Groupe consultatif scientifique sur les normes de bioéquivalence pour les médicaments spécifique au sexe (GCS-MSS)

Compte rendu des délibérations - Téléconférence

Le 2 juin 2011

Membres du groupe : Jake Thiessen (président), Robert Herman, Elaine Jolly, William Racz, Heather Shapiro, Daniel Sitar, Scott Walker

Représentants de Santé Canada : Supriya Sharma, l'Équipe de la Direction des produits thérapeutiques

La directrice générale accueille tous les participants (S. Sharma, Direction des produits thérapeutiques)

La Directrice générale ouvre la séance en souhaitant la bienvenue aux membres et en demandant aux représentants de Santé Canada de se nommer à tour de rôle. La Dre Sharma indique que les membres seront consultés au sujet de questions entourant les études de bioéquivalence à réaliser à l'égard des médicaments spécifiques au sexe. Plus particulièrement, il leur sera demandé de répondre à des questions ayant trait aux exigences à considérer pour décider si un essai de bioéquivalence doit être limité aux hommes, limité aux femmes ou s'il devrait inclure à la fois des hommes et des femmes, dans le cas de produits destinés à être administrés aux femmes enceintes. La Dre Sharma remercie tous les membres du groupe d'avoir pris le temps de participer à la rencontre et souhaite à chacun des délibérations fructueuses et constructives.

Mot du président (J. Thiessen)

Le président souhaite la bienvenue aux membres.

Il présente un bref aperçu des processus et des politiques appliqués par Santé Canada en matière de bioéquivalence. Il informe les membres que Santé Canada sollicite leur avis d'expert au sujet de toute exigence particulière qu'il conviendrait d'appliquer pour que soit autorisée au Canada la mise sur le marché d'un médicament spécifique au sexe similaire. Plus particulièrement, il est demandé au Groupe de répondre aux trois questions qui leur sont posées dans l'onglet 4 de la reliure qui leur a été remis.

Adoption des attributions et déclarations sur les conflits d'intérêts

Le président demande aux membres du Groupe si des changements sont intervenus dans leurs affiliations et leurs intérêts depuis leur dernière déclaration à Santé Canada. Après confirmation des déclarations, il est convenu à l'unanimité que tous les membres peuvent prendre part à l'intégralité des délibérations et le président souhaite un débat libre et ouvert.

Le président sollicite des commentaires au sujet des attributions du Groupe. Tous les membres du Groupe acceptent les attributions tel quel.

Discussions entourant l'analyse du rapport Mei-Ling Chen (tous les membres)

Le président sollicite des commentaires au sujet du rapport publié par Mei-Ling Chen, qui analyse des études soumises à la FDA dans lesquelles ont été utilisés à la fois des hommes et des femmes. Le rapport contient une analyse différenciée selon le sexe de la variation intra-sujets, de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne relative et de la concentration maximale (C.max) moyenne relative.

Les membres font remarquer que les études présentées dans ce rapport étaient de petite envergure et non conçues pour établir s'il existe une interaction entre le sexe et la formulation. Le Groupe est d'avis que, bien qu'il puisse y avoir des différences dues au sexe, ces différences s'annulent ou sont minimisées dans une étude de type croisé lorsque des formulations sont comparées chez le même sujet. Les membres du Groupe conviennent que ce rapport ne présente aucune preuve convaincante pouvant justifier une étude spécifique au sexe lors d'essais de bioéquivalence.

Discussions entourant l'analyse de l'éditorial de Gideon Koren (tous les membres)

Le président sollicite des commentaires du Groupe au sujet de l'éditorial de Gideon Koren. Les membres du Groupe font remarquer que cet éditorial ne traite pas de bioéquivalence, mais plutôt de d'autres questions, dont certaines ont trait à la détermination de la bioéquivalence. Les membres souscrivent à la prémisse de l'article selon laquelle la pharmacocinétique des médicaments chez les femmes enceintes diffère de celle des hommes; toutefois, cette différence ne s'applique pas à l'évaluation de la biodisponibilité comparative dans le cadre d'un plan d'étude de type croisé.

________________________________________________________*

*L'information scientifique et de propriété a été élaguée selon la Loi sur l'accès à l'information (LAI) section 20(1).

Délibérations sur les questions posées (tous les membres)

Santé Canada soumet les questions suivantes à l'avis éclairé du Groupe :

Étant donné que les études de bioéquivalence visent généralement à vérifier la performance d'une nouvelle formulation par rapport à une formulation de référence, et comme les caractéristiques de la substance médicamenteuse elle-même sont déjà connues, est-il acceptable que des études de bioéquivalence réalisées en vue d'étayer la version générique du succinate de doxylamine 10 mg plus chlorhydrate de pyridoxine 10 mg soient menées de l'une des manières suivantes :
1. uniquement sur des hommes,
2. sur des hommes et des femmes, ou
3. uniquement sur des femmes?
Compte tenu de la preuve à sa disposition, le Groupe souscrit à la continuation de la pratique actuelle consistant à utiliser des hommes seulement, des hommes et des femmes et des femmes seulement dans les études de bioéquivalence. En ce qui concerne le cas précis du succinate de doxylamine 10 mg associé au chlorhydrate de pyriodoxine 10 mg, le Groupe est d'avis que la pratique actuelle de Santé Canada consistant à accepter des études de bioéquivalence réalisées sur des hommes seulement, sur des hommes et des femmes ou sur des femmes seulement est acceptable.
Si, à votre avis, les études de bioéquivalence pour ce produit ne devraient être menées que sur des femmes, devraient-elles l'être sur des femmes enceintes?

Les membres du Groupe conviennent à l'unanimité que les études de bioéquivalence pour ce produit ne devraient pas être menées sur des femmes enceintes.

Les membres estiment qu'il n'y a actuellement aucune preuve convaincante suggérant que les avantages d'une étude de bioéquivalence menée sur des femmes enceintes seraient supérieurs aux risques. Les membres du Groupe concluent qu'aucun comité d'éthique ne consentirait à mettre en danger une femme enceinte (par exemple, prélèvements sanguins), sans avoir à sa disposition des preuves substantielles établissant que les mérites scientifiques d'une telle étude seraient bénéfiques.
Mise à part la question de la sécurité des sujets, y a-t-il des cas où l'on devrait mener des études de bioéquivalence exclusivement sur un échantillon spécifique au sexe?

Les membres du Groupe affirment qu'il y a certes des situations où des études de bioéquivalence n'exigent pas le recours à un échantillon spécifique au sexe. Toutefois, compte tenu de la nature de certains médicaments (par exemple, les contraceptifs oraux), des échantillons spécifiques au sexe sont utilisés. Les membres conviennent que, d'un point de vue pragmatique, des études de bioéquivalence sont occasionnellement réalisées à l'aide d'échantillons spécifiques au sexe; les membres reconnaissent que les lignes directrices actuelles de Santé Canada prévoient déjà une certaine marge de manoeuvre pour accommoder ces cas.

Les membres soulignent que, par définition, la bioéquivalence fait référence à la manière dont une formulation générique se comporte par rapport à la formulation de l'innovateur, et que cette information peut être obtenue à partir de n'importe quel sujet, indépendamment de son sexe.

Le Groupe pose la distinction entre l'examen des concentrations du médicament et l'examen des effets du médicament. Si la bioéquivalence d'un médicament spécifique au sexe repose sur des études pharmacodynamiques, le sexe de la population employée devient alors un facteur plus critique.

En conclusion, bien que le Groupe ne considère pas que le dossier soit clos, il estime qu'il n'existe pas actuellement de preuves scientifiques convaincantes justifiant des études de bioéquivalence spécifiques au sexe.

Mot de la fin du président (J. Thiessen & S. Sharma)

Le président remercie les membres du Groupe de leur participation et de leur enthousiasme et salue également l'effort du personnel de Santé Canada.

La Dre Sharma conclut que les délibérations ont été très fructueuses et remercie les membres du Groupe de leur précieux temps.

La séance a été levée.

Références bibliographiques

Koren G. Is it appropriate to study the pharmacokinetics of drugs aimed at pregnant women in men? J Obstet Gynaecol Can 2010 Jul; 32(7): 629-32.
Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie A: Formes pharmaceutiques orales de médicaments à effets systémiques (1992)
Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie B: Formes pharmaceutiques à libération modifiée (1996)
Chen M-L, Lee S-C, Ng M-J, Schuirmann DJ, Lesko LJ and Williams RL. Pharmacokinetic analysis of bioequivalence trials: Implications for sex-related issues in clinical pharmacology and biopharmaceutics. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(5): 510-21
__________________________________________________*