Processus fondée sur les preuves pour l’élaboration de lignes directrices et de recommandations liées à la médecine de voyage et à la médecine tropicale

Une déclaration du Comité consultatif (DCC)

Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV)

Table des matières

• Préambule
• Principaux points et messages
• Introduction
• Objectif
• Méthodes d’élaboration de lignes directrices
  • Aperçu
  • Méthodes du processus d’élaboration de lignes directrices
  • Détermination d’une approche méthodologique pour l’élaboration de recommandations
  • Approche générale pour l’élaboration de recommandations non fondées sur la méthode GRADE
    • Recommandation basée sur un examen de la documentation
    • Recommandations de bonnes pratiques
    • Déclarations descriptives
  • Approche générale pour l’élaboration d’une ligne directrice contenant des recommandations GRADE
    • Élaboration d’un modèle analytique et détermination des questions centrales (étapes 1 à 5)
    • Évaluation de la qualité (confiance à l’égard de l’estimation de l’effet) des données probantes (étapes 6 à 12)
    • Déclassement de la qualité de l’ensemble des données probantes
    • Estimation du risque de base de maladie et de la qualité de l’ensemble des données probantes (étapes 9 et 10)
    • Établissement d’un seuil de risque pour orienter les recommandations GRADE (étape 14)
    • Valeur de la recommandation (étape 15)
• Discussion
  • Avantages de la méthode GRADE dans le contexte de la médecine de voyage
  • Défis et limitations de la méthode GRADE
  • Conclusion et orientation future
• Remerciements
• Conflit d’intérêts
• Références
• Annexes
  • Annexe 1 : Résumé du cadre GRADE pour l’élaboration de recommandations
  • Annexe 2 : Exemple dans le contexte de la typhoïde du modèle logique et du cadre analytique
  • Annexe 3 : Questions PICO et centrales pour le cadre analytique de la typhoïde
  • Annexe 4 : Critères d’évaluation de la qualité des données probantes
  • Annexe 5 : Profil de données probantes surl’efficacité des vaccins contre la typhoïde
  • Annexe 6 : Constatations sommaires en matière d’efficacité des vaccins contre la typhoïde
  • Annexe 7 : Profil de données probantes pour l’évaluation de la confiance dans les estimations du risque de base pour la typhoïde selon la région

Préambule

Le Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages donne de façon continue à l’Agence des conseils opportuns de nature médicale, scientifique et sanitaire concernant les maladies tropicales infectieuses et les risques pour la santé associés aux voyages internationaux. L’Agence reconnaît que les recommandations et les conseils formulés dans cette déclaration reposent sur les pratiques médicales et les connaissances scientifiques les plus récentes et les diffuse dans le but d’informer les voyageurs ainsi que les professionnels de la santé qui sont appelés à leur prodiguer des soins.

Les personnes qui administrent ou utilisent des médicaments, des vaccins ou d’autres produits devraient bien connaître la monographie des produits, ainsi que toute autre norme ou instruction approuvée concernant leur usage. Les recommandations relatives à l’usage des produits et les autres renseignements présentés ici peuvent différer de ceux qui figurent dans la monographie ou toute autre norme ou instruction approuvée pertinente établie par les fabricants autorisés. Les fabricants font approuver leurs produits et démontrent l’innocuité et l’efficacité de ceux-ci uniquement lorsque ces produits sont utilisés conformément à la monographie ou à toute autre norme ou instruction approuvée semblable.

Principaux points et messages

• Le Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV) élabore des lignes directrices et des recommandations liées à la médecine de voyage et tropicale selon une approche fondée sur les preuves depuis 1994.
• Le CCMTMV a mis à jour son processus d’élaboration de lignes directrices et emploiera la méthode Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) pour certaines recommandations. Pour d’autres recommandations, une recherche et une synthèse moins rigoureuses de la documentation auront lieu.
• Le choix des recommandations auxquelles la méthode Grade s’appliquera dépendra d’un certain nombre de facteurs, dont les suivants : le fardeau attendu de la maladie, le sérieux des résultats à prévenir, les avantages et les inconvénients de l’intervention, la qualité des données probantes et les ressources accessibles au Comité.
• Ces méthodes mises à jour proposeront un processus d’élaboration de recommandations liées à la médecine de voyage et tropicale transparent.

Introduction

Le Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV) s'affaire à l'élaboration de lignes directrices en matière de santé des voyageurs et de maladies tropicales depuis plus de 20 ans. Au cours de cette période, l'approche de la médecine fondée sur les preuves a évolué de façon spectaculaire. Pour tenir compte de ces progrès, le CCMTMV a récemment mis à jour son approche en matière d'élaboration de lignes directrices. En 2013, le CCMTMV a officiellement adopté la méthode GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), pour l'élaboration des lignes directrices. Le système  GRADE emploie un cadre de travail systématique visant à évaluer la qualité de l'ensemble des données probantes et à déterminer l'orientation et la valeur d'une recommandation^{Note de bas de page 1 Note de bas de page 2}. Cette méthodologie mets l'accent sur la transparence et les résultats importants sur le plan clinique. Le CCMTMV emploiera la méthode GRADE afin d'élaborer certaines recommandations; sinon, l'évaluation des données probantes et l'élaboration des recommandations adopteront une synthèse moins rigoureuse des données probantes.

L'approche choisie pour l'élaboration des recommandations dépendra d'un certain nombre de facteurs, dont les suivants : le fardeau attendu de la maladie, le sérieux des résultats à prévenir, les avantages et les inconvénients de l'intervention, la qualité des données probantes et les ressources accessibles au Comité. La première déclaration du CCMTMV à employer cette approche a été la déclaration concernant « les voyageurs internationaux et la fièvre typhoïde (2014) »^{Note de bas de page 3}. Elle comprenait des recommandations élaborées avec et sans la méthode GRADE. Une approche similaire a servi à élaborer la déclaration du CCMTMV concernant la «diarrhée du voyageur »^{Note de bas de page 4}. La liste intégrale des déclarations du CCMTMV se trouve à l'adresse www.phac-aspc.gc.ca/tmp-pmv/catmat-ccmtmv/index-fra.php^{Note de bas de page 5}

Objectif

L’objectif de cette déclaration est de décrire le processus d’élaboration de lignes directrices actuel du CCMTMV. La population cible de cette déclaration se compose des fournisseurs de soins de santé qui emploient les lignes directrices du CCMTMV; de ceux qui s’y intéressent ou à qui elles s’appliquent et aux personnes qui participeront à l’élaboration de lignes directrices du CCMTMV. Le but est que cette déclaration améliore la compréhension de l’approche du CCMTMV en matière d’élaboration de lignes directrices. Elle devrait également faciliter l’interprétation et la mise en œuvre de ses recommandations.

Méthodes d'élaboration de lignes directrices

Aperçu

Le CCMTV est un panel d’experts, composé principalement de cliniciens et d’autres experts en la matière, qui rédige des lignes directrices et formule des recommandations liées à la prévention et au traitement de maladies infectieuses et d’autres risques pour la santé auxquels les Canadiens qui voyagent à l’extérieur du pays peuvent être exposés. Le travail du panel est appuyé par un secrétariat à l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC). Des renseignements additionnels sur le fonctionnement, la production de rapports, la composition du Comité, les exigences relatives aux normes de conduite et aux conflits d’intérêts figurent sur le site Web du gouvernement du Canada^{Note de bas de page 6}.

Le CCMTMV cerne des sujets de lignes directrices potentielles et les classe par ordre de priorité au moins une fois par an. Les membres du CCMTMV, l’ASPC, les intervenants ou d’autres organisations et personnes peuvent proposer des sujets. Pour chaque sujet de ligne directrice, un groupe de travail (GT) est formé et composé de membres du Comité, du secrétariat du CCMTV et, au besoin, d’experts externes et/ou de parties intéressées. Le GT est responsable de déterminer la portée de la proposition et de rédiger une ébauche initiale de ligne directrice. Le CCMTMV examine les ébauches, et des révisions sont effectuées en conséquence. Le CCMTMV vote sur les recommandations et, une fois qu’elles sont approuvées par le Comité, la version définitive est présentée à l’ASPC aux fins d’approbation et de publication.

Méthodes du processus d'élaboration de lignes directrices

Toutes les lignes directrices comprendront une description claire des méthodes indiquant la façon dont la documentation a été choisie et examinée, l’approche utilisée pour l’élaboration des recommandations (c.-à-d. la méthode GRADE ou autre) et les raisons justifiant le choix d’une approche donnée. Les lignes directrices peuvent comprendre des recommandations basées sur l’approche GRADE, des recommandations basées sur une synthèse des données probantes (sans la méthode GRADE) ou des déclarations concernant les bonnes pratiques  ou une combinaison de celles-ci (voir la description ci-dessous). Dans certains cas, les lignes directrices seront purement descriptives. Ces examens synthétiseront la documentation pertinente sur le sujet et mettront en lumière l’épidémiologie d’une maladie préoccupante pour une population donnée, p. ex. les « voyageurs internationaux qui ont l’intention de rendre visite à des amis et à des parents »^{Note de bas de page 7}. Les lignes directrices descriptives  sont précieux et constituent une ressource utile pour les praticiens de la médecine de voyage comme ils serviront à promouvoir la santé d’une population particulière^{Note de bas de page 7}.

Détermination d'une approche méthodologique pour l'élaboration de recommandations

Un document d’orientation du CCMTMV peut comprendre des recommandations fondées sur la méthode GRADE, sur une synthèse des données probantes (sans la méthode GRADE) ou une combinaison des deux. Le recours à la méthode GRADE pour certaines recommandations se fondera sur le jugement de l’ensemble du Comité et du GT.

Critères qui accroissent la probabilité qu’une ou des recommandations soient élaborées selon la méthode GRADE :

• Une maladie liée aux voyages à forte prévalence (commune) pour laquelle il existe une intervention efficace.
• Une maladie liée aux voyages à prévalence rare, faible ou modérée (moins commune ou rare) associée à une morbidité ou à une mortalité importante pour laquelle il existe une intervention efficace.
• Une maladie liée aux voyages pour laquelle la portée potentielle des avantages ou des inconvénients d’une intervention est importante.
• Une intervention dont le gradient est étroit entre l’équilibre des inconvénients et des avantages.

Critères qui réduisent la probabilité qu’une ou des recommandations soient élaborées selon la méthode GRADE :

• Une maladie liée aux voyages pour laquelle une directive urgente s’impose (p. ex. le virus Zika en 2016)^{Note de bas de page 8}.
• Une maladie liée aux voyages pour laquelle l’efficacité de l’intervention est inconnue ou mal définie.
• Interventions qui ne sont pas au cœur des questions centrales abordées dans la ligne directrice, mais peuvent fournir des renseignements contextuels ou généraux (p. ex. le lavage des mains).
• Contraintes liées aux ressources.

Approche générale pour l'élaboration de recommandations non fondées sur la méthode GRADE

Recommandation basée sur un examen de la documentation

Les recommandations non fondées sur la méthode GRADE peuvent être basées sur un examen de la documentation. Dans la mesure du possible, les recommandations seront éclairées par des examens systématiques récents, des essais randomisés contrôlés (ERC) pertinents ou d’autres documents. Les recommandations non fondées sur la méthode GRADE ne sont pas fondamentalement de valeur inférieure; en effet, elles sont parfois relativement plus importantes qu’une recommandation fondée sur la méthode GRADE. Par exemple, une recommandation GRADE à l’égard d’un vaccin qui protège contre une menace à probabilité relativement faible peut avoir moins d’incidence qu’une recommandation non fondée sur la méthode GRADE à l’égard d’une intervention (p. ex. se laver les mains, utiliser des insectifuges) qui assure une protection importante contre toute une gamme de menaces.

Recommandations de bonnes pratiques

Les recommandations de bonnes pratiques sont adaptées aux interventions et à d’autres approches préventives qui entraînent un risque, des désagréments ou un coût minimes ou nuls et pour lesquelles il existe des preuves d’avantages indirects ou généralement admis pour ce qui est de diminuer le résultat ou l’inconvénient. Ce type de recommandation ne nécessite pas de documentation officielle afin d’étayer la recommandation. Exemples : éviter les aliments à haut risque ou suggérer qu’un médecin songe au paludisme et procède à une épreuve de dépistage de celui-ci chaque fois qu’un patient revenant d’une région où le paludisme est endémique présente une maladie fébrile. Les recommandations de bonnes pratiques peuvent traiter d’enjeux liés à l’équité en matière de soins de santé.

Les déclarations concernant les bonnes pratiques devraient présenter les caractéristiques suivantes^{Note de bas de page 9} :

• Claires, utilisables et faisables
• Livrent un message important
• Offrir un avantage net incontestable accompagné d’inconvénients et de coûts négligeables

Déclarations descriptives

Les déclarations descriptives qui mettent en lumière l’épidémiologie et le risque de base d’une population donnée telle que la déclaration du CCMTMV concernant les « voyageurs internationaux qui ont l’intention de rendre visite à des amis et à des parents » sont également précieuses puisqu’elles constituent une ressource utile pour les praticiens de la médecine de voyage et serviront à promouvoir la santé de populations particulières^{Note de bas de page 7}. Ces examens synthétiseront la documentation pertinente sur le sujet.

Approche générale pour l'élaboration d'une ligne directrice contenant des recommandations GRADE

Les étapes suivantes décrivent l’approche du CCMTMV en matière de lignes directrices qui contiennent des recommandations fondées sur la méthode GRADE (annexe 1). Pour des exemples de l’application de cette approche, voir les déclarations du CCMTMV concernant les « voyageurs internationaux et la fièvre typhoïde (2014) »^{Note de bas de page 3} et la « diarrhée du voyageur »^{Note de bas de page 4}.

Déterminer la portée et les objectifs précis de la ligne directrice.

1. Élaborer un cadre analytique (annexe 2).
2. Déterminer les questions précises qui seront évaluées selon l’approche GRADE, le cas échéant.
3. Pour les interventions à évaluer selon l’approche GRADE, élaborer des questions « PICO » (population d’intérêt, intervention, comparaison et résultat [outcome en anglais]) (annexe 3). Attribuer à chaque résultat un niveau d’importance, c.-à-d. critique, important, non important (voir ci-dessous).
4. Cerner d’autres questions centrales et contextuelles qui orienteront l’élaboration des recommandations.
5. Effectuer une recherche documentaire afin de trouver des données probantes pertinentes.
6. Si on trouve des examens systématiques publiés, en évaluer la pertinence et la qualité^{Note de bas de page 9}. S’ils sont pertinents et de qualité suffisante, utiliser l’examen systématique (avec un examen documentaire afin de trouver des données probantes pertinentes depuis sa publication) comme base des évaluations pour la méthode GRADE.
7. Évaluer la qualité de l’ensemble des données probantes liées à chacun des résultats pour chaque intervention ou paires de comparateurs en évaluant le risque de biais, le biais de publication, l’imprécision, l’incohérence et le caractère indirect.
8. Attribuer un niveau de confiance à l’égard de l’estimation d’un effet pour chaque résultat de chaque intervention évaluée, c.-à-d. très faible, faible, modéré ou élevé (annexe 4)^{Note de bas de page 10}.
9. Estimer la probabilité de base pour le résultat d’intérêt dans la population d’intérêt. Cette estimation peut mettre en évidence certaines populations (p. ex. adultes, enfants, nourrissons) ou destinations de voyage à risque (p. ex. l’Afrique, l’Asie du Sud-Est, l’Amérique du Sud), le cas échéant.
10. Évaluer la qualité de l’ensemble des données probantes liées à la probabilité de base selon les mêmes critères que ceux qui s’appliquent aux interventions, soit le risque de biais, le biais de publication, l’imprécision, l’incohérence et le caractère indirect.
11. Résumer les données probantes par résultat pour chaque intervention ou comparateur dans les profils de données probantes (PDP) et les tableaux sommaires des résultats (TSR) (annexes 5 et 6) conformément à la méthode GRADE.
12. Résumer les données probantes par résultat pour le risque de base dans l’ensemble et par groupes de risque dans les profils de données probantes (PDP) (annexe 7) et les tableaux sommaires des résultats (TSR) (non inclus) conformément à la méthode GRADE.
13. Calculer l’effet relatif et l’intervalle de confiance et, selon le risque de base, l’effet absolu et l’intervalle de confiance.
14. Établir un seuil de risque pour l’utilisation (ou la non-utilisation) des interventions en fonction du rapport d’équilibre entre les avantages et les inconvénients combiné aux données probantes concernant les valeurs et les préférences des patients. En l’absence de données probantes concernant les valeurs et les préférences des patients, le Comité se basera sur son expérience en prise de décisions communes afin d’estimer un seuil de décision approprié.
15. Élaborer des recommandations en tenant compte de ce qui suit :
    1. la portée des avantages et des inconvénients de l’intervention;
    2. la confiance à l’égard des estimations d’un effet pour les avantages et les inconvénients de l’intervention;
    3. les valeurs et les préférences des voyageurs, y compris les considérations liées au coût et le seuil d’avantages et d’inconvénients.

Élaboration d'un modèle analytique et détermination des questions centrales (étapes 1 à 5)

Un cadre analytique devrait permettre de définir les mesures cliniques de prévention (interventions) et les facteurs pertinents qui se répercutent sur les résultats, y compris les sous-groupes à risque importants, la disponibilité ou l’adoption des tests diagnostiques ou des interventions et les différences dans la façon dont le résultat est mesuré (ou si des marqueurs de substitution seront employés)^{Note de bas de page 11}. Attribuer un niveau d’importance à chaque résultat sur une échelle de 1 à 9, c.-à-d. critique (de 7 à 9), important (de 4 à 6) et importance limitée (de 1 à 3). Classer l’importance de cette façon peut aider à concentrer les efforts sur les questions les plus pertinentes. Les cliniciens et les patients sont le public cible des déclarations du CCMTMV; ainsi, dans la plupart des circonstances, la perspective principale sera celle du patient, ce que l’importance relative du résultat devrait refléter. Des exemples d’un cadre analytique ainsi que de question PICO et de question centrale élaborés pour la déclaration concernant les  «voyageurs internationaux et la fièvre typhoïde »^{Note de bas de page 3}, figurent aux annexes 2 et 3.

Évaluation de la qualité (confiance à l'égard de l'estimation de l'effet) des données probantes (étapes 6 à 12)

La qualité de l’« ensemble des données probantes » par résultat est évaluée en déterminant la méthodologie de l’étude qui a servi à produire les données probantes sélectionnées (p. ex. ECR, études d’observation), puis en évaluant le risque de biais, l’incohérence entre les études, le caractère indirect, l’imprécision et le biais de publication^{Note de bas de page 12}. Si des préoccupations sont soulevées, il se peut que la qualité des données probantes soit évaluée à la baisse (voir ci-dessous). Les données probantes sont résumées dans les profils de données probantes (PDP) et les tableaux sommaires de résultats (TSR), et chaque combinaison de résultat et d’intervention se voit attribuer une désignation de qualité (très faible, faible, modérée ou élevée) (voir l’encadré 1 et des exemples de tableaux aux annexes 5 et 6)^{Note de bas de page 10}. Cette évaluation de la qualité reflète la confiance à l’égard de la mesure dans laquelle l’estimation est proche du véritable effet. Pour les interventions, les données probantes dérivées d’ERC commencent avec un haut niveau de confiance, alors qu’elles commencent avec un faible niveau de confiance pour les études d’observation. Du côté des estimations du risque de base, la situation est différente. Les études de cohortes observationnelles produisent d’abord des données probantes de qualité élevée puisqu’elles conviennent mieux que les ERC pour fournir des estimations du risque basées sur la population^{Note de bas de page 13} et les ERC, si elles comprennent des populations non représentatives, seront revues à la baisse sur le plan du caractère indirect^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 14} (voir la discussion plus approfondie dans la section portant sur le risque de base ci-dessous). Les lecteurs sont invités à consulter une série d’articles sur la méthode GRADE dans le Journal of Clinical Epidemiology pour un examen approfondi du processus d’évaluation de la qualité^{Note de bas de page 10 Note de bas de page 12 Note de bas de page 15 - Note de bas de page 19}. D’autres articles décrivent l’évaluation de la qualité des données probantes pour les études d’observation^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 14}. Voici une brève revue des domaines d’évaluation de la qualité.

Encadré 1 : Niveaux de qualité des données probantes et de confiance à l’égard de celles-ci

Niveaux	Justification
Élevé	Nous sommes persuadés que le véritable effet est proche de l’estimation de l’effet.
Modéré	Notre confiance à l’égard de l’estimation de l’effet est modérée. Le véritable effet est probablement proche de l’estimation de l’effet, mais il est possible qu’il soit considérablement différent.
Faible	Notre confiance dans l’estimation de l’effet est limitée. Il se peut que le véritable effet soit considérablement différent de l’estimation de l’effet.
Très faible	Nous faisons très peu confiance à l’estimation de l’effet. Il est probable que le véritable effet soit considérablement différent de l’estimation de l’effet.
Adapté de Balshem et al.Note de bas de page 10

Déclassement de la qualité de l'ensemble des données probantes

Risque de biais

La qualité des données probantes peut être déclassée d’un ou deux niveaux pour un risque élevé ou très élevé de biais, respectivement^{Note de bas de page 19}. Voici des exemples de ce qui pourrait entraîner un déclassement pour les ERC : randomisation inappropriée; manque de dissimulation des allocations; défaut d’exprimer les résultats par « intention de traiter »; insu inadéquat; perte considérable des cas pendant le suivi et arrêt précoce à cause de ce genre de bénéfices.

Incohérence

La qualité des données probantes peut être déclassée d’un ou deux niveaux si l’estimation des effets indique une variation importante entre les études^{Note de bas de page 17}.

Caractère indirect

La qualité des données probantes peut être déclassée d’un ou deux niveaux si le caractère indirect pose des problèmes graves ou très graves. Parmi les exemples illustrant le caractère indirect, mentionnons l’utilisation de résultats de substitution plutôt que de résultats importants pour les patients (p. ex. utilisation de l’immunogénicité plutôt que des épisodes d’infection); les comparaisons indirectes entre deux traitements; l’étude de populations différentes des populations d’intérêt et les imprécisions des tests^{Note de bas de page 16}.  L’étendue des préoccupations (aucune préoccupation, préoccupations graves, préoccupations très graves) est une question de jugement. Par exemple, certains pourraient considérer que l’immunogénicité constitue une preuve suffisante d’avantage. Si des études de l’étendue de la protection sont prévues après l’établissement de l’immunogénicité, cela souligne la nécessité de déclasser d’un niveau pour le caractère indirect.

Imprécision

La qualité des données probantes peut être déclassée d’un ou deux niveaux en cas d’imprécision importante ou très importante (p. ex. grands intervalles de confiance)^{Note de bas de page 15}.

Biais de publication

La qualité des données probantes peut être déclassée d’un ou deux niveaux si un biais de publication est détecté ou fortement soupçonné^{Note de bas de page 18}.

Évaluation à la hausse de la qualité de l’ensemble des données probantes

Dans certaines circonstances, il peut être approprié d’évaluer à la hausse la qualité de l’ensemble des données probantes^{Note de bas de page 20}.  Elles sont décrites ci-dessous.

Ampleur étendue de l’effet ou de la valeur de l’association

La qualité des données probantes peut être évaluée à la hausse d’un ou deux niveaux en fonction de l’ampleur de l’effet. En règle générale, on peut envisager d’évaluer d’un niveau à la hausse si les données probantes des ERC ou des études d’observation indiquent une réduction ou une augmentation par facteur de 2 ou plus (RC/RR >=2 ou =< 0,5) sans facteur de confusion résiduelle important. On peut envisager d’évaluer de deux niveaux ou plus à la hausse si les données probantes des ERC ou des études d’observation indiquent une réduction ou une augmentation par facteur de 5 ou plus (RC/RR >=5 ou =< 0,2) sans facteur de confusion résiduelle important. Par exemple, les études d’observation rigoureuses qui démontrent une réduction de plus de 90 % de l’incidence du trouble cible dans les cohortes vaccinées par rapport aux cohortes non vaccinées justifieraient une évaluation à la hausse de deux niveaux. En général, l’évaluation à la hausse pour un effet de grande ampleur ne devrait pas s’appliquer si les données probantes éclairantes présentent d’importantes limites méthodologiques. Les limites importantes comprennent l’utilisation de résultats de substitution : nous ne ferions jamais d’évaluation à la hausse pour des données probantes à partir d’un résultat de substitution comme l’immunogénicité. La revue à la hausse des ERC est en théorie possible, mais a rarement lieu.

Gradient de la relation dose-réponse

La qualité des données probantes peut être évaluée à la hausse si l’on détecte une preuve de gradient de la relation dose-réponse. La dose-réponse est depuis longtemps reconnue comme un critère important appuyant une relation de cause à effet, et sa présence renforce la confiance à l’égard des résultats d’une étude d’observation.

Biais et facteurs de confusion atténués

Les études d’observation présentent d’abord des données de faible qualité puisqu’elles risquent davantage de comporter des sources d’erreur non mesurées ou inconnues et sont donc plus à même d’être affectées par des effets résiduels de confusion. Pour ces études, si tous les facteurs de confusion résiduelle d’une étude entraînaient une sous-estimation d’un effet apparent du traitement, la qualité des données probantes pourrait alors être revue à la hausse d’un niveau.

Estimation du risque de base de maladie et de la qualité de l'ensemble des données probantes (étapes 9 et 10)

L’estimation de la probabilité de base d’un résultat permet l’estimation de l’avantage absolu de l’intervention et des mesures connexes, p. ex. le nombre de patients à traiter (NPT) ou le nombre de personnes à vacciner (NPV) afin de prévenir un cas. Les méthodes d’évaluation de l’ensemble des données probantes à partir d’études d’observation et de non-intervention de la probabilité de base ont récemment été publiées^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 14}. Le groupe GRADE recommande l’application des critères employés pour l’évaluation de la qualité des données d’intervention, c.-à-d. le risque de biais, le biais de publication, l’imprécision, l’incohérence et le caractère indirect^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 14}. Une différence notable observée au moment d’évaluer la qualité des études du risque de base est que les études d’observation présentent d’abord des données de qualité élevée puisqu’elles conviennent généralement mieux que les ERC pour fournir des estimations du risque basées sur la population^{Note de bas de page 13}. Différents outils ont été mis au point afin d’évaluer le risque de biais des études d’observation, y compris l’échelle de Newcastle-Ottawa et l’outil ROBINS-I du centre Cochrane^{Note de bas de page 21 Note de bas de page 22}. Les critères d’évaluation du biais dépendent de la méthodologie de l’étude et devraient englober l’évaluation des biais de sélection, de détection et d’attrition. Les questions centrales liées à cette évaluation comprennent les suivantes.

•  L’échantillon visé par l’étude est-il tiré d’une population bien définie et représentative des voyageurs canadiens?
•  Les mesures de l’exposition et des résultats sont-elles fiables et exactes?
•  Une détermination complète des expositions et des résultats est-elle probable?
•  Le suivi a-t-il été assez long et exhaustif?^{Note de bas de page 13}

Un exemple de l’évaluation des études du risque de base et de l’évaluation de leur qualité (adapté de la déclaration concernant les « voyageurs internationaux et la fièvre typhoïde » figure à l’annexe 7^{Note de bas de page 3}.

Établissement d'un seuil de risque pour orienter les recommandations GRADE (étape 14)

Une recommandation GRADE s’accompagnera d’un seuil de risque déterminé par l’équilibre entre l’importance (utilité ou désutilité) des résultats pertinents pour les patients. Il représente le moment auquel une intervention est recommandée ou non. Les seuils doivent tenir compte des valeurs et des préférences des patients. Idéalement, celles-ci seront dérivées d’études sur les populations pertinentes. En l’absence de telles données ou à titre de seconde source d’information, l’expérience de cliniciens qui prennent régulièrement part à la prise de décisions partagée peut servir à estimer les valeurs et les préférences des patients. Dans tous les cas, les données probantes et/ou les jugements portés pour établir les seuils seront explicitement mentionnés.

 Un exemple d’un seuil de risque est le jugement formulé par le CCMTMV dans la déclaration concernant les « voyageurs internationaux et la fièvre typhoïde », selon laquelle les voyageurs accepteraient une probabilité de 1/10 000 de développer la forme clinique de la maladie avant d’accepter le coût et les désagréments du vaccin contre la typhoïde^{Note de bas de page 3}. Cette décision a équilibré des facteurs tels que l’efficacité relativement élevée du traitement contre la typhoïde, le faible risque absolu d’une hospitalisation ou d’un décès lié à la typhoïde (< 1 %), les coûts associés à la vaccination, l’efficacité relativement faible du vaccin (50 %) et les légers désagréments tels que la fièvre et le dérangement gastro-intestinal liés au vaccin. Par contraste, le seuil de risque lié à la réception du vaccin contre l’encéphalite japonaise pour prévenir l’encéphalite japonaise (EJ) est susceptible d’être considérablement plus faible, peut-être d’un ou deux ordres de grandeur, que pour la typhoïde (c.-à-d. un risque de maladie de 1/100 000 ou moins). Voilà qui témoigne de différences fondamentales entre ces maladies et ces vaccins. Plus précisément, l’EJ est plus grave (25 % des cas meurent et 50 % de ceux qui survivent développent de lourdes séquelles neurologiques à long terme), il n’existe pas pour cette maladie de traitements précis tels que des antibiotiques (qui peuvent être utilisés pour la typhoïde) et elle présente une plus forte probabillité de prévention (plus de 90 % d’efficacité) par la vaccination.

Valeur de la recommandation (étape 15)

La valeur de la recommandation reflète la mesure dans laquelle le Comité croit que les effets désirables d’une intervention l’emportent sur les effets indésirables, compte tenu de l’importance et de l’incidence de l’intervention ainsi que des valeurs et des préférences du patient. Il faut prendre en considération les facteurs suivants (encadré 2) au moment de déterminer la valeur associée à une recommandation donnée. Les catégories des différents types de recommandations fondées sur la méthode GRADE du CCMTMV et leurs significations implicites sont décrites dans l’encadré 3.

 Encadré 2 : Facteurs influant sur la valeur d’une recommandation

Facteurs	Incidence sur la valeur d’une recommandation
Certitude quant aux preuves des effets	Plus les données probantes sont de qualité, plus il est probable qu’une forte recommandation soit justifiée.
Rapport d’équilibre entre les effets désirables et indésirables	Plus l’écart est grand entre les effets désirables et indésirables, plus il est probable qu’une forte recommandation soit justifiée. Plus l’avantage net est petit et plus le gradient est étroit, plus il est probable qu’une recommandation conditionnelle soit justifiée.
Importance des résultats (plus probablement une recommandation faible)	Plus il y a de variabilité ou d’incertitude quant à l’importance relative du résultat, plus il est probable qu’une recommandation conditionnelle soit justifiée.
Valeurs et préférences	Plus les valeurs et les préférences sont variables ou incertaines, plus il est probable qu’une recommandation conditionnelle soit justifiée.
Coûts (allocation des ressources)	Plus une intervention coûte cher, plus il est probable qu’une recommandation conditionnelle soit justifiée.

Encadré 3 : Catégories de recommandations fondées sur la méthode GRADE utilisées par le CCMTMV

Recommandations	Justification
Forte recommandation favorableEncadré 3 Note de bas de page *	Le Comité pense que toutes ou presque toutes les personnes bien informées seraient favorables au plan d’action recommandé et que seul un petit nombre ne le serait pas. Implications pour les professionnels de la santé : Le rapport d’équilibre entre les risques et les avantages est tel que la plupart des voyageurs choisiraient l’intervention.
Forte recommandation défavorable	Le Comité pense que toutes ou presque toutes les personnes bien informées ne seraient pas favorables au plan d’action recommandé et que seul un petit nombre le serait. Implications pour les professionnels de la santé : Le rapport d’équilibre entre les risques et les avantages est tel que la plupart des voyageurs ne choisiraient pas l’intervention.
Recommandation conditionnelleEncadré 3 Note de bas de page ** en faveur de la vaccination	Le Comité pense que la majorité des personnes bien informées seraient favorables au plan d’action recommandé, mais qu’une minorité (peut-être une grande minorité) ne le serait pas. Implications pour les professionnels de la santé : Une recommandation conditionnelle pourrait inciter les voyageurs à faire différents choix. Les professionnels de la santé doivent présenter aux voyageurs les risques et les avantages de l’intervention et les aider à prendre une décision qui est compatible avec leurs valeurs et leurs préférences.
Recommandation conditionnelle contre la vaccination	Le Comité pense que la majorité des personnes bien informées ne seraient pas favorables au plan d’action recommandé, mais qu’une minorité (peut-être une grande minorité) le serait. Implications pour les professionnels de la santé : Une recommandation conditionnelle pourrait inciter les voyageurs à faire différents choix. Les professionnels de la santé doivent présenter aux voyageurs les risques et les avantages de l’intervention et les aider à prendre une décision qui est compatible avec leurs valeurs et leurs préférences.
Encadré 3 Note de bas de page * Le groupe de travail GRADE précise que si une recommandation est « forte », il s'attend à ce que 90 % et plus des personnes informées choisissent (ou non) le plan d'action recommandé. Retour à la référence de l'Encadré 3 note de bas de page * Encadré 3 Note de bas de page 2 Le groupe de travail GRADE a précisé que si une recommandation est « conditionnelle », il s'attend à ce que moins de 90 % des personnes informées choisissent (ou non) le plan d'action recommandé. Le terme « conditionnel », employé par le CCMTMV, est considéré comme l'équivalent de « faible » et est énoncé dans la plus grande part de la documentation sur la méthode GRADE. Pour les recommandations conditionnelles, la formulation « suggère » plutôt que « recommande » sera utilisée. Retour à la référence de l'Encadré 3 note de bas de page **

Discussion

Avantages de la méthode GRADE dans le contexte de la médecine de voyage

L’application de la méthode GRADE aux recommandations portant sur la médecine de voyage peut permettre une harmonisation améliorée des recommandations d’un pays à l’autre. C’est parce que la méthode GRADE constitue une manière normalisée et très largement acceptée de synthétiser et de juger la qualité des données probantes concernant les interventions. Qui plus est, les méthodes fondées sur GRADE pour les données d’observation telles que le risque de base sont bien conçues, ce qui est crucial pour la médecine de voyage^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 14}. Enfin, la méthodologie met l’accent sur la transparence et l’ouverture à chaque étape du processus d’élaboration de lignes directrices. En conséquence, même si on ne peut s’entendre sur les recommandations, l’application de la méthode GRADE permettra à ceux qui rédigent et utilisent les lignes directrices de mieux comprendre comment et pourquoi les recommandations ont été formulées.

Les recommandations divergentes pour la chimioprophylaxie afin de prévenir le paludisme sont un exemple notable de la façon dont la méthode GRADE pourrait servir à clarifier le domaine de la médecine de voyage. À l’heure actuelle, certaines autorités nationales recommandent la chimioprophylaxie pour pratiquement toutes les zones endémiques, tandis que d’autres la recommandent dans des zones géographiques beaucoup plus restreintes. Même si la méthode GRADE était appliquée par toutes les personnes responsables de l’élaboration des lignes directrices en matière de médecine de voyage, il n’y aurait peut-être toujours pas de consensus sur les recommandations relatives à la chimioprophylaxie du paludisme, mais les données probantes sur les recommandations formulées, dont le seuil de risque en fonction des valeurs et des préférences des patients, seraient présentées de façon transparente.

Un autre avantage important de l’application de la méthode GRADE aux aspects cliniques de la médecine de voyage est la présentation claire des risques et des avantages absolus. Voilà qui devrait faciliter la tâche des professionnels de la santé pour ce qui est d’aider les patients à prendre des décisions éclairées par rapport à l’utilisation de mesures préventives.

Défis et limitations de la méthode GRADE

La méthode GRADE comporte plusieurs limitations. L’examen systématique et le processus de synthèse sont exigeants en personnel, et la compréhension de la méthodologie et des logiciels de synthèse des données probantes GRADE représentent une dure phase d’apprentissage. L’aide de spécialistes (bibliothécaire, méthodologiste) peut accroître l’efficience du processus et est le plus souvent nécessaire. La détermination du seuil de risque pour une intervention donnée peut être difficile et se basera sur l’expérience clinique (faible niveau de confiance) en l’absence de données probantes publiées ou autres sur les valeurs et les préférences des patients. Les données disponibles sur le risque de base de maladie chez les voyageurs sont souvent de faible ou de très faible qualité, ce qui contribue à réduire le niveau de confiance à l’égard des recommandations. En outre, les interventions préventives font souvent l’objet d’évaluations dans les pays endémiques plutôt qu’auprès des voyageurs, ce qui réduit également la confiance à l’égard des estimations (soit le caractère indirect). Enfin, bien des professionnels de la santé ne sont guère au fait de la terminologie et du processus GRADE et devront apprendre les nouvelles classifications de la qualité des données, puis trouver les meilleures manières de mettre les recommandations en pratique clinique.

Conclusion et orientation future

La méthode GRADE peut être utilisée pour élaborer des lignes directrices relatives à la médecine de voyage. Toutefois, il existe des limitations, notamment les contraintes en matière de ressources. Pour cette raison parmi d’autres, le CCMTMV se servira de la méthode GRADE de manière stratégique. Dans le cas des recommandations non fondées sur la méthode GRADE, le CCMTMV utilisera un processus de synthèse des données probantes sélectionné. La médecine factuelle et l’élaboration de lignes directrices continueront d’évoluer. Au besoin, le CCMTMV les mettra à jour.

Remerciements

• La présente déclaration a été rédigée par le Groupe de travail chargé de la médecine factuelle composé des personnes suivantes : Greenway C (présidente), Schofield S, Geduld J, Guyatt G et approuvé par le CCMTMV.
• Membres du CCMTMV : McCarthy A (présidente), Acharya A, Boggild A, Brophy J,  Bui Y, Crockett M, Greenaway C, Libman M, Teitelbaum P et Vaughan S.
• Membres du groupe de liaison : Angelo K (Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis),  Audcent T (Société canadienne de pédiatrie) et Pernica J (Association pour la microbiologie médicale et l’infectiologie Canada).

Conflit d'intérêts

Aucun déclaré

Références

Annexes

Annexe 1 : Résumé du cadre GRADE pour l'élaboration de recommandations

Source : Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach (23).

• GDT : Guideline Development Tool (Outil de développement de lignes directrices)
• DPEPD : Données probantes pour éclairer la prise de décisions
• PICO : population d’intérêt, intervention, comparaison and outcome [résultat]
• ERC : Essais randomisés contrôlés
• EX : Examen systématique
• ETS : Évaluation des technologies de la santé

Annexe 2 : Exemple dans le contexte de la typhoïde du modèle logique et du cadre analytique

Annexe 3 : Questions PICO et centrales pour le cadre analytique de la typhoïde

• 1. Question « PICO » (population of interest [population d'intérêt], intervention [intervention], comparison [comparaison] et outcome [résultat])
  Chez les voyageurs canadiens, est-ce que le vaccin contre la typhoïde diminue l'incidence de la typhoïde et les taux de morbidité et de mortalité associés à la maladie?

Questions centrales extraites du cadre analytique

• 2 à 5. Quels sont les facteurs de risque importants de typhoïde chez les voyageurs (destination, durée du voyage, âge, visite à des amis et à des parents, comorbidités telles qu'une infection au VIH ou achlorhydrie (diminution de la sécrétion acide gastrique)?
• 6. Quelle est l'efficacité potentielle du vaccin contre la typhoïde?
• 7. Quels sont les effets indésirables associés à la vaccination contre la typhoïde?
• 8. Quelles sont les valeurs et les préférences des voyageurs concernant l'ampleur de la diminution du risque de typhoïde qui justifieraient l'administration du vaccin compte tenu de son coût et des inconvénients qui y sont associés?

Autres questions contextuelles qui ont été prises en considération :

• 9. Quelle est l'efficacité potentielle du traitement antimicrobien pour réduire la mortalité et la morbidité associées à la typhoïde chez les voyageurs?
• 10. Quels sont les effets secondaires et les coûts du traitement antimicrobien?
• 11. La sensibilité des pathogènes au traitement antimicrobien varie-t-elle selon la destination? 
• 12. Est-ce qu'une bonne hygiène personnelle et/ou le fait de prendre des précautions avant de consommer de l'eau et des aliments réduisent les risques de contracter la typhoïde chez les voyageurs?

Annexe 4 :

Critères d'évaluation de la qualité des données probantes ^{Note de bas de page 10}

Qualité des données probantes	Méthodologie de l'étude	Évaluation à la baisse si...	Évaluation à la hausse si...
Élevée	étude randomisée (ERC)	limites de l'étude – 1 importantes – 2 très importantes incohérence – 1 importante – 2 très importante caractère indirect – 1 important – 2 très important imprécision – 1 importante – 2 très importante biais de publication – 1 probable – 2 très probable	ampleur de l'effet + 1 de grande ampleur + 2 de très grande ampleur gradient de la relation dose-réponse + 1 preuve d'une relation entre l'application et le résultat tout facteur de confusion plausible + 1 réduirait un effet démontré + 1 laisserait entendre un effet trompeur lorsque les résultats ne démontrent aucun effet
Modérée
Faible	étude d'observationAnnexe 4 Note de bas de page *
Très faible
Annexe 4 Note de bas de page * Pour l'évaluation de la qualité des études pronostiques, les études d'observation présentent d'abord des données probantes de qualité élevée. La même approche en matière de critères que celle décrite dans ce tableau devrait s'appliquer aux études pronostiques. Retour à la référence de l'annexe 4 note de bas de page *

Annexe 5 :

Profil de données probantes surl'efficacité des vaccins contre la typhoïde^{Annexe 5 Note de bas de page 3}

Évaluation de la qualité							Nbre de patients		Effet		Qualité
Nbre d'études	Conception	Risque de biais	Incohérence	Caractère indirect	Imprécision	Autres considérations	Vaccin contre la typhoïde	Témoins	Relatif (IC à 95 %)	Absolu
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec un vaccin combiné
4	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	important	aucune imprécision importante	aucune	177/67 767 (0,26 %)	370/48 168 (0,77 %)	risque relatif de 0,51 (de 0,42 à 0,62)	4 de moins sur 1 000 (de 3 de moins à 4 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec un vaccin combiné
4	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 1	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	100/59 969 (0,17 %)	237/60 395 (0,39 %)	risque relatif de 0,43 (de 0,34 à 0,54)	2 de moins sur 1 000 (de 2 de moins à 3 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec le vaccin Ty21a
3	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 1	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	147/62 075 (0,24 %)	304/42 476 (0,72 %)	risque relatif de 0,53 (de 0,43 à 0,65)	3 de moins sur 1 000 (de 3 de moins à 4 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec le vaccin Ty21a
1	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 3	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	15/22 170 (0,07 %)	44/21 906 (0,2 %)	risque relatif de 0,34 (de 0,19 à 0,61)	1 de moins sur 1 000 (de 1 de moins à 2 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec le vaccin polyosidique Vi
1	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	30/5 692 (0,53 %)	66/5 692 (1,2 %)	risque relatif de 0,45 (de 0,3 à 0,7)	6 de moins sur 1 000 (de 3 de moins à 8 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec le vaccin polyosidique Vi
3	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	85/37 799 (0,22 %)	193/38 489 (0,5 %)	risque relatif de 0,45 (de 0,35 à 0,58)	3 de moins sur 1 000 (de 2 de moins à 3 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge, avec le vaccin Ty21a
2	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 1	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	86/56 864 (0,15 %)	98/32 206 (0,3 %)	risque relatif de 0,45 (de 0,33 à 0,63)	2 de moins sur 1 000 (de 1 de moins à 2 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (de 5 ans à moins de 10 ans), avec le vaccin Ty21a
2	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 1	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	54/28 162 (0,19 %)	40/13 182 (0,3 %)	risque relatif de 0,61 (de 0,39 à 0,97)	1 de moins sur 1 000 (d'aucun à 2 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (10 ans et plus), avec le vaccin Ty21a
2	essais randomisés	aucun risque important de biaisAnnexe 5 Note de bas de page 1	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	32/28 702 (0,11 %)	58/19 024 (0,3 %)	risque relatif de 0,34 (de 0,21 à 0,54)	2 de moins sur 1 000 (de 1 de moins à 2 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge, avec le vaccin polyosidique Vi
2	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	64/32 107 (0,2 %)	145/32 797 (0,44 %)	risque relatif de 0,45 (de 0,34 à 0,6)	2 de moins sur 1 000 (de 2 de moins à 3 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (de 2 ans à moins de 5 ans), avec le vaccin polyosidique Vi
2	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	aucune imprécision importante	aucune	21/4 251 (0,49 %)	40/4 419 (0,91 %)	risque relatif de 0,54 (de 0,32 à 0,91)	4 de moins sur 1 000 (de 1 de moins à 6 de moins)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (5 ans et plus), avec le vaccin polyosidique Vi
2	essais randomisés	aucun risque important de biais	aucune incohérence importante	importantAnnexe 5 Note de bas de page 2	importanteAnnexe 5 Note de bas de page 4	aucune	43/27 856 (0,15 %)	105/28 378 (0,37 %)	risque relatif de 0,42 (de 0,29 à 0,59)	2 de moins sur 1 000 (de 2 de moins à 3 de moins)	⊕⊕⊚⊚ faible
Note de bas de page 1 Deux études n'ont pas apporté de correctifs pour la concentration de cas, mais cela n'a pas été jugé comme un risque important de biais. Retour à la référence de la note de bas de page 1 Note de bas de page 2 Études auprès de populations où la maladie est endémique, généralement des enfants, pas des voyageurs. Pour le vaccin Ty21a, les données sont basées sur trois doses du vaccin plutôt que quatre. Retour à la référence de la note de bas de page 2 Note de bas de page 3 L'étude n'a pas apporté de correctifs pour la concentration de cas, mais cela n'a pas été jugé comme un risque important de biais. Retour à la référence de la note de bas de page 3 Note de bas de page 4 Hétérogénéité des estimations de l'efficacité d'une étude à l'autre. Retour à la référence de la note de bas de page 4

Annexe 6 :

Constatations sommaires en matière d'efficacité des vaccins contre la typhoïde^{Annexe 6 Note de bas de page 3}

Résultats	Risques comparatifs à titre indicatifAnnexe 6 Note de bas de page * (intervalle de confiance de 95 %)		Effet relatif (IC à 95 %)	Nbre de participants (d'études)	Qualité des données probantes (GRADE)
	Risque présumé	Risque correspondant
	Témoins	Vaccin contre la typhoïde
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec un vaccin combiné	8 sur 1 000	4 sur 1 000 (de 3 à 5)	risque relatif de 0,51 (de 0,42 à 0,62)	115 935 (4 études)	⊕⊕⊕⊚ modérée
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec un vaccin combiné	4 sur 1 000	2 sur 1 000 (de 1 à 2)	risque relatif de 0,43 (de 0,34 à 0,54)	120 364 (4 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 1 Annexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec le vaccin Ty21a	7 sur 1 000	4 sur 1 000 (de 3 à 5)	risque relatif de 0,53 (de 0,43 à 0,65)	104 551 (3 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 1 Annexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec le vaccin Ty21a	2 sur 1000	1 sur 1000 (de 0 à 1)	risque relatif de 0,34 (de 0,19 à 0,61)	44 076 (1 étude)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 2 Annexe 6 Note de bas de page 3
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 3 ans avec le vaccin polyosidique Vi	12 sur 1 000	5 sur 1000 (de 3 à 8)	risque relatif de 0,45 (de 0,3 à 0,7)	11 384 (1 étude)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde pendant 2 ans avec le vaccin polyosidique Vi	5 sur 1 000	2 sur 1 000 (de 2 à 3)	risque relatif de 0,45 (de 0,35 à 0,58)	76 288 (3 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge, avec le vaccin Ty21a	3 sur 1 000	1 sur 1 000 (de 1 à 2)	risque relatif de 0,45 (de 0,33 à 0,63)	89 070 (2 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 1 Annexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (de 5 ans à moins de 10 ans), avec le vaccin Ty21a	3 sur 1 000	2 sur 1 000 (de 1 à 3)	risque relatif de 0,61 (de 0,39 à 0,97)	41 344 (2 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 1 Annexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (10 ans et plus), avec le vaccin Ty21a	3 sur 1 000	1 sur 1 000 (de 1 à 2)	risque relatif de 0,34 (de 0,21 à 0,54)	47 726 (2 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 1 Annexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge, avec le vaccin polyosidique Vi	4 sur 1 000	2 sur 1 000 (de 1 à 3)	risque relatif de 0,45 (de 0,34 à 0,6)	64 904 (2 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (de 2 ans à moins de 5 ans), avec le vaccin polyosidique Vi	9 sur 1 000	5 sur 1 000 (de 3 à 8)	risque relatif de 0,54 (de 0,32 à 0,91)	8 670 (2 études)	⊕⊕⊕⊚ modéréeAnnexe 6 Note de bas de page 2
Risque cumulatif de fièvre typhoïde selon l'âge (5 ans et plus), avec le vaccin polyosidique Vi	4 sur 1 000	2 sur 1 000 (de 1 à 2)	risque relatif de 0,42 (de 0,29 à 0,59)	56 234 (2 études)	⊕⊕⊚⊚ faibleAnnexe 6 Note de bas de page 2 Annexe 6 Note de bas de page 4
Note de bas de page * La base pour le risque prévu (p. ex. le risque médian du groupe témoin à travers les études) est donnée dans les notes de bas de page. Le risque correspondant (et son intervalle de confiance à 95 %) est fondé sur le risque prévu dans le groupe témoin et l'effet relatif de l'intervention (et son IC à 95 %). IC : intervalle de confiance; RR : risque relatif Retour à la référence de la note de bas de page * Note de bas de page 1 Deux études n'ont pas apporté de correctifs pour la concentration de cas, mais cela n'a pas été jugé comme un risque important de biais. Retour à la référence de la note de bas de page 1 Note de bas de page 2 Études auprès de populations où la maladie est endémique, généralement des enfants, pas des voyageurs. Pour le vaccin Ty21a, les données sont basées sur trois doses du vaccin plutôt que quatre. Retour à la référence de la note de bas de page 2 Note de bas de page 3 L'étude n'a pas apporté de correctifs pour la concentration de cas, mais cela n'a pas été jugé comme un risque important de biais. Retour à la référence de la note de bas de page 3 Note de bas de page 4 Hétérogénéité des estimations de l'efficacité d'une étude à l'autre. Retour à la référence de la note de bas de page 4
Cotes des données probantes du groupe de travail GRADE Qualité élevée : il est peu probable qu'une recherche supplémentaire modifierait notre confiance dans l'évaluation de l'effet. Qualité modérée : Il est probable qu'une recherche supplémentaire aurait une incidence importante sur notre confiance dans l'évaluation de l'effet et pourrait mener à une modification de l'évaluation. Faible qualité : Il est très probable qu'une recherche supplémentaire aurait une incidence importante sur notre confiance dans l'évaluation de l'effet; il est probable qu'une telle recherche mènerait à une modification de l'évaluation. Qualité très faible : Nous avons très peu de certitude au regard de l'évaluation.

Annexe 7 :

Profil de données probantes pour l'évaluation de la confiance dans les estimations du risque de base pour la typhoïde selon la région^{Annexe 7 Note de bas de page 3}

Nbre d'études	MéthodologieAnnexe 7 Note de bas de page 1	Risque de biais	Incohérence	Caractère indirect	ImprécisionAnnexe 7 Note de bas de page 2	Autres considérations	Estimation (cas sur 100 000)	Confiance dans l'estimation préliminaire
Méditerranée orientale
1	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	0,09	⊕⊕⊕⊚ modérée
Afrique du Nord/Moyen-Orient
3	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	1,48	⊕⊕⊕⊚ modérée
Afrique subsaharienne
3	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	1,84	⊕⊕⊕⊚ modérée
Caraïbes, Amérique centrale
3	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	0,33	⊕⊕⊕⊚ modérée
Amérique du Sud
2	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	0,95	⊕⊕⊕⊚ modérée
Extrême-Orient
3	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	0,25	⊕⊕⊕⊚ modérée
Asie du Sud
4	Cohorte observationnelle	risque de biais modéré	aucune incohérence importante	aucun caractère direct important	risque d'imprécision modéré	aucune	32,73	⊕⊕⊕⊚ modérée
Études incluses : Bui 2011, Ekdahl 2005, Baaten 2010, Keller 2008, Lynch 2009, Mermin 1998Note de bas de page 23 Note de bas de page 24 Risque de biais global : modérée Biais de sélection : faible : Toutes les études incluses ont utilisé les données de surveillance obligatoires sur maladies infectieuses des cas déclarés de typhoïde dans la province ou le pays comme numérateur et une estimation basée sur la population de voyageurs pour la même région comme dénominateur. Mesure des résultats : faible : Toutes les études ne portaient que sur des cas de typhoïde provenant d'échantillons cliniques confirmés en laboratoire. Vérification des résultats : modérée : Les biais potentiels dans les données de surveillance se traduisent comme suit : seuls les cas les plus graves consultent un médecin et ont la chance de recevoir un diagnostic. De surcroît, différentes populations peuvent avoir différents comportements de recherche d'aide médicale, et il se peut que l'on ait manqué certains cas en raison d'un diagnostic et d'un traitement durant un voyage. Annexe 7 Note de bas de page 1 Au départ, les études par observation sont de grande qualité. Retour à l'annexe 7 référence de l'annexe 7 note de bas de page 1 Annexe 7 Note de bas de page 2 Pour toutes les destinations, il y a un risque d'imprécision intermédiaire parce que les estimations d'erreurs (limites de confiance) n'ont pu être calculées avec l'ensemble des données probantes. Retour à l'annexe 7 référence de la note de bas de page 2