la méfloquine ou la primaquine. À l'heure actuelle, les données sont insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'azithromycine comme antipaludéen de remplacement, sauf dans les cas où d'autres médicaments plus efficaces et plus sûrs sont contreindiqués ou impossibles à obtenir. L'azithromycine est considérée comme sans danger chez les femmes enceintes et chez les enfants; elle existe sous forme de suspension. Cependant, étant donné les effets graves du paludisme pendant la grossesse et chez les jeunes enfants, on ne recommande habituellement pas cet antipaludéen sous-optimal.

L'halofantrine est un dérivé du méthanol de phénanthrène qui est apparenté à la méfloquine et à la quinine. L'halofantrine n'est offerte qu'en préparation orale et sa biodisponibilité est variable, ce qui en limite l'utilité. Ce médicament n'est pas homologué au Canada et il a été retiré du marché mondial en raison de craintes quant à sa cardiotoxicité. L'halofantrine est encore très facile à obtenir sous les tropiques, et les voyageurs doivent être mis au courant des dangers qu'elle comporte. L'OMS a fait état de plusieurs décès provoqués par des troubles cardiaques associés à l'halofantrine et ne recommande plus ce médicament.

La pipéraquine est un antipaludéen de la famille des bisquinolines qui a été synthétisé pour la première fois dans les années 1960 et qui a beaucoup été utilisé en Chine pendant environ 20 ans à des fins prophylactiques et thérapeutiques. Son utilisation a diminué au cours des années 1980 à la suite de l'apparition de souches de P. Falciparum résistantes à la pipéraquine et de l'émergence de dérivés de l'artémisinine. Des chercheurs chinois ont toutefois découvert dans les années 1990 que la pipéraquine était au nombre des composés qui se prêteraient à une association avec un dérivé de l'artémisinine. Des études menées récemment en Indochine ont confirmé l'excellente efficacité clinique des associations dihydroartémisinine-pipéraquine (taux de guérison à 28 jours > 95 %) et ont montré que les régimes médicamenteux recommandés actuellement ne sont pas associés à des effets indésirables importants. Les propriétés pharmacocinétiques de la pipéraquine ont de plus été établies récemment; il s'agit d'un médicament hautement liposoluble dont le volume de distribution est élevé à l'état stationnaire, dont la demi-vie est longue et dont la clairance est beaucoup plus élevée chez les enfants que chez les adultes. La tolérabilité, l'efficacité, les propriétés pharmacocinétiques et le faible coût de la pipéraquine en font un médicament prometteur à utiliser dans le cadre d'une polythérapie à base d'artémisinine(150) .

Le proguanil ne doit pas être utilisé en monothérapie à des fins prophylactiques⁽²¹⁹⁾ . Le proguanil est bien toléré. Bien qu'il provoque parfois des aphtes (ulcères buccaux), ses effets indésirables sont rarement assez graves pour justifier la cessation du traitement. Le proguanil est considéré comme sans danger durant la grossesse et l'allaitement, mais il n'est pas excrété en quantité suffisante dans le lait maternel pour protéger le nourrisson.

La pyriméthamine (Daraprim^MD ) n'est pas recommandée en monothérapie à des fins prophylactiques en raison de la résistance répandue à ce médicament observée en Asie et en Afrique et des preuves d'une certaine résistance à ce médicament en Haïti^{(219, 220)} .

La pyriméthamine-sulfadoxine/(Fansidar^® ) est une association fixe inhibant le métabolisme de l'acide folique dont le parasite a besoin. Par le passé, on utilisait ce médicament pour le traitement, y compris l'autotraitement, du paludisme à P. Falciparum, mais l'apparition d'une résistance croissante en a limité l'utilité pour le traitement de cette maladie et il n'est plus recommandé. Des souches résistantes ont été signalées en Amazonie, en Asie du Sud Est et, de plus en plus, un peu partout en Afrique. L'association pyriméthamine-sulfadoxine n'est pas recommandée par le CCMTMV, les CDC, ni l'OMS pour la chimioprophylaxie du paludisme en raison d'une complication potentiellement mortelle, le syndrome de Stevens-Johnson, et du risque d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

La pyronaridine est une benzonaphthyridine, synthétisée en Chine en 1970, qui est utilisée depuis plus de 20 ans pour traiter les infections à P. vivax et à P. Falciparum. Ce médicament s'est révélé efficace contre le paludisme à P. Falciparum chez les enfants du Cameroun. Il a cependant plus d'effets secondaires de type digestif que la chloroquine. On utilise la pyronaridine en association avec des dérivés de l'artémisinine dans le traitement du paludisme à P. Falciparum⁽²²¹⁾ .

La savarine : Le traitement combinant une dose hebdomadaire de chloroquine et une dose quotidienne de proguanil (Savarine^® ) est moins efficace que l'association atovaquone/proguanil, la doxycycline ou la méfloquine et n'est pas couramment recommandé pour la prévention du paludisme chez les voyageurs canadiens^{(77, 214, 222, 223)} .

La tafénoquine est une 8-aminoquinoline à longue durée d'action dont la demi-vie se mesure en semaines plutôt qu'en heures. Les premières recherches ont confirmé l'efficacité de la tafénoquine, administrée une fois par semaine, pour la prophylaxie courante ainsi que pour la prophylaxie causale. Des études sont actuellement en cours auprès de sujets semi-immuns et non immuns. Dans l'avenir, la tafénoquine pourrait bien devenir une option envisageable, en prophylaxie, chez les sujets qui ne présentent pas de déficit en G-6-PD^{(224, 225)} .