Facteurs environnementaux associés au trouble du spectre de l'autisme : étude de délimitation portant sur les années 2003 à 2013 - PSPMC: Volume 37-1, janvier 2017

Volume 37 · numéro 1 · janvier 2017

Facteurs environnementaux associés au trouble du spectre de l'autisme : étude de délimitation portant sur les années 2003 à 2013

Michelle Ng, M.P.H.Note de bas de page 1,Note de bas de page 2; Joanne G. de Montigny, M.H.A.Note de bas de page 3; Marianna Ofner, Ph. D.Note de bas de page 1,Note de bas de page 2; Minh T. Do, Ph. D.Note de bas de page 1,Note de bas de page 2

https://doi.org/10.24095/hpcdp.37.1.01f

Cet article a fait l'objet d'une évaluation par les pairs.

Rattachement des auteurs :

Correspondance : Minh T. Do, Division de la surveillance de la santé et de l'épidémiologie, Agence de la santé publique du Canada, 785, avenue Carling, Ottawa (Ontario) K1A 0K9; tél. : 613-946-6958; courriel : Minh.T.Do@phac-aspc.gc.ca

Résumé

Introduction : Le nombre d'enfants chez lesquels on diagnostique un trouble du spectre de l'autisme (TSA) grimpe rapidement depuis une décennie. L'étiologie de ce trouble est toutefois en grande partie inconnue, même si la contribution de l'environnement est importante par rapport à celle de la génétique. Nous avons procédé à une étude de délimitation pour évaluer en détail l'état actuel des connaissances sur les facteurs environnementaux présents depuis le stade de la préconception jusqu'au début de la vie que l'on associe au TSA et pour dégager les lacunes de la recherche.

Méthodologie : Nous avons cherché dans les bases de données électroniques MEDLINE, PsycINFO et ERIC des articles portant sur des facteurs de risque potentiels ou des facteurs de protection des environnements physiques et sociaux associés au TSA et à ses sous-catégories entre le 1^er janvier 2003 et le 12 juillet 2013. Nous avons regroupé les articles en thèmes généraux en fonction de l'exposition environnementale : facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels et sociaux.

Résultats : Nous avons trouvé plus de 50 000 publications, mais après élimination des études inadmissibles il est resté 315 articles. La plupart de ces études portaient sur les facteurs psychologiques, suivis de près par les facteurs chimiques et, à un degré beaucoup moindre, les facteurs nutritionnels et sociaux associés au TSA. En dépit d'une masse importante de publications et de nombreuses études hétérogènes, quelques facteurs de risque se sont démarqués régulièrement : facteurs chimiques comme les polluants atmosphériques causés par la circulation; facteurs physiologiques, dont l'âge avancé des parents, les naissances prématurées, l'insuffisance de poids à la naissance, l'hyperbilirubinémie et les grappes de complications de la grossesse et enfin le statut de la mère vis-à-vis de l'immigration. En dépit de recherches poussées sur les vaccins, les faits révèlent de façon écrasante que rien n'appuie l'existence d'un lien avec le TSA.

Conclusion : Le manque d'uniformité, de temporalité et de spécificité des liens entre les facteurs environnementaux et le TSA demeure l'obstacle le plus important dans l'établissement de liens de cause à effet. Une recherche plus robuste s'impose pour supprimer le manque d'uniformité dans les publications. Les recherches futures devraient porter sur des mécanismes sous-jacents des liens entre facteurs de risque que nous avons identifiés et le TSA.

Mots-clés : TSA, trouble du spectre de l'autisme, autisme, exposition environnementale, étiologie

Introduction

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) s'entend d'un groupe de troubles du développement neurologique dont la gravité varie sur les plans du déficit de la communication et de l'interaction sociale et avec des intérêts, des activités et des comportements répétitifs limités^{Note de bas de page 1}. Le nombre d'enfants avec un TSA augmente rapidement depuis une décennie^{Note de bas de page 2}. Aux États-Unis, le nombre de cas a augmenté de 123 % entre 2002 et 2010 et l'on en estime la prévalence à 1 enfant de huit ans sur 68^{Note de bas de page 3}. Au Canada, entre 2003 et 2010, on a signalé des augmentations de 70 % à l'Île-du-Prince-Édouard et de 95 % dans le sud-est de l'Ontario et une prévalence correspondante en 2010 d'un enfant de 6 à 9 ans sur 106 et d'1 sur 63^{Note de bas de page 4}. Une plus grande sensibilisation au TSA et des modifications des critères de diagnostic peuvent avoir contribué à cette augmentation^{Note de bas de page 5}, mais ces facteurs expliquent une partie seulement de la montée de la prévalence^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7}. Même si la contribution de la génétique à l'étiologie du TSA est connue^{Note de bas de page 8}, la montée rapide de la prévalence du TSA ne peut être attribuée complètement à la génétique seule.

Une étude de concordance jumelée a montré que les facteurs environnementaux communs causent 58 % de la variation de la sensibilité au TSA^{Note de bas de page 8}. De plus, on sait que la période prénatale et celle de la petite enfance constituent des périodes cruciales de la croissance au cours desquelles les enfants sont particulièrement vulnérables aux effets nocifs des dangers environnementaux qui peuvent causer des maladies infantiles^{Note de bas de page 9}. Le rôle des facteurs environnementaux dans l'apparition du TSA demeure toutefois en grande partie inconnu. Aucune des études portant sur des facteurs de risque possibles de TSA réalisées jusqu'à maintenant^{Note de bas de page 10Note de bas de page 11Note de bas de page 12Note de bas de page 13Note de bas de page 14Note de bas de page 15Note de bas de page 16} n'a analysé en détail la portée complète de la contribution de l'environnement au TSA.

La présente étude de délimitation vise à évaluer en détail l'état actuel des connaissances sur les facteurs environnementaux associés à l'incidence du TSA et à dégager les lacunes de la recherche. Nous visons plus précisément à déterminer toute exposition environnementale en lien avec le TSA, que ce soient les facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels ou sociaux, et ce, depuis la période qui précède la conception jusqu'à celle du début de la vie.

Méthodologie

Cet examen a suivi le cadre de délimitation d'Arksey et O'Malley^{Note de bas de page 17}. Nous avons cherché dans les bases de données électroniques MEDLINE, PsycINFO et ERIC des études principales ou des revues de la littérature portant sur les facteurs de risque modifiables potentiels ou sur des facteurs de protection provenant de l'environnement physique ou social associés au TSA. Nous avons dressé une liste détaillée de rubriques et de mots clés médicaux avec l'aide d'un bibliothécaire de l'Université d'Ottawa. Les termes de recherche visaient deux concepts principaux : (1) le TSA et ses sous-catégories, dont le trouble envahissant du développement non spécifié (TED-NS), l'autisme et le syndrome d'Asperger et (2) les expositions ou facteurs de risque environnementaux, l'état de la mère avant et pendant la grossesse et l'état du père avant la conception. Nous avons adapté la stratégie de recherche à d'autres bases de données, soit PsycINFO et ERIC, en utilisant leurs rubriques correspondantes. Les recherches ont été limitées aux articles comportant un résumé publié en anglais entre le 1^er janvier 2003 et le 12 juillet 2013, afin de concentrer la recherche sur les publications actuelles. Nous avons exclu les articles si les liens épidémiologiques qu'ils décrivaient comportaient des comorbidités, les conséquences d'une vie avec le TSA ou des voies biochimiques non liées directement à l'étiologie. Nous aussi exclu les études utilisant des modèles animaux, les études cellulaires et des études strictement génétiques. Nous avons aussi filtré les commentaires, les éditoriaux, les lettres, les articles d'actualité et ceux qui ne portaient pas principalement sur l'étiologie du TSA.

Nous avons classé les articles de revues en thèmes généraux : facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels, sociaux et autres, en fonction de la nature de l'exposition à l'environnement analysé. Dans chaque grand thème, nous avons dégagé des sous-thèmes. Nous avons fait un résumé incluant l'année de publication, la conception de l'étude, la population à l'étude, l'exposition, les facteurs confusionnels, la définition des cas et les principales constatations que nous avons tirées de la version intégrale de chaque article. Notre processus d'évaluation a permis de dégager 315 articles pour analyse finale (figure 1). Nous avons ciblé principalement les études originales et les examens systématiques.

Figure 1
Processus de recherche et de sélection d'études publiées entre 2003 et 2013 sur les troubles du spectre de l'autisme, dans trois bases de données électroniques

Résultats

La littérature englobait un vaste éventail de recherches portant sur les facteurs de risque environnementaux potentiellement associés au TSA. Des recherches ont été conduites dans le monde entier, mais de nombreuses études ont été réalisées dans les pays nordiques, aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Australie et au Japon. La plupart des études ont porté sur des facteurs physiologiques, suivis de près par des facteurs chimiques puis des facteurs nutritionnels et sociaux associés au TSA (tableau 1 et figure 2). Ces domaines se chevauchaient, car plusieurs études ont porté sur une combinaison de facteurs : environ 14 % des articles (44/315) ont exploré plus d'un thème. Le pourcentage le plus important d'études a porté sur les facteurs chimiques et nutritionnels (exposition aux métaux lourds et carences en minéraux). La figure 3 présente la fréquence des articles publiés en fonction du domaine de recherche et de la période de publication. La plupart des articles sont parus entre 2009 et 2013, sauf ceux sur les vaccins, surtout publiés entre 2003 et 2008.

Remarque : Des études ou revues de la littérature portant sur plus d'un thème et d'autres études comportant aussi un volet méta-analyse, les totaux n'équivalent pas à 315.

Figure 2
Sélection finale d'articles^{Figure 2 - Note a} sur les liens entre facteurs environnementaux et trouble du spectre de l'autisme, selon le sujet et le type d'article

Figure 3
Sélection finale d'articles sur les liens entre facteurs environnementaux et trouble du spectre de l'autisme, selon le sujet et la période, 2003 à 2008 et 2009 à 2013

Dimension chimique

Les facteurs chimiques analysés en lien avec le TSA comprenaient des substances chimiques environnementales, des vaccins, des médicaments et l'abus de substances. Les articles sur l'exposition aux substances chimiques de l'environnement et aux vaccins (principalement sur l'exposition postnatale dans les deux cas) ont compté pour environ 40 % de la dimension chimique (figure 2).

Substances chimiques de l'environnement

Les substances chimiques de l'environnement analysées dans le contexte du TSA étaient principalement les métaux lourds, qui ont été trouvés dans des échantillons biologiques prélevés chez les enfants, suivis des polluants atmosphériques. Dans les deux cas, l'analyse s'est déroulée dans le contexte d'études cas-témoins (tableau 2). Quelques études ou examens ont porté sur les liens entre l'exposition prénatale ou périnatale et des substances chimiques^{Note de bas de page 18,Note de bas de page 19} et antiparasitaires^{Note de bas de page 20,Note de bas de page 21} utilisées au travail.

Abréviations : Ig, immunoglobuline; ROR, rougeole, oreillons, rubéole; TSA, trouble du spectre de l'autisme.

Remarque : Certains articles de recherche pouvant être fondés sur de multiples concepts et des études ayant porté sur de multiples expositions, il peut y avoir chevauchement entre les sous-thèmes.

Métaux lourds

Beaucoup d'études ont analysé les biomarqueurs de l'exposition postnatale aux métaux lourds, en particulier le mercure, chez les enfants vivant avec le TSA ou l'autisme comparativement aux enfants sans TSA. L'évaluation des dents du bébé, en particulier de l'émail dentaire, qui commence à prendre forme dans l'utérus et continue de se former jusqu'à un an après la naissance^{Note de bas de page 22}, peut aussi aider à déterminer l'exposition prénatale. Les cinq métaux lourds les plus étudiés étaient le mercure, le plomb, le cadmium, l'aluminium et l'arsenic.

Mercure : biomarqueurs et sources d'exposition

Le mercure a beaucoup attiré l'attention à cause des similitudes entre les symptômes de l'hydrargisme et ceux de l'autisme^{Note de bas de page 23}. On a analysé les biomarqueurs de l'exposition au mercure chez les enfants atteints d'autisme principalement en mesurant les concentrations dans les cheveux (14 études), le sang (4), l'urine (4), les dents (2) et les ongles (1). Les résultats d'analyse manquaient toutefois en grande partie d'uniformité (tableau 3). On a aussi étudié les porphyrines urinaires, intermédiaires de la biosynthèse des thèmes, comme biomarqueurs possibles de l'exposition au mercure chez les personnes vivant avec l'autisme, car on a établi un lien entre l'élévation de la concentration de porphyrine et une exposition prolongée au mercure^{Note de bas de page 24}. On a découvert des concentrations élevées de porphyrines chez les enfants vivant avec l'autisme comparativement à ceux vivant sans autisme^{Note de bas de page 25Note de bas de page 26Note de bas de page 27Note de bas de page 28Note de bas de page 29}, et les concentrations pourraient augmenter en fonction de la gravité des symptômes d'autisme^{Note de bas de page 30Note de bas de page 31}. Même si presque toutes les études ont attribué ces constatations à l'exposition au mercure, aucune n'a mesuré vraiment cette exposition sauf dans un cas, où l'on n'a constaté aucun lien avec le TSA, même si l'on a découvert un lien entre l'élévation des concentrations de porphyrines et le TSA^{Note de bas de page 27}.

Abréviation : réf., références.

Remarque : Les études peuvent analyser des liens avec différents métaux lourds ou spécimens.

Quelques études portant sur l'exposition au mercure visées par notre examen s'intéressaient à d'autres sources que le thimérosal dans les vaccins et les immunoglobulines Rh. Des études écologiques ont démontré l'existence d'un lien entre des émissions de mercure dans l'environnement et des augmentations importantes des taux d'autisme^{Note de bas de page 32}, qui peuvent être liées à la distance entre le domicile et les sources de pollution par le mercure comme des installations industrielles ou des centrales d'énergie^{Note de bas de page 33}. D'autres études ont porté sur des sources d'exposition prénatale et postnatale au mercure en lien avec le TSA, comme les amalgames dentaires de la mère^{Note de bas de page 27Note de bas de page 34Note de bas de page 35} et la consommation par la mère ou l'enfant de produits de la mer^{Note de bas de page 27Note de bas de page 36Note de bas de page 37}, mais les résultats manquent d'uniformité.

Une revue systématique de la littérature réalisée en 2012 a conclu qu'à cause de problèmes méthodologiques, comme la petite taille de l'échantillon et la détermination de cas manquant d'uniformité, le lien entre l'exposition au mercure et le TSA demeure flou^{Note de bas de page 38}. Selon une méta-analyse, il se peut en outre que l'analyse du mercure dans les cheveux ne soit pas fiable^{Note de bas de page 39}. L'utilisation des concentrations de mercure dans le sang ou les cheveux comme mesure exacte de l'exposition prénatale et au début de la vie est douteuse^{Note de bas de page 38} compte tenu de la demi-vie relativement courte du mercure^{Note de bas de page 40Note de bas de page 41}.

Autres métaux lourds

Seize études ont porté sur le lien entre l'exposition à d'autres métaux lourds et le TSA ou l'autisme en mesurant les concentrations dans des échantillons principalement de cheveux. Le plomb, le cadmium, l'aluminium et l'arsenic ont été les métaux lourds les plus étudiés chez les enfants vivant avec le TSA ou l'autisme, mais les études ont produit des résultats contradictoires (tableau 3). La plupart des études n'ont révélé aucun lien important entre l'aluminium et le TSA. Aucune des études en cause n'a porté sur les sources possibles d'exposition.

Polluants

Quelques études seulement ont porté sur le lien entre le contenu de l'eau potable et l'autisme^{Note de bas de page 42Note de bas de page 43}. Cinq études de population avec cas-témoins, réalisées pour la plupart en Californie, ont toutefois traité de l'exposition aux polluants atmosphériques tout en tenant compte de facteurs sociodémographiques. Ces études ont révélé des éléments de preuve relativement uniformes d'un lien entre les expositions prénatales, périnatales ou au début de la vie à des polluants atmosphériques causés par la circulation et le TSA ou l'autisme^{Note de bas de page 44Note de bas de page 45Note de bas de page 46Note de bas de page 47Note de bas de page 48} (tableau 4). L'exposition à la pollution atmosphérique liée à la circulation automobile peut causer des maladies respiratoires et cardiovasculaires et certains problèmes neurologiques en déclenchant un stress oxydatif^{Note de bas de page 49Note de bas de page 50Note de bas de page 51}, anomalies physiologiques courantes observées chez les enfants avec un TSA. On a établi un lien entre le lieu de résidence de la mère dans des secteurs où l'on a établi un lien entre le niveau d'exposition au dioxyde d'azote^{Note de bas de page 44Note de bas de page 47}, aux particules de moins de 2,5 µm^{Note de bas de page 44Note de bas de page 47} et à l'oxyde nitrique^{Note de bas de page 44} au cours de la gestation ou du début de la vie de l'enfant et la présence d'autisme chez un enfant. On a établi un lien aussi entre le fait d'habiter à proximité d'une autoroute au cours de la grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre, et l'autisme chez les enfants^{Note de bas de page 46}. Les conclusions portant sur l'exposition prénatale à d'autres polluants, dont l'ozone troposphérique et les particules de moins de 10 µm^{Note de bas de page 44Note de bas de page 47}, ou l'exposition prénatale ou périnatale à des solvants et des métaux chlorés en particulier^{Note de bas de page 45Note de bas de page 48} en lien avec l'autisme ou le TSA manquent jusqu'à maintenant d'uniformité.

Abréviations : CO, monoxyde de carbone; HAP, hydrocarbures aromatiques polycycliques; NO, oxyde nitrique; NO2, dioxyde d'azote; O3, ozone; PM2,5, particules < 2,5 µm; PM10, particules <10 µm; TSA, trouble du spectre de l'autisme.

Vaccins et médicaments

Vaccins

Vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR)

Depuis la publication de l'étude sur la série de cas de Wakefield^{Note de bas de page 52}, qui a révélé une prévalence accrue d'une nouvelle variante d'autisme caractérisée par des troubles gastro-intestinaux et une régression du développement, l'innocuité du vaccin ROR a été remise en question, même si l'étude en cause a été retirée par la suite à cause de fausses données. Neuf études cas-témoins, deux études de séries chronologiques^{Note de bas de page 53Note de bas de page 54Note de bas de page 55Note de bas de page 56Note de bas de page 57Note de bas de page 58Note de bas de page 59Note de bas de page 60Note de bas de page 61Note de bas de page 62Note de bas de page 63} et deux revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 64Note de bas de page 65} n'ont révélé aucun lien important entre le vaccin ROR et le TSA ou l'autisme, même si une autre étude de séries chronologiques en a révélé un^{Note de bas de page 66}. Un examen systématique a révélé que les études comportant le biais le plus faible basé sur les critères de qualité de l'étude n'ont pas permis d'établir l'existence d'un lien de cause à effet^{Note de bas de page 64}. Il n'y avait en outre aucun élément de preuve portant sur un lien entre la nouvelle variante de TSA^{Note de bas de page 58Note de bas de page 59Note de bas de page 65} et le vaccin ROR, pas plus qu'entre la rougeole et l'autisme^{Note de bas de page 61Note de bas de page 67}.

Vaccins contenant du thimérosal et immunoglobulines

De nombreuses recherches ont porté sur le thimérosal, agent de conservation contenant 50 % d'éthylmercure et utilisé dans des vaccins à flacons multiples comme le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche, à cause de préoccupations soulevées par la surexposition au mercure découlant de l'expansion des calendriers de vaccination infantile survenue au cours des dernières décennies. D'autres recherches ont porté sur le thimérosal contenu dans les immunoglobulines Rh administrées aux femmes enceintes qui ont des problèmes d'incompatibilité Rh comme source d'exposition prénatale au mercure.

Exposition postnatale au thimérosal : vaccins au cours de la petite enfance

Sept études n'ont démontré aucun lien important entre les vaccins infantiles contenant du thimérosal et le TSA^{Note de bas de page 68Note de bas de page 69Note de bas de page 70Note de bas de page 71Note de bas de page 72Note de bas de page 73Note de bas de page 74}, tandis que quatre en ont démontré un^{Note de bas de page 66Note de bas de page 75Note de bas de page 76Note de bas de page 77}. La plupart des études qui ont étayé l'existence d'un lien, toutes réalisées par les mêmes auteurs, n'ont toutefois pas tenu compte de facteurs confusionnels potentiels comme l'âge et le sexe de l'enfant, contrairement à la plupart des études n'ayant révélé l'existence d'aucun lien. Les deux études de cohorte qui ont constaté l'existence de liens positifs importants ont toutes deux utilisé une base de données sur le système de déclaration des effets secondaires et ont soulevé des critiques parce qu'elles pourraient être biaisées et ne pas être fiables, étant donné que n'importe qui peut déclarer un effet après avoir reçu un vaccin et que les diagnostics n'ont pas été validés sur le plan médical^{Note de bas de page 78}. De plus, on n'a trouvé aucun lien entre les marqueurs auto-immuns et l'autisme chez les enfants ayant reçu des vaccins contenant du thimérosal^{Note de bas de page 79Note de bas de page 80}.

Exposition prénatale au thimérosal : immunoglobulines Rh et anti-D

Certaines études, pour la plupart des études cas-témoins de plus grande envergure, ont réfuté l'existence d'un lien entre l'exposition prénatale de la mère à des immunoglobuline Rh contenant du thimérosal et le TSA après contrôle des caractéristiques de la mère ou de la naissance^{Note de bas de page 37Note de bas de page 69Note de bas de page 81Note de bas de page 82}, tandis que d'autres ont trouvé des liens importants, mais sans contrôle de facteurs confusionnels possibles^{Note de bas de page 83Note de bas de page 84}.

Médicaments

Le recours croissant aux antidépresseurs, aux antibiotiques^{Note de bas de page 85} et à l'acétaminophène^{Note de bas de page 86} est à l'origine d'hypothèses au sujet de liens potentiels entre l'usage de ces médicaments et la montée simultanée de la prévalence du TSA au cours de la décennie 1980.

On effectue depuis peu des recherches sur le lien entre les inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS, une catégorie d'antidépresseurs) et le TSA, et des analyses vont dans le sens d'éléments de preuve biologiquement plausibles découlant d'un lien fondé sur des études réalisées sur des animaux et au stade préclinique^{Note de bas de page 87Note de bas de page 88}. Deux études cas-témoins ont révélé un lien modéré entre l'usage prénatal d'ISRS et le TSA^{Note de bas de page 89Note de bas de page 90}. S'il y avait un lien de cause à effet, l'utilisation prénatale d'antidépresseurs expliquerait toutefois moins de 1 % des cas de TSA^{Note de bas de page 90}.

Trois revues systématiques de la littérature ont cité plusieurs études cliniques ayant produit des éléments de preuve d'une prévalence accrue de TSA chez les enfants exposés à l'acide valproïque (ou au valproate), anti-épileptique tératogène à spectre large et normothymique, au début de la grossesse, par rapport aux enfants non exposés^{Note de bas de page 91Note de bas de page 92Note de bas de page 93}. Une étude de cas prospective d'envergure a en outre démontré l'existence d'un lien entre l'exposition prénatale au valproate et un risque absolu de TSA de 4,42 % sur une période de 14 ans^{Note de bas de page 94}.

Des études ont laissé entendre qu'il pouvait exister un lien entre l'usage d'antibiotiques au stade prénatal ou au début de la vie et l'autisme^{Note de bas de page 85Note de bas de page 95Note de bas de page 96}. Des études ont constaté l'existence de liens contextuels entre l'usage prénatal d'acétaminophène^{Note de bas de page 97} et le taux de circoncision (substitut de l'acétaminophène, utilisé généralement à la suite d'une circoncision)^{Note de bas de page 97} et d'un lien avec l'usage de l'acétaminophène après l'administration d'un vaccin ROR^{Note de bas de page 98}. On a laissé entendre qu'il existait des mécanismes biologiquement plausibles liés au système endocannabinoïde qui auraient un effet sur le développement du système nerveux central (SNC)^{Note de bas de page 98Note de bas de page 99} ou sur une déficience de la capacité de détoxification^{Note de bas de page 86} à la suite d'une surdose.

Usage de drogues

Fumée de tabac

Une méta-analyse n'a fait état d'aucun lien important entre l'usage du tabac au cours de la grossesse et le TSA^{Note de bas de page 100}. De même, des études ultérieures n'ont révélé l'existence d'aucun lien^{Note de bas de page 101Note de bas de page 102Note de bas de page 103Note de bas de page 104Note de bas de page 105}. On a toutefois démontré l'existence d'un lien entre l'usage du tabac par la mère au cours de la grossesse et certaines sous-catégories de TSA, comme le syndrome d'Asperger ou le TED-NS^{Note de bas de page 106Note de bas de page 107Note de bas de page 108}. Deux études cas-témoins d'envergure modeste^{Note de bas de page 37Note de bas de page 109} indiquent qu'il peut y avoir un lien entre l'exposition de la mère à la fumée de tabac ambiante et le TSA ou l'autisme chez les enfants.

Alcool

Deux études, dont une étude de cohorte prospective, n'ont trouvé aucun lien entre la consommation prénatale d'alcool et le TSA ou l'autisme^{Note de bas de page 106Note de bas de page 110}, tandis qu'un modeste échantillon clinique^{Note de bas de page 111} a démontré l'existence d'un lien important avec une consommation prénatale importante.

Dimension physiologique

La dimension physiologique regroupe de nombreux thèmes liés à la physiologie des parents et de l'enfant avec un TSA. Les caractéristiques des parents, en particulier leur âge, et les complications de la grossesse, spécialement le faible poids à la naissance et la prématurité, constituent les facteurs de TSA les plus étudiés (tableau 5).

Abréviation : AG, âge gestationnel

Remarque : Il y a chevauchement de sous-thèmes entre études.

Caractéristiques des parents

Âge des parents

Cinq revues systématiques de la littérature ont fait état d'un lien entre l'âge avancé des parents et le TSA^{Note de bas de page 13Note de bas de page 100Note de bas de page 112Note de bas de page 114}. Une méta-analyse réalisée en 2011 a calculé un coefficient de probabilité (CP) regroupé d'autisme de 1,78 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,52 à 2,07) chez les pères âgés de 40 à 49 ans comparativement aux pères âgés de 29 ans ou moins^{Note de bas de page 113}. Depuis la revue systématique de la littérature la plus récente^{Note de bas de page 13}, quatre études ont constaté l'existence d'un lien important avec le TSA ou l'autisme^{Note de bas de page 115Note de bas de page 116Note de bas de page 117Note de bas de page 118}, tandis qu'une étude n'en a trouvé aucun^{Note de bas de page 119}. Des mutations de novo et des variations du nombre de copies du génome ont été mises en cause comme mécanisme sous-jacent possible, parce qu'elles augmentent en fonction de l'âge des parents^{Note de bas de page 120Note de bas de page 121}. On n'a trouvé aucun lien entre les hommes présentant des caractéristiques semblables à l'autisme et le fait de devenir parent plus tard^{Note de bas de page 122Note de bas de page 123}.

Une méta-analyse réalisée en 2012 a calculé que le risque relatif (RR) de TSA s'établissait à 1,31 (IC à 95 % : 1,19 à 1,45)^{Note de bas de page 114} chez les mères de 35 ans ou plus par rapport à celles de 25 à 29 ans. Depuis la revue systématique de la littérature la plus récente^{Note de bas de page 114}, quatre études ont constaté l'existence de liens importants entre l'âge avancé de la mère et le TSA^{Note de bas de page 117Note de bas de page 118Note de bas de page 124Note de bas de page 125} et une autre n'en a trouvé aucun^{Note de bas de page 106}.

Des études ont révélé que l'âge du père et celui de la mère constituaient des facteurs de risque indépendants de TSA une fois qu'on a tenu compte de l'âge du conjoint^{Note de bas de page 126Note de bas de page 127Note de bas de page 128} et n'ont trouvé aucun élément de preuve d'un effet synergique^{Note de bas de page 117}. D'autres études ont tenu compte de la multicolinéarité de l'âge de la mère et de celui du père et constaté que l'âge avancé de la mère constituait le principal facteur indépendant qui contribuait à l'effet de l'âge des parents^{Note de bas de page 118Note de bas de page 129Note de bas de page 130}.

Procréation assistée

La procréation assistée et le TSA ont des facteurs de risque communs, comme un âge avancé des parents, un taux élevé de prématurité et un faible poids à la naissance^{Note de bas de page 131}. Une revue systématique de la littérature a cité des limites méthodologiques comme cause du manque d'uniformité des constatations sur le lien entre la procréation assistée et le TSA^{Note de bas de page 132}. Depuis, deux études ont fait état d'un lien positif entre le recours à la procréation médicalement assistée et le TSA^{Note de bas de page 133Note de bas de page 134}, tandis que cinq autres n'en ont trouvé aucun^{Note de bas de page 131Note de bas de page 135Note de bas de page 136Note de bas de page 137Note de bas de page 138}. On a toutefois constaté l'existence de liens positifs importants entre certains sous-groupes, comme les femmes de plus de 34 ans^{Note de bas de page 136}, les naissances multiples^{Note de bas de page 137} et les sujets exposés à des méthodes spécifiques de procréation assistée^{Note de bas de page 131Note de bas de page 135}.

Maladies et problèmes chroniques de la mère

Il existe des éléments de preuve d'un lien entre certains problèmes chroniques de la mère comme la prise de poids, l'obésité et le diabète, d'une part, et le TSA chez les enfants, de l'autre. Deux^{Note de bas de page 109Note de bas de page 139} études sur quatre ont fait état d'un lien positif entre des problèmes chroniques de la mère (mesure agrégée) et le TSA ou l'autisme^{Note de bas de page 106Note de bas de page 109Note de bas de page 139Note de bas de page 140}. Deux^{Note de bas de page 141Note de bas de page 142} études de cohorte sur trois^{Note de bas de page 141Note de bas de page 142Note de bas de page 143} ont fait état d'un lien important entre le poids avant la grossesse, la prise de poids au cours de la grossesse et l'obésité au début de la vie, d'une part, et le TSA, de l'autre. Une méta-analyse réalisée en 2009 a fait état d'un lien positif entre le diabète gravidique de la mère et le TSA^{Note de bas de page 100}. Depuis, les conclusions se contredisent^{Note de bas de page 102Note de bas de page 124Note de bas de page 139Note de bas de page 141Note de bas de page 144Note de bas de page 145}, même si certaines de ces études n'ont pas établi de distinction entre le diabète gravidique et le diabète antérieur à la grossesse.

Hormones

Testostérone prénatale

Une revue de la littérature de trois méta-analyses^{Note de bas de page 146} et une étude cas-témoins^{Note de bas de page 147} ont cité un lien entre l'élévation des concentrations de testostérone avant la naissance et le TSA ou l'autisme. Une étude de cohorte^{Note de bas de page 148} n'a toutefois découvert aucune corrélation importante avec les concentrations néonatales de testostérone.

Hormones thyroïdiennes

La dysfonction de la thyroïde, qu'elle soit attribuable à l'exposition avant la naissance ou au début de la vie, aux effets antithyroïdiens des métaux lourds, à des produits chimiques perturbateurs du système endocrinien ou à des carences alimentaires, peut avoir un effet sur le développement neurologique^{Note de bas de page 149Note de bas de page 150Note de bas de page 151}. Les éléments de preuve sur le lien entre les concentrations néonatales ou maternelles d'hormone thyroïdienne et le TSA sont toutefois limités et manquent d'uniformité^{Note de bas de page 152Note de bas de page 153Note de bas de page 154}.

Complications au cours de la grossesse

Une revue systématique de la littérature réalisée en 2012 a fait état d'un lien important entre les complications prénatales et néonatales de la grossesse et le TSA^{Note de bas de page 13}. Les faits n'étaient toutefois pas concluants dans le cas de l'éclampsie ou de l'hypertension induite par la grossesse. Les constatations de plusieurs autres études^{Note de bas de page 102Note de bas de page 103Note de bas de page 124Note de bas de page 125Note de bas de page 145Note de bas de page 155Note de bas de page 156} manquaient aussi d'uniformité.

Poids à la naissance et âge gestationnel

Deux revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 112Note de bas de page 157} ont constaté que l'insuffisance de poids à la naissance constituait un important facteur de risque de TSA et, dans une d'elles (une méta-analyse), on a constaté un risque relatif (RR) de 1,63 (IC à 95 % : 1,19 à 2,33)^{Note de bas de page 157}. Une revue systématique de la littérature plus récente^{Note de bas de page 13} a toutefois produit des constatations mitigées. Depuis, trois^{Note de bas de page 158Note de bas de page 159Note de bas de page 160} études sur cinq^{Note de bas de page 106Note de bas de page 109Note de bas de page 158Note de bas de page 159Note de bas de page 160} ont fait état d'un lien important entre le faible poids à la naissance et le TSA. Dans la plupart des études, le seuil de l'insuffisance de poids à la naissance s'établissait à 2 500 g.

Deux^{Note de bas de page 13Note de bas de page 112} revues systématiques de la littérature sur trois^{Note de bas de page 13Note de bas de page 112Note de bas de page 157} ont étayé l'existence du lien entre un âge gestationnel peu avancé et le TSA. Depuis la revue systématique de la littérature de 2012^{Note de bas de page 13}, la plupart des études ont produit davantage d'éléments de preuve sur ce lien^{Note de bas de page 145Note de bas de page 159Note de bas de page 161Note de bas de page 162Note de bas de page 163}, même si deux études^{Note de bas de page 106Note de bas de page 125} n'en ont produit aucun. Les estimations de l'effet sur le TSA ou l'autisme ont varié de 1,4 à 4,7 en fonction des études positives et de la revue systématique de la littérature^{Note de bas de page 13}. Beaucoup d'études ont utilisé le seuil de 37 semaines pour définir les naissances « prématurées » et de 32 semaines pour définir les naissances « extrêmement prématurées ».

Des revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 13Note de bas de page 157} et des études subséquentes^{Note de bas de page 159Note de bas de page 164} ont aussi fait état d'un lien important entre les enfants petits pour l'âge gestationnel et le TSA. D'autres études ont laissé entendre qu'il pourrait y avoir un lien entre une déviation de la croissance du fœtus^{Note de bas de page 165} et de son développement physique^{Note de bas de page 140}, d'une part, et l'apparition du TSA, de l'autre.

Grappe de complications de la grossesse

Onze études, dont quatre études de cohorte, ont révélé qu'il y avait un lien important entre la mise en grappe des complications de la grossesse et le TSA^{Note de bas de page 102Note de bas de page 104Note de bas de page 106Note de bas de page 109Note de bas de page 124Note de bas de page 141Note de bas de page 143Note de bas de page 166Note de bas de page 167Note de bas de page 168Note de bas de page 169}, et une seule étude cas-témoins n'en a trouvé aucun^{Note de bas de page 140}. Quatre revues systématiques de la littérature ont aussi appuyé l'existence de ce lien^{Note de bas de page 13Note de bas de page 100Note de bas de page 112Note de bas de page 157} et les chercheurs s'entendaient en général pour dire qu'il y avait un lien entre la présence de multiples facteurs et le TSA. Les types de complications de la grossesse analysées variaient toutefois selon les études. Beaucoup d'études ont exploré le lien entre les résultats de l'optimalité (mesures composées de la santé prénatale, périnatale et néonatale compromise dans l'ensemble) et le TSA. Des revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 100Note de bas de page 157} ont constaté qu'une baisse de l'optimalité prénatale et néonatale est plus évidente qu'une sous-optimalité périnatale dans les cas de TSA. Depuis ces revues de la littérature, une étude de cohorte prospective a toutefois révélé qu'il y avait un lien important entre la présence d'au moins quatre facteurs de sous-optimalité obstétrique (principalement prénataux et périnataux) lors d'une première naissance et le TSA^{Note de bas de page 124}. Trois autres études ont constaté que les problèmes de naissance sous-optimale^{Note de bas de page 101Note de bas de page 105Note de bas de page 141} et des complications prénatales de la grossesse^{Note de bas de page 102Note de bas de page 106Note de bas de page 141} étaient plus courants chez les enfants avec le TSA que ceux sans ce trouble.

Des revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 112Note de bas de page 157} ont mis en cause l'hypoxie fœtale (privation intra-utérine d'oxygène) dans l'étiologie du TSA, sur la base de plusieurs facteurs périnataux pouvant servir de marqueurs de l'hypoxie, en particulier un indice d'Apgar faible, une césarienne et un retard de croissance. Une étude de cohorte en population^{Note de bas de page 170} a néanmoins établi un lien ténu entre l'hypoxie fœtale et le TSA.

Caractéristiques de la naissance

Ordre et espacement des naissances

Des revues systématiques de la littérature constatent que l'on est plus susceptible de diagnostiquer un TSA chez les enfants aînés que chez les enfants nés au troisième rang ou plus tard^{Note de bas de page 13Note de bas de page 100}. La méta-analyse a révélé que les enfants aînés présentaient un risque d'autisme plus élevé de 61 % que les enfants nés au troisième rang ou plus tard^{Note de bas de page 100}. Cette constatation concorde aussi avec certaines études plus récentes^{Note de bas de page 106Note de bas de page 140Note de bas de page 171Note de bas de page 172}, dont une a porté seulement sur des patients qui avaient le syndrome d'Asperger^{Note de bas de page 171}. On a établi un lien entre la parité sous-optimale (plus de deux naissances) et le TSA^{Note de bas de page 124}. Le fait d'être né plus tôt et une plus grande parité semblent constituer des facteurs de risque contradictoires, parce que les aînés des familles de deux enfants et les enfants nés plus tard dans des familles plus nombreuses sont plus susceptibles d'avoir le TSA^{Note de bas de page 100}. Des études ont en outre indiqué qu'il peut y avoir un lien entre la gravité des symptômes du TSA et l'ordre de naissance, même si ces études ne s'entendaient pas sur un lien plus étroit entre l'ordre des naissances et la gravité des symptômes^{Note de bas de page 173Note de bas de page 174}, peut-être parce que les intervalles entre les grossesses peuvent aussi constituer un facteur^{Note de bas de page 174}. On a aussi établi un lien entre un intervalle de moins de 28 mois^{Note de bas de page 141} entre les grossesses ou de moins d'un an et l'autisme chez le deuxième enfant^{Note de bas de page 175}.

Autres caractéristiques de la naissance

On a établi un lien entre des naissances multiples et le TSA, d'après une méta-analyse^{Note de bas de page 157} ainsi que d'après une étude de cohorte^{Note de bas de page 176}, tandis qu'une étude écologique n'a pas révélé de lien^{Note de bas de page 177}. Une méta-analyse a aussi révélé un lien important entre les naissances estivales et le TSA^{Note de bas de page 157}. Des faits contradictoires sont toutefois présents dans plusieurs études^{Note de bas de page 144Note de bas de page 178Note de bas de page 179Note de bas de page 180Note de bas de page 181}.

Anomalies immunitaires

Une analyse des tendances de la recherche révèle que la dysrégulation immunitaire a fait l'objet de nombreuses études, qui ont produit les éléments de preuve les plus solides des anomalies physiologiques dans les cas de TSA^{Note de bas de page 12}. Les premiers éléments de preuve ont indiqué l'existence d'un lien possible entre le TSA et deux types principaux de dysfonction immunitaire, soit l'auto-immunité et l'inflammation du cerveau^{Note de bas de page 182}. On a en outre observé une réduction importante de la concentration d'immunoglobuline G dans le sang des nouveau-nés dans des spécimens archivés provenant de nouveau-nés chez lesquels on a diagnostiqué par la suite un TSA, par rapport aux nouveau-nés chez lesquels on n'a diagnostiqué aucun TSA par la suite^{Note de bas de page 183}.

Maladies auto-immunes

Plusieurs études ont porté sur le rôle de l'auto-immunité dans le TSA. Trois études cas-témoins ont démontré de façon uniforme que la réactivité des anticorps aux protéines du cerveau du fœtus humain a une prévalence supérieure chez les mères d'enfants avec le TSA, ou plus précisément avec l'autisme, que chez les mères d'enfants qui n'ont pas de TSA ou plus précisément d'autisme^{Note de bas de page 184Note de bas de page 185Note de bas de page 186}. On peut en outre constater une élévation des concentrations d'auto-anticorps des récepteurs du folate sérique chez les enfants atteints d'autisme limité, avec ou sans déficit neurologique, par rapport aux sujets témoins qui ne souffrent pas d'autisme^{Note de bas de page 187}. Ces résultats laissent entendre que le transfert du folate au fœtus au cours de la grossesse peut être bloqué, ce qui peut accroître les risques d'anomalies du tube neural^{Note de bas de page 188}. Comme on a constaté ces concentrations élevées d'auto-anticorps aussi chez au moins un parent d'enfants atteints d'autisme, il se peut que certains parents contribuent à l'étiologie de l'autisme^{Note de bas de page 189}.

Deux études de cohorte et une étude cas-témoins ont révélé l'existence d'un lien entre les antécédents maternels ou familiaux de maladies auto-immunes et le TSA^{Note de bas de page 124Note de bas de page 190} ou la régression autistique^{Note de bas de page 191}, tandis qu'une autre étude cas-témoins n'a découvert aucun lien^{Note de bas de page 192}. Les maladies auto-immunes spécifiques associées au TSA étaient toutefois différentes selon les études. Les auteurs de revues de la littérature ont discuté d'éléments de preuve de plus en plus nombreux en lien avec le rôle de l'auto-immunité dans le TSA, éléments tirés principalement de modèles animaux et d'études cliniques portant sur des sujets humains, mais ils ont indiqué qu'il fallait déterminer les fonctions des auto-anticorps susceptibles d'avoir une incidence sur le développement neurologique^{Note de bas de page 193Note de bas de page 194Note de bas de page 195Note de bas de page 196}.

Inflammation du cerveau

On a aussi mis en cause l'inflammation du cerveau dans l'étiologie du TSA. Selon les revues de la littérature basées principalement sur des études cliniques portant sur des animaux et des humains, des accidents immunitaires au début de la vie, comme des substances toxiques, des additifs alimentaires ou le stress, peuvent entraîner une cascade d'excitotoxicité dans le cerveau^{Note de bas de page 197Note de bas de page 198Note de bas de page 199} et peuvent être liés à une dysrégulation de la neurotransmission du glutamate^{Note de bas de page 199Note de bas de page 200}. Cette cascade peut déclencher la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui entraîne une inflammation chronique qui a des répercussions sur le développement neurologique.

De nouveaux éléments de preuve, tirés principalement d'études cas-témoins, ont fait état d'une production accrue de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum ou le liquide céphalorachidien d'enfants vivant avec le TSA ou dans le liquide amniotique de leur mère^{Note de bas de page 201Note de bas de page 202Note de bas de page 203}, même si l'on a aussi observé une baisse de la concentration néonatale de cytokines^{Note de bas de page 204}. Une altération importante de la fonction immunitaire cellulaire adaptative chez les enfants avec un TSA peut refléter une activation défectueuse du système immunitaire, qu'il est possible de relier en retour à l'incapacité attribuable au TSA^{Note de bas de page 203}. On n'a en outre signalé aucune différence importante en matière de concentrations de certaines chimiokines dans le sang du nouveau-né et le liquide amniotique^{Note de bas de page 201Note de bas de page 205}, sauf dans un sous-groupes avec un diagnostic de TSA basé sur les critères de diagnostic les plus récents^{Note de bas de page 201}.

Infection

Les infections peuvent déclencher une inflammation chronique du SNC, qui a des répercussions sur le développement et la maturation du cerveau, ce qui participe à l'étiologie du TSA^{Note de bas de page 198}. Selon une méta-analyse^{Note de bas de page 100} et une recherche documentaire effectuée en 2012^{Note de bas de page 206}, il n'y avait toutefois aucun lien important entre cette infection chez la mère et le TSA. Une revue systématique réalisée en 2012 a indiqué que d'autres recherches sont nécessaires pour explorer ce lien^{Note de bas de page 13}. Depuis, une seule étude cas-témoins a découvert un lien important^{Note de bas de page 106}, tandis qu'une étude de cohorte et trois études cas-témoins n'en ont découvert aucun^{Note de bas de page 96Note de bas de page 125Note de bas de page 140Note de bas de page 207}. La définition de l'infection chez la mère varie selon les études : elle peut englober toute infection survenue au cours de la grossesse ou seulement certaines infections précises, par exemple la grippe^{Note de bas de page 207}. Des études ont laissé entendre qu'il existait un lien entre de la fièvre chez la mère au cours de la grossesse^{Note de bas de page 207} ou des épisodes fébriles prolongés^{Note de bas de page 96} et le TSA, même si les faits sont mitigés^{Note de bas de page 145Note de bas de page 208}.

Maladies infantiles associées

Jaunisse néonatale

La jaunisse néonatale, causée par une élévation des concentrations de bilirubine sérique (hyperbilirubinémie) est préoccupante parce que la bilirubine non conjuguée peut être toxique pour le SNC en développement. Cinq études^{Note de bas de page 125Note de bas de page 144Note de bas de page 209Note de bas de page 210Note de bas de page 211} et deux revues systématiques de la littérature^{Note de bas de page 13Note de bas de page 157} ont porté sur ce facteur de risque. D'après les revues systématiques de la littérature, on a établi un lien entre l'hyperbilirubinémie et un risque plus élevé d'autisme^{Note de bas de page 13Note de bas de page 157}, avec un effet sommaire estimé à 1,87 (IC à 95 % : 1,01 à 3,47) d'après la méta-analyse^{Note de bas de page 157}.

Troubles épileptiques

Une méta-analyse n'a indiqué aucun lien important entre les crises d'épilepsie néonatales et le TSA^{Note de bas de page 157}, mais quatre études d'envergure modeste ont produit des éléments de preuve d'un lien potentiel^{Note de bas de page 125Note de bas de page 212Note de bas de page 213Note de bas de page 214}.

Stress oxydatif

Selon une revue de la littérature consacrée aux tendances de la recherche, le stress oxydatif a constitué une des anomalies physiologiques les plus étudiées dans les cas de TSA, avec l'une des assises factuelles les plus solides, principalement constituée d'études cliniques et animales^{Note de bas de page 12}. Six études cas-témoins ont indiqué que le stress oxydatif jouait un rôle chez les patients ayant un TSA^{Note de bas de page 29Note de bas de page 30Note de bas de page 215Note de bas de page 216Note de bas de page 217Note de bas de page 218} compte tenu de différents biomarqueurs du stress oxydatif et de déficits des systèmes antioxydants. Les biomarqueurs indiquaient une altération des niveaux des systèmes de défense contre le stress oxydatif, dont des métallothionéines et des enzymes antioxydants^{Note de bas de page 215}. Les autres marqueurs du stress oxydatif associés à la toxicité des métaux lourds ou à une faible capacité de détoxification étaient les marqueurs anormaux du métabolisme des thiols^{Note de bas de page 216}, des anomalies de la transsulfuration^{Note de bas de page 30}, la présence d'acides organiques urinaires^{Note de bas de page 29} et l'élévation des concentrations des ions plomb et potassium, de l'activité de l'ATPase et des concentrations de produits de la peroxydation des lipides^{Note de bas de page 217}.

Dimension nutritionnelle

Les carences en minéraux et les concentrations d'oligoéléments ont constitué les facteurs nutritionnels les plus étudiés dans le contexte du TSA, suivis de la carence en vitamine D (tableau 6).

Remarque : Il y a un peu de chevauchement entre les sous-thèmes des études ou revues de la littérature.

Minéraux et oligoéléments

Les éléments de preuve portant sur les carences en minéraux et les concentrations d'oligoéléments chez les enfants avec un TSA ou plus spécifiquement l'autisme sont tirés principalement d'études cas-témoins au cours desquelles on a analysé des échantillons de cheveux, et ils demeurent non concluants. Les études portant sur des liens entre les concentrations de zinc^{Note de bas de page 37Note de bas de page 95Note de bas de page 215Note de bas de page 219Note de bas de page 220Note de bas de page 221Note de bas de page 222Note de bas de page 223}, de fer^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215Note de bas de page 216Note de bas de page 219Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 224}, de magnésium^{Note de bas de page 37Note de bas de page 219Note de bas de page 220Note de bas de page 222Note de bas de page 223}, de cuivre^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215Note de bas de page 216Note de bas de page 219Note de bas de page 220Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 225Note de bas de page 226}, de molybdène^{Note de bas de page 37Note de bas de page 219Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 225}, de nickel^{Note de bas de page 215Note de bas de page 219Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 225} et de sélénium^{Note de bas de page 37Note de bas de page 219Note de bas de page 220Note de bas de page 223Note de bas de page 225} et le TSA ont produit des résultats contradictoires. On a aussi documenté des carences en calcium reliées au TSA ou à l'autisme chez des enfants^{Note de bas de page 219Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 227}, mais avec un manque de cohérence^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215}. Outre ce manque d'uniformité, les différences au niveau des concentrations de cobalt^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 225Note de bas de page 226}, de chrome^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215Note de bas de page 222Note de bas de page 223Note de bas de page 225Note de bas de page 228} et de manganèse^{Note de bas de page 37Note de bas de page 215Note de bas de page 219Note de bas de page 223Note de bas de page 225Note de bas de page 226Note de bas de page 229} chez les enfants avec et sans TSA ou autisme étaient pour la plupart non significatives.

Vitamine D

La vitamine D joue un rôle crucial dans diverses fonctions comme le développement neurologique, la réaction anti-inflammatoire et les modes de détoxification^{Note de bas de page 230Note de bas de page 231}. Les éléments de preuve portant sur l'association entre une carence en vitamine D et le TSA demeurent toutefois limités et indirects. Deux études écologiques^{Note de bas de page 63Note de bas de page 232} et une étude cas-témoins^{Note de bas de page 227} ont fait état d'un lien entre une carence en vitamine D chez les mères ou chez leurs enfants atteints d'autisme, d'une part, et l'apparition de l'autisme, de l'autre. On a laissé entendre que la migration peut jouer un rôle dans l'étiologie du TSA parce que les taux de prévalence de l'autisme sont plus élevés chez les immigrants des pays du nord de l'Europe et parce que les immigrants à la peau foncée sont plus sensibles à la carence en vitamine D à cause de la pigmentation de leur peau^{Note de bas de page 233}. Une étude cas-témoins d'envergure modeste^{Note de bas de page 234} et une récente étude de cohorte prospective réalisée en Australie^{Note de bas de page 235} n'ont toutefois constaté aucun lien important entre les concentrations de vitamine D dans le sérum de la mère et le TSA ou une majorité de caractéristiques analogues à l'autisme chez ses descendants. De plus, une revue systématique de la littérature a conclu qu'il n'y avait pas suffisamment d'éléments de preuve d'un lien et que d'autres études de population longitudinales s'imposent, étant donné le caractère plausible des éléments de preuve biologiques^{Note de bas de page 230}.

Alimentation des nourrissons

Nous avons trouvé peu d'études sur les méthodes d'alimentation des nourrissons dans le contexte du TSA, même si deux études cas-témoins ont établi un lien important entre l'absence d'allaitement ou le début tardif de l'allaitement et le TSA ou l'autisme^{Note de bas de page 236Note de bas de page 237}, ce qui ne concorde pas avec les résultats d'une étude écologique^{Note de bas de page 63}.

Acide folique

Les éléments de preuve à l'appui d'un lien entre l'apport en acide folique et le TSA sont très rares, même si une récente étude de cohorte prospective a révélé que l'absorption d'acide folique par la mère peut agir contre le TSA^{Note de bas de page 238}, à l'inverse d'une étude écologique qui a découvert des corrélations positives entre le pourcentage de prescriptions de vitamines prénatales et de vitamines pédiatriques contenant de l'acide folique et l'incidence de TSA^{Note de bas de page 239}.

Dimension sociale

La situation socioéconomique (SSE), l'origine ethnique, le statut vis-à-vis de l'immigration et le stress sont les facteurs sociaux analysés de façon récurrente dans le contexte du TSA (tableau 7).

Remarque : Il y a chevauchement entre les divers sous-thèmes d'études ou revues de la littérature.

Situation socioéconomique

Neuf études^{Note de bas de page 102Note de bas de page 119Note de bas de page 172Note de bas de page 240Note de bas de page 241Note de bas de page 242Note de bas de page 243Note de bas de page 244Note de bas de page 245} ont dégagé l'importance de la SSE comme prédicteur du risque de TSA, mais les constatations ont été mitigées. Des études, surtout américaines^{Note de bas de page 172Note de bas de page 240Note de bas de page 241Note de bas de page 242}, ont établi un lien entre une meilleure SSE, mesurée par des substituts comme le revenu de la mère, sa profession et ses études, et le TSA. Lorsque les chercheurs de l'une de ces études^{Note de bas de page 242} ont procédé à une sous-analyse par détermination des cas, ils n'ont établi aucun lien avec la SSE à partir des cas provenant de sources scolaires seulement. Une étude réalisée en Australie^{Note de bas de page 172} a établi une corrélation négative entre la résidence de la mère en région éloignée et des cas de TSA sans déficience intellectuelle (DI). D'autres études ont toutefois produit des résultats différents^{Note de bas de page 102Note de bas de page 119Note de bas de page 243Note de bas de page 244}. Dans des pays dotés de programmes universels de soins de santé, comme la Suède et le Canada, un lien a été établi entre le revenu familial ou maternel moins élevé et le TSA, ce qui indique que les liens entre une SSE élevée et le TSA constatés principalement dans des études réalisées aux États-Unis peuvent être le reflet des inégalités d'accès aux services de santé (p. ex., sous-diagnostic du TSA dans les familles dont la SSE est moins bonne)^{Note de bas de page 102Note de bas de page 244}. De plus, une analyse spatiale de l'incidence de l'autisme dans des régions de la Californie a révélé une incidence plus élevée, corrélée de manière indépendante aux études plus poussées faites par les parents^{Note de bas de page 245}.

Origine ethnique

La plupart des études réalisées sur le lien entre l'origine ethnique de la mère et le TSA ont fait état d'un lien important^{Note de bas de page 102Note de bas de page 119Note de bas de page 172Note de bas de page 242Note de bas de page 243Note de bas de page 246}, à l'exception d'une étude réalisée au Royaume-Uni^{Note de bas de page 247}. On a plus particulièrement établi un lien entre l'origine ethnique minoritaire de la mère, par exemple le fait d'être Autochtone, et une diminution du nombre de diagnostics de TSA chez ses descendants^{Note de bas de page 102Note de bas de page 119Note de bas de page 172Note de bas de page 243} et calculé un CP variant de 0,33 à 0,83 pour certains groupes ethniques non blancs comparativement aux personnes blanches d'origine non hispanique. De plus, les enfants d'origine ethnique noire, hispanique ou « autre » étaient moins susceptibles que les enfants blancs d'avoir le TSA, qui était plus prononcé chez les enfants de certains groupes ethniques atteints de DI, selon une étude américaine^{Note de bas de page 246}. La constatation selon laquelle les groupes minoritaires seraient moins susceptibles de recevoir un diagnostic de TSA est peut-être attribuable à un biais de détermination. L'évaluation différentielle des problèmes intellectuels et développementaux des enfants peut expliquer ces disparités entre les ethnies. En effet, une autre étude américaine a constaté un lien entre la race noire et des risques accrus de TSA, en particulier combiné avec une DI, mais la détermination des cas relevait sans doute davantage de sources scolaires^{Note de bas de page 242}. Ces études laissent entendre qu'il pourrait exister des disparités raciales ou ethniques au niveau du diagnostic de TSA dans certains groupes, une DI comorbide pouvant avoir des répercussions sur la détection du trouble.

Statut vis-à-vis de l'immigration

Le fait que la mère soit immigrante est un des facteurs sociaux répertorié dans huit étudesNote de bas de page 104,Note de bas de page 208,Note de bas de page 243,Note de bas de page 247,Note de bas de page 248,Note de bas de page 249,Note de bas de page 250,Note de bas de page 251 et deux revues systématiques de la littératureNote de bas de page 13,Note de bas de page 100 établissant un lien avec le TSA ou un sous-type de TSA. Les mères migrantes présentaient une prévalence plus élevée de descendants avec un TSA selon des études réalisées en Suède, au Royaume-Uni et en Australie. La méta-analyse a révélé un lien marginal entre une mère immigrante et l'autisme (estimation de l'effet sommaire = 1,28; p = 0,06)Note de bas de page 100. Dans les pays nordiques, ce lien se révélait statistiquement significatif, le risque augmentant de 58 % chez les enfants dont la mère était d'origine étrangèreNote de bas de page 100. Selon une étude réalisée en Suède, il se pourrait que les parents migrants provenant de pays classés au bas de l'échelle selon l'indice du développement humain risquent davantage d'avoir des enfants ayant le TSA avec une DI comorbide que les parents d'origine suédoise, particulièrement lorsque la migration s'est produite au cours de la grossesse, ce qui sous-entend un lien potentiel avec le stress chez la mèreNote de bas de page 249. Cependant, les parents migrants provenant de pays en développement risqueraient moins d'avoir des enfants atteints de TED-NS ou du syndrome d'AspergerNote de bas de page 250. Il a aussi été démontré que le contexte sociopolitique, en particulier les changements dans la politique d'immigration, a un effet sur les tendances du taux de diagnostic de l'autismeNote de bas de page 251. Par exemple, une baisse des taux d'autisme chez les enfants hispaniques aux États-Unis a été attribuée à une réticence des parents qui sont des immigrants sans papier à faire appel à des services de diagnostic de peur d'être signalés à la police et déportés, dans un contexte d'application de politiques anti-immigration.

Stress chez la mère

L'exposition prénatale à des facteurs de stress environnementaux, en particulier des anomalies immunologiques et neuro-inflammatoires liées au stress et une dysfonction placentaire susceptibles d'avoir un effet sur le développement neurologique du fœtus, pourrait jouer un rôle dans l'étiologie du TSA^{Note de bas de page 252Note de bas de page 253}. Un examen systématique réalisé en 2012 a conclu qu'il fallait étudier ce lien plus à fond pour produire des éléments de preuve concluants^{Note de bas de page 13}. Depuis, une étude de cohorte et une étude cas-témoins ont fait état d'un lien entre le stress chez la mère durant la grossesse et la conception d'un enfant atteint de TSA^{Note de bas de page 106Note de bas de page 254}, tandis que trois études cas-témoins n'ont trouvé aucun lien^{Note de bas de page 140Note de bas de page 145Note de bas de page 255}. Dans beaucoup de ces études, les « facteurs de stress » sont définis soit de manière générale comme tout type d'événement stressant^{Note de bas de page 106Note de bas de page 140Note de bas de page 145Note de bas de page 255}, soit plus spécifiquement en lien avec certains événements stressants comme la violence au cours de la petite enfance^{Note de bas de page 254}.

Autres dimensions

Outre les dimensions chimique, physiologique, nutritionnelle et sociale, plusieurs autres facteurs ont été dégagés dans les analyse de leurs liens potentiels avec le TSA. Deux études ont montré que les naissances d'enfants vivant avec l'autisme se produisent par grappes géographiques, ce qui pourrait indiquer que des facteurs locaux interviennent dans la prévalence^{Note de bas de page 247Note de bas de page 256}. Une autre étude a montré que même si l'hypothèse que les rayons électromagnétiques pourraient constituer un facteur de risque est plausible du point de vue biologique, il n'existe encore aucun élément de preuve épidémiologique^{Note de bas de page 257}. D'autres études n'ont trouvé aucun lien important entre l'exposition prénatale aux ultrasons et le TSA^{Note de bas de page 256Note de bas de page 258}.

Analyse

La recherche sur la contribution de l'environnement à l'étiologie du TSA a porté surtout sur les facteurs de risque physiologiques ou chimiques, et moins sur les facteurs sociaux et nutritionnels. Dans le contexte de ces dimensions, l'importante littérature disponible est largement criblée de résultats sans cohérence. L'hétérogénéité dans les groupes d'étude, l'exposition et l'évaluation des résultats, l'évolution des critères de diagnostic ou des phénotypes du TSA est évidente, et tous ces facteurs varient entre études et sont susceptibles d'avoir une incidence sur la validité des constatations.

Les biomarqueurs de l'exposition aux métaux lourds, et en particulier au mercure, tirés des concentrations mesurées dans des spécimens biologiques comme les cheveux, le sang et l'urine, ont fait l'objet d'études intensives, mais le lien entre l'exposition et le TSA demeure incertain parce que les constatations sont contradictoires. Comme la plupart de ces études mesurent seulement les biomarqueurs des métaux lourds et ne déterminent pas les sources réelles d'exposition, on ne connaît pas la temporalité du lien. De plus, beaucoup d'études sur les biomarqueurs ont porté sur des échantillons de petite taille. Ces constatations concordent avec une revue systématique de la littérature récente (publiée en 2014, après la fin de notre étude) de Rossignol et ses collaborateurs^{Note de bas de page 11} portant sur le lien entre l'exposition à des substances toxiques environnementales et le TSA.

Par ailleurs, les éléments de preuve, de plus en plus nombreux, sur le lien entre les polluants atmosphériques causés par la circulation et le TSA ou l'autisme sont relativement constants, même si des recherches plus poussées s'imposent pour établir la spécificité du lien et en améliorer la validité externe au-delà du paysage américain. Ces constatations concordent aussi avec l'étude de Rossignol, qui a constaté que la pollution atmosphérique constitue le facteur de risque chimique présentant les éléments de preuve les plus solides d'un lien avec le TSA, même si le lien avec les produits antiparasitaires s'est révélé aussi relativement solide.

En dépit de nombreuses études sur le lien entre le vaccin ROR ou les vaccins contenant du thimérosal et le TSA, il n'y a pas suffisamment d'éléments de preuve convaincants à l'appui de ce lien. En outre, les éléments de preuve d'un lien entre l'exposition du fœtus ou de l'enfant à divers médicaments et le TSA sont limités à quelques études. On constate aussi un manque de lien entre l'exposition à la fumée de tabac et le TSA, même si des études ont signalé un lien potentiel avec le TED-NS, ce qui justifie une étude plus poussée des sous-groupes de TSA séparément si l'on veut clarifier des liens de cause à effet. Les études sur l'exposition aux produits chimiques dans un cadre professionnel, aux produits antiparasitaires et à l'alcool se sont révélées en outre limitées.

Les facteurs physiologiques incriminés le plus généralement et le plus souvent dans l'apparition du TSA sont l'âge avancé des parents, une insuffisance de poids à la naissance, la prématurité et une grappe de complications de la grossesse. On a démontré aussi un lien constant entre l'hyperbilirubinémie et le TSA. Compte tenu des constatations préliminaires, il faut pousser la recherche au sujet des effets de l'âge avancé des grands-parents sur le TSA^{Note de bas de page 115Note de bas de page 259}. Il faut de plus procéder à d'autres études pour comprendre les mécanismes des liens entre ces facteurs physiologiques et le TSA. On a aussi signalé chez les enfants vivant avec le TSA ou leur mère l'apparition d'éléments de preuve épidémiologiques portant sur des anomalies immunitaires liées à l'auto-immunité et à l'inflammation du cerveau. D'autres travaux s'imposent toutefois pour déterminer la temporalité du lien et préciser le rôle potentiel de ces facteurs dans l'étiologie du TSA.

Des recherches plus poussées s'imposent aussi pour comprendre d'autres facteurs physiologiques comme les caractéristiques de la naissance, les problèmes chroniques de la mère, les hormones et les problèmes infantiles liés au TSA. Des études ont révélé l'existence d'un lien potentiel entre des problèmes chroniques comme la prise de poids au cours de la grossesse ou le diabète de la mère, d'une part, et le TSA, de l'autre. À cause de l'hétérogénéité et du manque de spécificité des expositions, une recherche plus poussée est toutefois nécessaire. Il existe des éléments de preuve sur l'existence d'un lien entre l'ordre de naissance plus précoce, des naissances plus nombreuses et de brefs intervalles entre les grossesses, d'une part, et le TSA, de l'autre, même si la contribution de ces facteurs à son étiologie n'est pas claire. Quelques études épidémiologiques d'envergure modeste ont démontré un lien entre le stress oxydatif et le TSA.

Le lien entre les facteurs nutritionnels et le TSA n'a pas fait l'objet d'études minutieuses, contrairement à celles qui ont porté sur les facteurs chimiques et physiologiques. Même si plusieurs études ont analysé les liens avec des carences en minéraux ou oligoéléments et en vitamine D, les éléments de preuve manquent de cohérence et sont indirects. Par exemple, on a utilisé la naissance à l'étranger de la mère ou son origine ethnique comme substituts de la concentration en vitamine D basée sur l'hypothèse, qui pourrait être inexacte, selon laquelle les femmes de ces catégories auraient une pigmentation cutanée plus foncée, ce qui aurait un effet sur leurs concentrations de vitamine D^{Note de bas de page 233}. On pourrait trouver des éléments de preuve plus directs d'un lien entre la vitamine D et le TSA en mesurant l'exposition directe.

La littérature actuelle indique que les liens entre les facteurs sociaux comme la SSE et l'origine ethnique, d'une part, et le TSA, de l'autre, seraient variables selon les pays, en fonction des biais potentiels de détermination des cas. On a toutefois établi un lien constant avec le fait que la mère soit immigrante, et d'autres études s'imposent pour déterminer si ce lien peut être attribuable à la SSE, à l'adaptation à un nouvel environnement, au stress ou à des changements d'exposition à la vitamine D, comme le laissent entendre certaines études.

Dans l'ensemble, le manque de cohérence, de temporalité et de spécificité des associations observées dans le cadre de nombreuses études empêche d'établir un lien de cause à effet. Des études longitudinales seraient utiles pour définir ces liens de cause à effet potentiels, en contribuant à en déterminer la temporalité. Des méthodes uniformes de mesure de l'exposition et de détermination des cas ainsi que la prise en considération des facteurs de confusion potentiels pourraient réduire l'hétérogénéité des données. Les mécanismes qui sous-tendent certains de ces liens doivent être étudiés dans le cadre de recherches biologiques plus poussées.

Forces et limites

Parmi les études qui ont porté sur les facteurs potentiels de risque de TSA jusqu'à maintenant, aucune n'a analysé la portée complète de la contribution de l'environnement au TSA. Nous avons procédé à une recherche documentaire systématique et détaillée, ce qui fait que même si elle n'a pas recensé tous les articles pertinents, ont été sélectionnés de nombreux facteurs potentiellement importants, qui sont susceptibles de contribuer à brosser un tableau exact de l'envergure de la contribution de l'environnement à l'étiologie du TSA.

Par ailleurs, même si la stratégie de recherche d'articles pertinents sur le TSA visait l'intégralité, nous n'avons pas effectué de recherche manuelle dans des revues scientifiques clés ni de recherche sur les citations mentionnées dans les études et la littérature grise incluse. De plus, d'autres renseignements sur les facteurs environnementaux n'ont peut-être pas été sélectionnés si les articles à leur sujet traitaient aussi de modèles animaux provenant d'études génétiques, ces dernières ayant été exclues. Ce phénomène est évident dans le cas de la recherche sur les anomalies du système immunitaire et le stress oxydatif, parce que les articles extraits étaient moins nombreux alors même que les revues de la littérature indiquaient un volume important de recherche à leur sujet, ces recherches étant probablement tirées d'études cliniques et animales. Comme notre étude de délimitation visait à évaluer l'état actuel des connaissances sur les facteurs de risque potentiels de TSA liés à l'environnement, nous n'avons pas évalué la qualité de ces études pour déterminer la solidité des éléments de preuve.

Conclusion

Notre étude de délimitation a porté sur la recherche effectuée entre 2003 et 2013 à propos des facteurs environnementaux potentiellement reliables au TSA, regroupés en quatre catégories : facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels et sociaux. Nous avons constaté que les facteurs physiologiques étaient en particulier un âge avancé des parents, une insuffisance de poids à la naissance, la prématurité, une hyperbilirubinémie et des grappes de complications de la grossesse, éléments toujours signalés comme facteurs de risque de TSA. Des éléments de preuve d'un lien avec des polluants atmosphériques causés par la circulation commencent à se dégager, mais les recherches sur les facteurs nutritionnels associés au TSA demeurent limitées. Parmi les facteurs de la dimension sociale, le lien entre l'immigration et le TSA a été régulièrement confirmé, ce qui justifie une recherche plus poussée. D'autres liens avec des facteurs sociaux comme la SSE et l'origine ethnique peuvent être le reflet de disparités au niveau du diagnostic de TSA. Des études prospectives d'envergure tenant compte de facteurs confusionnels sociodémographiques s'imposent pour éliminer le manque d'uniformité, particulièrement dans le domaine de l'exposition aux métaux lourds, où les éléments de preuve d'un lien avec le TSA demeurent non concluants.

Comme il existe tout un éventail de liens avec le TSA, l'étiologie de ce dernier est probablement multifactorielle. Les études futures devraient continuer à chercher à déterminer les modalités d'interdépendance de ces différents facteurs. Dans l'ensemble, le manque d'uniformité, de temporalité et de spécificité de ces liens entre facteurs environnementaux et TSA demeure l'obstacle le plus important à l'établissement de relations de cause à effet.