Comité consultatif scientifique sur le Diclectin (CCS-Diclectin)

Compte rendu des délibérations

2 juin 2016

Membres du comité : Mitchell Levine (président), Karen Fung Kee Fung, Allan Donner, George Wells

Présentateurs : Adriana De Maria, Nadiya Jirova, Andrew Raven (Santé Canada), Navindra Persaud (Hôpital St. Michael et Université de Toronto), Michael Gallo, IIan Mattok (Duchesnay Inc.)

Personnel de Santé Canada : Kimby Barton, Marc Berthiaume, Léo Bouthillier, Anne Decrouy, Christine Ficker, Jenna Griffiths, Melissa Hunt, Nashwa Irfan, Nadiya Jirova, Beth Keeping, Adriana De Maria, André Molgat, Conrad Pereira, Co Pham, Andrew Raven, Supriya Sharma, John Patrick Stewart, Yinghua Su, Chantal Tremblay-Ruest, Leslie Vrooman, Shelley Wagner, Osama Wahid.

Mot de bienvenue et observations préliminaires (John Patrick Stewart)

Le directeur général de la Direction des produits de santé commercialisés, qui a été présenté par le gestionnaire du Bureau de la Science, souhaite la bienvenue aux membres du comité consultatif scientifique et aux présentateurs. Il fournit du contexte pour la réunion, incluant une brève indication des pouvoirs prévus par le projet de loi C-17, Loi visant à protéger les Canadiens contre les drogues dangereuses, et les questions soulevées par Navindra Persaud découlant de la nouvelle analyse des données obtenues en vertu du projet de loi C-17. Il explique le processus qui sera suivi au cours de la réunion, et il remercie à nouveau les membres du comité pour leur temps et leur volonté de fournir des conseils à Santé Canada. Il passe ensuite la parole au président du comité.

Mot du président (Mitchell Levine)

Le président réitère le mandat du comité et rappelle les questions posées par Santé Canada au comité. Il confirme ensuite l'approbation du mandat par le comité, ainsi que l'ébauche de l'ordre du jour de la réunion. Il explique que les présentateurs ne s'adresseront qu'au comité et qu'il n'y aura aucune discussion entre les présentateurs. Après les présentations, les présentateurs quitteront la salle et le comité délibérera sur ce qui a été entendu, puis formulera des réponses aux questions de Santé Canada. Il dirige ensuite les membres du comité lors d'une brève déclaration verbale des affiliations et des intérêts. Il demande à chaque membre de se présenter brièvement et de préciser si des changements sont survenus depuis que chaque membre a rempli sa déclaration écrite conformément aux exigences prévues pour être membre du présent comité.  Aucun conflit d'intérêts n'a été déclaré. Le président demande ensuite aux participants de se présenter avant le début des présentations.

Présentations

1. Santé Canada : La présentation inclut un résumé de l'historique réglementaire du Diclectin, l'examen de l'étude DIC-301 par Santé Canada, l'examen du Diclectin par l'Agence des aliments et des drogues des É,-U., l'avis de Santé Canada sur l'étude DIC-301 en contexte et l'évaluation de l'innocuité du Diclectin en période de grossesse par Santé Canada.

   Les questions posées par le comité aux présentateurs portent notamment ce qui suit, sans toutefois s'y limiter :

   • La définition de la signification clinique aux fins de la présente étude, incluant une discussion sur les différentes échelles, comme l'échelle de Rhodes.
   • Le risque de partialité associé à l'utilisation du report en aval de la dernière observation dans l'analyse statistique.
   • Les raisons pour lesquelles la taille de l'échantillon est plus grande que nécessaire.
   • L'instrument utilisé aux fins d'efficacité dans l'étude de 1975 sur l'efficacité des 8 combinaisons.

2. Navindra Persaud : La présentation traite de la conception, des indicateurs de résultats, du plan d'analyse, des résultats et de la taille de l'échantillon dans l'étude DIC-301, dans l'optique de déterminer si une différence importante a été démontrée au plan clinique ou statistique entre le Diclectin et le placebo.

   Les questions posées par le comité à le présenteur portent notamment ce qui suit, sans toutefois s'y limiter :

   • Les raisons pour lesquelles la taille de l'échantillon est plus grande que nécessaire.
   • Les raisons des différences d'écarts concernant les abandons de l'étude.
   • L'utilisation d'analyses statistiques différentes, comme un modèle linéaire mixte et une approche fondée sur l'utilisation de modèles d'équation d'estimation généralisée.
   • Les profils d'innocuité des médicaments autres que le Diclectin qui sont utilisés pour soulager les nausées et les vomissements chez les femmes enceintes.
   • La relation entre les échelles Rhodes et PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis).

3. Duchesnay Inc. : La présentation comprend un aperçu de l'historique réglementaire de la combinaison entre la doxylamine et la pyridoxine pour le soulagement des nausées et des vomissements causés par la grossesse, un aperçu de la justification de l'étude DIC-301 et de la conception de son protocole et un examen des résultats de l'étude DIC-301, avec une attention particulière accordée à son efficacité.

   Les questions posées par le comité au aux présentateurs portent notamment ce qui suit, sans toutefois s'y limiter :

   • Les effets des changements concernant l'étiquetage du médicament lors de la mise en marché.
   • Les fondements pour le calcul de la taille de l'échantillon.
   • La définition de non-conformité, par opposition à abandon.
   • Les raisons pour lesquelles les sujets retirent leur consentement à participer à l'étude.
   • La validation de l'échelle PUQE.
   • L'ampleur de l'effet pour être considéré comme significatif.

Après les présentations, les présentateurs externes quittent la réunion.

Délibérations sur les questions posées (tous les membres du comité)

Les questions posées au comité par Santé Canada sont les suivantes :

1. Quelle est l'interprétation la plus appropriée des données provenant de l'étude DIC-301?
2. Êtes-vous d'avis que les résultats de l'étude sont pertinents pour la prise de décisions relevant des praticiens et des patients, et si oui, comment le résumé des données devrait-il être présenté pour représenter fidèlement les résultats?

On tient des débats sur différents points, notamment les suivants :

• La pertinence des résultats de l'étude au plan clinique.
• Les effets potentiels sur les patients dans l'éventualité où le médicament serait retiré du marché.
• Les conséquences potentielles associées à l'utilisation du report en aval de la dernière observation dans l'analyse statistique.
• L'ampleur de l'effet utilisé pour évaluer la signification clinique.
• Le caractère adéquat de l'échelle PUQE dans le cadre de la présente étude.
• L'innocuité relative des autres médicaments concernant la nausée et le vomissement.
• Le caractère adéquat de la conception de l'étude.

La liste ci-dessus ne se veut pas exhaustive; elle est simplement destinée pour donner une idée du type de sujets abordés.

Recommandations définitives (tous les membres du comité)

Question 1 : Quelle est l'interprétation la plus appropriée des données provenant de l'étude DIC-301?

Recommandation :

1. La conception et l'analyse de la présente étude soulèvent un certain nombre d'inquiétudes.

   • Le calcul de la taille de l'échantillon ne peut être reproduit.
   • Les raisons de l'abandon ne sont pas fournies pour chaque patient.
   • Les détails concernant la mise en œuvre du report en aval de la dernière observation n'étaient pas suffisants.
   • Les intervalles de confiances des effets du traitement pour les composantes des résultats primaires et secondaires n'ont pas été indiqués.
   • Les propriétés psychomimétiques du résultat primaire, le score PUQE, n'ont pas été pleinement établies.
   • En résumé, pour les raisons indiquées ci-dessus, les résultats de l'étude ne sont pas définitifs et par conséquent, l'interprétation de l'étude DIC-301 pose problème.

2. L'effet de faible ampleur observé pour le paramètre primaire est  significatif au plan statistique, ce qui signifie que la différence observée n'est pas attribuable à la chance.

   L'analyse principale était significative au plan statistique et certaines des analyses secondaires l'étaient également. L'orientation de l'effet thérapeutique était cohérente pour tous les résultats.

   La signification statistique a été préservée lorsqu'une approche de rechange pour les données manquantes (le modèle mixte à mesures répétées) a été considérée.

   Pour les analyses de populations de substitution, c'est-à-dire l'analyse complète pour chaque protocole, les résultats n'étaient pas significatifs, mais suivaient la même orientation que ce qu'on retrouve dans l'analyse principale.

3. La signification clinique des résultats obtenus est incertaine compte tenu de l'absence de différence minimale cliniquement importante (DMCI) pour l'échelle PUQE. Toutefois, l'examen des résultats secondaires laisse entrevoir un bienfait clinique perceptible allant au-delà de l'effet placebo, du point de vue du patient.

4. La présente étude n'a généré aucun signal d'alarme particulier. Cela est cohérent avec les données publiées précédemment.

   En résumé, nous concluons qu'il existe un écart faible, mais statistiquement significatif de différence de traitement pour lequel le bienfait clinique est imprécis.

Question 2 : Êtes-vous d'avis que les résultats de l'étude sont pertinents pour la prise de décisions relevant des praticiens et des patients, et si oui, comment le résumé des données devrait-il être présenté pour représenter fidèlement les résultats?

Recommandation :

Compte tenu des préoccupations sur le plan méthodologique concernant la présente étude, nous ne transmettrons pas des renseignements différents que ce que contient la monographie de produit (MP) concernant les bienfaits ou l'innocuité à l'intention des patients ou des praticiens sur la base des résultats obtenus.

D'après les antécédents concernant la démonstration de l'innocuité pour les femmes enceintes, et l'absence de médicaments de substitution à l'innocuité accrue pour cette indication, nous ne recommandons aucun changement à l'étiquette actuelle pour ce médicament visant le soulagement des nausées et des vomissements lors de la grossesse.

Mot de la fin / Levée de la séance (président)

Le président remercie tous les membres pour leur participation. La séance est levée.

[Remarque : Ce compte rendu des délibérations a été présenté en anglais et approuvé par le président du CCS-Diclectin.]