Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs

Contact : Enquètes du BMOSR

le 20 avril 2006

Avis

Notre référence: 06-105995-589

La version finale de la ligne directrice de Santé Canada intitulée Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs est maintenant disponible. Les commentaires et les suggestions reçus au sujet de l'ébauche de ce document ont été examinés et pris en considération pour le parachèvement de la version finale.

Ce document remplace l'ébauche intitulée Monographies de produits des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs.

Santé Canada a mis sur pied un projet d'étiquette classe pour le traitement hormonal substitutif (THS), à la lumière de nouveaux renseignements provenant des résultats de la Women's Health Initiative (WHI) sur la santé des femmes et de la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS).

À la lumière de ces nouveaux renseignements au sujet de l'innocuité, qui devraient être transmis aux professionnels de la santé et à leurs patients, Santé Canada a élaboré une ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs. Ce document vise à aider l'industrie pharmaceutique à revoir le contenu de la monographie de produit et du matériel d'étiquetage qui lui est associé.

La marche à suivre pour la mise en application de cette ligne directrice est la suivante : Santé Canada communiquera avec tous les promoteurs de produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs et leur demandera de mettre à jour leur étiquetage en conformité avec cette ligne directrice. Tous les promoteurs seront tenus de se conformer à cette ligne directrice. Selon la situation sur le marché du produit de référence canadien (PRC), les promoteurs de produits génériques peuvent être autorisés à mettre à jour l'étiquetage de leurs produits respectifs dès qu'on aura achevé l'étiquetage pour le PRC.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Web.

Toute question concernant le contenu de la ligne directrice doit être envoyée à l'adresse suivante:

Bureau de métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble des Finances, IA 0202D2
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 1B9

Courriel : bmors_enquiries@hc-sc.gc.ca
Téléphone : (613) 941-3171
Télécopieur : (613) 941-1365

Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date de d'approbation : 2006/03/01
Date de vigueur : 2006/04/12

Direction générale des produits de santé et des aliments

Santé Canada

Direction générale des produits de santé et des aliments

© Ministre, Travaux publics et Services gouvernementaux Canada 2006

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Édifice Brooke Claxton, I.A. no 0913A
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

Téléphone : (613) 954-5995
Télécopieur : (613) 941-5366

Also available in English under the following Title: Product Monographs of Non-Contraceptive Estrogen / Progestin-Containing Products

Avant-propos

Les documents d'orientation sont destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Ils servent également de guide au personnel pour évaluer et vérifier la conformité et ils permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une manière équitable, uniforme et efficace.

Les documents d'orientation sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné afin de s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la présente ligne directrice, et ce afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Le présent document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Tables des matières

• 1 Introduction
  • 1.1 Objet
  • 1.2 Demandes de renseignements
  • 1.3 Contexte
  • 1.4 Utilisation des présentes lignes directrices
  • 1.5 Portée et application
• 2 Guide de style de la monographie de produit
  • 2.1 Page-titre
  • 2.2 Table des matières
• 3 Partie I : Renseignements por le professionnel de la santé
  • 3.1 Renseignements sommaires sur le produit
  • 3.2 Indications et utilisation clinique
  • 3.3 Contre-indications
  • 3.4 Mises en garde et précautions
    • 3.4.1 Encadré «Importantes mises en garde et précautions»
    • 3.4.2 Carcinogenèse et mutagenèse
    • 3.4.3 Système cardiovasculaire
    • 3.4.4 Système endocrinien et métabolisme
    • 3.4.5 Appareil génito-urinaire
    • 3.4.6 Système hématologique
    • 3.4.7 Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique
    • 3.4.8 Système neurologique
    • 3.4.9 Système rénal
    • 3.4.10 Populations particulières
    • 3.4.11 Surveillance et essais de laboratoire
  • 3.5 Effets indésirables
    • 3.5.1 Aperçu des effets indésirables du médicament
    • 3.5.2 Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques
    • 3.5.3 Effets indésirables peu courants du médicament, déterminés au cours des essais cliniques
    • 3.5.4 Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux
    • 3.5.5 Effets indésirables du médicament déterminés durant la pharmacovigilance
  • 3.6 Interations médicamenteuses
    • 3.6.1 Encadré «Interactions médicamenteuses graves»
    • 3.6.2 Aperçu
    • 3.6.3 Interactions médicament-médicament
    • 3.6.4 Interactions médicament-aliment
    • 3.6.5 Interactions médicament-herbe médicinale
    • 3.6.6 Interactions médicament-examens de laboratoire
    • 3.6.7 Interactions médicaments-style de vie
  • 3.7 Posologie et administration
  • 3.8 Surdosage
  • 3.9 Mode d'action et pharmacologie clinique
  • 3.10 Entreposage et stabilité
  • 3.11 Instructions particulières de manipulation
  • 3.12 Formes posologiques, composition et conditionnement
• 4 Partie II : Renseignements scientifiques
• 4.1 Renseignements pharmaceutiques
• 4.2 Essais cliniques
  • 4.2.1 Études sur l'efficacité et l'innocuité
  • 4.2.2 Études clés comparatives sur la biodisponibilité
• 4.3 Phamacologie détaillée
• 4.4 Microbiologie (le cas échéant)
• 4.5 Toxicologie
• 4.6 Références
• 5 Partie III : Renseignements pour le consommateur
• 5.1 Au sujet de ce médicament
• 5.2 Mises en garde et prècautions
• 5.3 Interations avec le médicament
• 5.4 Utilisation appropriée de ce médicament
• 5.5 Effets indésirables et mesures à prendre
• 5.6 Comment conserver ce produit
• 5.7 Signalement des effets indésirables soupçonnés
• 5.8 Pour de plus amples renseignements
• 5.9 Date

1 Introduction

1.1 Objet

Santé Canada a entamé un projet d'étiquetage par catégorie pour les traitements hormonaux substitutifs (THS), à la lumière des nouvelles données sur l'innocuité provenant de l'essai clinique mené dans le cadre de la Women's Health Initiative (WHI)^{Note de bas de page 1Note de bas de page 2Note de bas de page 3} et de la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS)^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7}.

Estimant que ces nouveaux renseignements sur l'innocuité devaient être communiqués aux professionnels de la santé et à leurs patients, la Direction des produits thérapeutiques (DPT) a préparé le présent document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs, pour guider l'industrie pharmaceutique dans la révision du contenu des monographies de produits et du matériel d'étiquetage connexe. La DPT continuera de surveiller sur une base permanente l'étiquetage des produits de THS.

1.2 Demandes de renseignements

Pour toute question concernant la préparation et la présentation d'une ébauche de monographie ou pour tout autre renseignement, les promoteurs peuvent s'adresser au bureau du directeur du Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (courriel : BMORS_enquiries@hc-sc.gc.ca.)

1.3 Contexte

Description et résultats de l'essai clinique de la Women's Health Initiative (WHI) et de la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS)

L'essai clinique mené dans le cadre de la Women's Health Initiative (WHI) avait pour but d'examiner les risques et les bienfaits pour la santé associés à l'association oestroprogestative et à l'oestrogénothérapie simple chez des femmes postménopausées âgées de 50 à 79 ans^{Note de bas de page 1Note de bas de page 3}. Les résultats du volet de cet essai portant sur l'association oestroprogestative ont révélé un risque accru d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral, de cancer du sein envahissant, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées traitées par une association d'oestrogènes conjugués équins (OCE, 0,625 mg/j) et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA, 2,5 mg/j) pendant 5,2 ans, comparativement au groupe témoin traité par placebo^{Note de bas de page 1}. Quant au volet sur l'oestrogénothérapie simple, ses résultats font état d'un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ayant subi une hystérectomie et traitées uniquement par des OCE (0,625 mg/j) pendant 6,8 ans que chez les sujets placebo^{Note de bas de page 2}.

La Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude clinique de la WHI, qui visait à déterminer si le traitement hormonal substitutif postménopausal (association oestroprogestative ou oestrogénothérapie simple) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans et plus qui n'étaient pas atteintes de démence au départ^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7}. Les données recueillies indiquent que l'association oestroprogestative chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter le risque de démence probable^{Note de bas de page 6}, alors que les résultats du volet sur l'oestrogénothérapie simple ne font état d'aucune différence statistiquement significative du taux de démence probable entre les femmes traitées par oestrogènes seuls ou par placebo^{Note de bas de page 7}.

Initiative d'étiquetage par catégorie des traitements hormonaux substitutifs (THS)

La DPT a estimé que les renseignements sur l'innocuité recueillis dans le cadre de l'essai clinique de la WHI devaient être communiqués aux professionnels de la santé et aux patients, par l'étiquetage de tous les produits de THS. S'appuyant sur les résultats du volet de cet essai portant sur l'association oestroprogestative, la DPT a préparé un document de travail sur le THS intitulé « Working Paper for Product Monographs of Non-Contraceptive Estrogen + Progestin Products » (février 2003) pour aider l'industrie pharmaceutique à mettre à jour le contenu des monographies de produits et les renseignements d'étiquetage connexes pour les produits de THS. En avril 2003, elle a demandé aux promoteurs d'oestroprogestatifs, d'oestrogènes seuls, de progestatifs seuls et d'oestrogènes combinés à de la testostérone de mettre à jour l'étiquette de leurs produits destinés aux femmes ménopausées.

Les résultats du volet de l'essai de la WHI portant sur l'oestrogénothérapie simple, de même que les résultats de la WHIMS, ont été publiés après la préparation de ce document de travail sur le THS, en février 2003. Le document de travail a donc été mis à jour afin d'y intégrer les autres résultats de la WHI et de la WHIMS, et son titre a été modifié par « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs ». Ce dernier document a été établi conformément au nouveau format de monographie entré en vigueur le 1^er octobre 2004, en vertu de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

1.4 Utilisation des présentes lignes directrices

La Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs est divisée en sections qui respectent la structure et le format des monographies de produit. Elle fournit des directives précises sur chacune des sections de la monographie qui doit être mise à jour conformément à l'Initiative d'étiquetage par catégorie des THS. Il est également fait référence, tout au long du présent document, à la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit, qui est entrée en vigueur le 1^er octobre 2004.

1.5 Portée et application

Le présent document d'orientation s'applique à tous les produits pharmaceutiques non contraceptifs pour usage humain, qui contiennent des oestrogènes et des progestatifs, qui sont vendus sur ordonnance et qui sont destinés aux femmes ménopausées (communément désignés « traitement hormonal substitutif » ou « THS »). Au besoin, une distinction est apportée dans le document entre les oestrogènes seuls, les progestatifs seuls et les oestroprogestatifs.

2 Guide de style de la monographie de produit

La monographie de produit comprend trois parties distinctes :

Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé
Renseignements nécessaires pour prescrire, délivrer et administrer le médicament de façon sûre et appropriée.

Partie II : Renseignements scientifiques
Renseignements de nature scientifique plus détaillés et exhaustifs.

Partie III : Renseignements pour le consommateur
Renseignements tirés des parties I et II et rédigés dans un langage courant pour aider le consommateur à comprendre ce qu'est le médicament, son mode d'utilisation et ses effets secondaires potentiels.

Pour de plus amples renseignements sur le guide de style de la monographie de produit, incluant des instructions de formatage des titres et sous-titres, consulter la section 2 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit, intitulée « Rédaction d'une monographie de produit standard ».

2.1 Page-titre

La page-titre doit se présenter comme suit.

• Monographie de produit
• <Symbole de classification> <Marque nominale>
• <Nom propre>
• <Formes posologiques et concentrations>
• <Norme pharmaceutique (le cas échéant)>
• <Classification thérapeutique>
• <Nom du promoteur>
• <Adresse du promoteur>
• Date de rédaction
  <Année, Mois, Jour>
  ou
  Date de révision
  <Année, Mois, Jour>
• Numéro de contrôle de la présentation : <Numéro de contrôle> [facultatif]

2.2 Table des matières

La monographie doit inclure une table des matières numérotée.

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

3 Partie I : Renseignements por le professionnel de la santé

L'en-tête qui suit doit précéder cette section de la monographie de produit.

<Dénomination spéciale ou marque nominative>

<nom propre>

Partie I : Renseignements por le professionnel de la santé

3.1 Renseignements sommaires sur le produit

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Fournir les renseignements suivants, sous forme de tableau :

• la voie d'administration du médicament;
• la ou les formes posologiques et concentrations du médicament;
• une liste de tous les ingrédients non médicinaux pertinents sur le plan clinique.

3.2 Indications et utilisation clinique

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Inclure dans cette section une liste des indications, corroborées par les résultats d'études multicentres contrôlées adéquates, ayant porté sur un nombre suffisant de patients ayant reçu <Marque nominative> durant une période de temps appropriée.

Si la prévention ou le traitement de l'ostéoporose figurent parmi les indications, il doit être précisé ici que la prise de <Marque nominative> doit être évaluée en regard des autres traitements disponibles (voir l'encadré sur les mises en garde). Il doit aussi y figurer un énoncé clair, précisant que l'administration du médicament proposé devrait être combinée à un régime alimentaire adéquat, à un apport de calcium et de vitamine D, à l'abandon du tabac, ainsi qu'à la pratique régulière d'exercices de port de poids.

Remarque :
Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, indiquer que <Marque nominative> doit être prescrit avec une dose appropriée de progestatifs chez les femmes dont l'utérus est intact, afin de prévenir l'hyperplasie et le carcinome de l'endomètre.

Si <Marque nominative> est un oestroprogestatif ou un produit contenant uniquement des progestatifs, mentionner que <Marque nominative> ne doit être prescrit qu'aux femmes dont l'utérus est intact.

3.3 Contre-indications

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit ».

La liste abrégée des contre-indications doit inclure les énoncés suivants :

• Hypersensibilité au médicament ou à tout ingrédient de la formulation ou quelque composant du récipient. Pour une liste complète, consulter la section « Formes posologiques, composition et conditionnement » de la monographie.
• Anomalies fonctionnelles ou affections hépatiques, caractérisées par le non-retour à la normale des épreuves fonctionnelles hépatiques.
• Néoplasie maligne oestrogénodépendante ou progestodépendante, connue ou soupçonnée (p. ex., cancer de l'endomètre).

  Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, le dernier point qui précède peut être modifié comme suit, en consultation avec Santé Canada:

  Néoplasie maligne oestrogénodépendante, connue ou soupçonnée (p. ex., cancer de l'endomètre).

• Hyperplasie endométriale (Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, ce point peut être supprimé, en consultation avec Santé Canada.)
• Cancer du sein connu ou soupçonné, ou antécédents de cancer du sein.
• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués.
• Grossesse confirmée ou soupçonnée.
• Thromboembolie artérielle évolutive ou antérieure (p. ex., accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, coronaropathie).
• Thromboembolie veineuse confirmée, évolutive ou antérieure (p. ex., thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou thrombophlébite évolutive.
• Perte partielle ou complète de la vue causée par une affection vasculaire ophtalmique.
• Tout autre état où il n'est pas recommandé d'utiliser <Marque nominative>.

3.4 Mises en garde et précautions

3.4.1 Encadré « Importantes mises en garde et précautions »

L'encadré qui suit doit être inclus au début de cette section.

Importantes mises en garde et précautions

L'essai clinique de la Women's Health Initiative (WHI) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l'association oestroprogestative (n = 16 608) et de l'oestrogénothérapie simple (n = 10 739) administrées par voie orale à des femmes postménopausées âgées de 50 à 79 ans^{Note de bas de page 1Note de bas de page 3}.

Les résultats du volet de cet essai portant sur l'association oestroprogestative (âge moyen de 63,3 ans) font état d'un risque accru d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral, de cancer envahissant du sein, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées ayant reçu un traitement d'oestrogènes conjugués équins (OCE, 0,625 mg/j) combiné à de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA, 2,5 mg/j) pendant 5,2 ans, comparativement aux femmes traitées par placebo.^{Note de bas de page 1}

Les résultats du volet de la WHI portant sur l'oestrogénothérapie simple (âge moyen des sujets = 63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les patientes ayant subi une hystérectomie et traitées par OCE seuls (0,625 mg/j) pendant 6,8 ans que chez celles traitées par placebo^{Note de bas de page 2}.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces médicaments :

• Les oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits comme traitement de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Les oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits à la plus faible dose efficace pour l'indication approuvée.
• Les oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits pendant la plus courte période possible, en regard de l'indication approuvée.

(Remarque: Si la prévention ou le traitement de l'ostéoporose figurent parmi les indications revendiquées ou approuvées, un autre point devra être ajouté dans cet encadré, pour indiquer que le produit doit être examiné en regard des autres traitements disponibles.)

Remarque :
Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, l'énoncé qui suit devra figurer immédiatement après l'encadré sur les mises en garde.

Certains renseignements indiqués dans la section « Mises en garde et précautions » s'appuient sur le fait que les progestatifs sont souvent prescrits en association avec un médicament à base d'oestrogènes. Il est donc possible que des renseignements visant des oestroprogestatifs ne s'appliquent pas à des progestatifs seuls. La discrétion du médecin est conseillée.

Les sous-sections qui suivent doivent être incluses dans la section Mises en garde et précautions.

3.4.2 Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l'association oestroprogestative chez les femmes postménopausées comporte un risque accru de cancer du sein envahissant.

Dans le cadre du volet de l'essai de la WHI portant sur l'association oestroprogestative, sur 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• huit cas de plus de cancer du sein envahissant (38 femmes traitées par association oestroprogestative contre 30 femmes recevant le placebo).^{Note de bas de page 1}

  Les résultats de la WHI révèlent en outre que les cancers du sein envahissants diagnostiqués chez les femmes traitées par association oestroprogestative étaient comparables, sur le plan histologique, à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo, mais qu'ils étaient en revanche plus gros (moyenne [écart-type] respective de 1,7 cm [1,1] c. 1,5 cm [0,9]; P = 0,04) et étaient à un stade plus avancé. De plus, le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (suivi à court terme recommandé, anomalie suspecte ou anomalie fortement évocatrice d'une malignité) a été sensiblement plus élevé dans le groupe traité par association oestroprogestative que dans le groupe placebo. Cette différence a été observée après un an et s'est maintenue par la suite^{Note de bas de page 3}.

  Dans le volet de la WHI évaluant l'oestrogénothérapie simple, aucune différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein envahissant n'a été observée entre les femmes ayant subi une hystérectomie et traitées par oestrogènes conjugués équins et celles traitées par placebo^{Note de bas de page 2}.v Il est recommandé de ne pas prescrire d'oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, aux femmes qui souffrent, ou ont déjà souffert, d'un cancer du sein (voir la section Contre-indications).

  Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être révisée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

  Il est recommandé de ne pas prescrire d'oestrogènes aux femmes qui souffrent, ou ont déjà souffert, d'un cancer du sein (voir la section Contre-indications).

  Il convient de prescrire avec prudence des oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus du cancer du sein, notamment d'importants antécédents familiaux de cancer du sein (chez un membre de la famille au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (anomalie à la mammographie ou hyperplasie atypique révélée par une biopsie du sein).

  Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être modifiée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

  Il convient de prescrire avec prudence des oestrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus du cancer du sein, notamment d'importants antécédents familiaux de cancer du sein (chez un membre de la famille au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (anomalie à la mammographie ou hyperplasie atypique révélée à une biopsie du sein).

  Les autres facteurs de risque connus du cancer du sein, comme la nulliparité, l'obésité, l'apparition précoce des premières règles, l'âge avancé à la première grossesse à terme et la ménopause, doivent aussi être évalués.

  Il est recommandé que les femmes passent une mammographie avant le début du THS, puis à intervalles réguliers durant le traitement, selon la fréquence jugée appropriée par le médecin traitant et le risque perçu pour chaque patiente.

  Les bienfaits généraux et les risques possibles du traitement hormonal substitutif doivent être examinés avec soin et discutés à fond avec la patiente. Il est notamment important d'informer la patiente qu'il existe un faible risque accru qu'un diagnostic de cancer du sein soit posé après quatre ans de THS par association oestroprogestative (selon les résultats de l'essai de la WHI) et d'évaluer ce risque en regard des bienfaits connus du traitement.

  Il faut également recommander à la patiente de procéder régulièrement à un auto-examen des seins. (Remarque: Ce texte devrait être souligné.)

  Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

  Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée au besoin, en consultation avec Santé Canada.

  Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, inclure un énoncé précisant que le THS uniquement à base d'oestrogènes augmente le risque d'hyperplasie ou de carcinome de l'endomètre chez les femmes dont l'utérus est intact. Ajouter que. chez ces femmes, les oestrogènes doivent être prescrits en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l'hyperplasie ou le carcinome de l'endomètre.

  Si <Marque nominative> est un produit oestroprogestatif, mentionner que le rôle des progestatifs administrés en association à des oestrogènes est de prévenir l'hyperplasie et le carcinome de l'endomètre chez les femmes dont l'utérus est intact.

  Les renseignements détaillés sur la fréquence de l'hyperplasie ou de la malignité de l'endomètre doivent être corroborés par des données provenant d'études cliniques adéquates.

3.4.3 Système cardiovasculaire

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de l'essai clinique de la Women's Health Initiative (WHI) indiquent que l'association oestroprogestative comporte un risque accru de coronopathies chez les femmes postménopausées.^{Note de bas de page 1Note de bas de page 4Note de bas de page 5} Les résultats de l'essai de la WHI indiquent en outre que l'oestrogénothérapie simple et l'association oestroprogestative sont associées à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral chez les femmes postménopausées.^{Note de bas de page 1Note de bas de page 2}

Résultats de l'essai de la WHI

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l'association oestroprogestative, on a décelé :

• huit (8) cas de plus d'accident vasculaire cérébral (29 femmes traitées par association oestroprogestative contre 21 femmes recevant le placebo);
• sept (7) cas de plus de coronopathies (37 femmes traitées par association oestroprogestative contre 30 recevant le placebo)^{Note de bas de page 1}.

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l'oestrogénothérapie simple chez des femmes ayant subi une hystérectomie, on a décelé :

• douze (12) cas de plus d'accident vasculaire cérébral (44 femmes traitées par oestrogénothérapie simple contre 32 femmes recevant le placebo);
• aucune différence statistiquement significative dans le taux de coronopathies^{Note de bas de page 2}.

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l'étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) menée auprès de femmes postménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de 66,7 ans) -- un essai clinique randomisé contrôlé contre placebo sur la prévention secondaire des coronopathies -- l'administration par voie orale de 0,625 mg/j d'oestrogènes conjugués équins (OCE) et de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) n'a démontré aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Ainsi, l'association OCE et MPA n'a pas réduit le taux global de coronopathies chez les femmes ménopausées atteintes de coronopathies confirmées et suivies pendant en moyenne 4,1 ans. En fait, davantage de coronopathies ont été observées dans le groupe traité aux hormones que dans le groupe placebo durant la première année, mais non durant les années subséquentes^{Note de bas de page 4}.

Parmi le groupe de femmes ayant participé à l'enquête HERS initiale, 2 321 ont accepté de participer à une étude de prolongation ouverte, désignée HERS II. La période de suivi moyenne durant cette autre phase a été de 2,7 ans, portant la période totale de suivi à 6,8 ans. Au terme de ces 6,8 années, l'hormonothérapie n'avait pas réduit le risque d'événements cardiovasculaires chez les femmes souffrant de coronopathies^{Note de bas de page 5}.

Tension artérielle

Chez certaines femmes, le traitement hormonal substitutif peut provoquer une élévation de la tension artérielle, laquelle doit donc être surveillée durant ce type de traitement. L'élévation de la tension artérielle chez des patientes auparavant normotendues ou hypertendues doit être évaluée et peut nécessiter l'arrêt du THS.

3.4.4 Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une diminution de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage significatif de femmes périménopausées et postménopausées. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent donc faire l'objet d'un suivi étroit, afin de déceler toute modification dans le métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Les femmes ayant des antécédents familiaux d'hyperlipidémie ou de porphyrie exigent une surveillance particulière, et il est recommandé d'adopter chez ces patientes des mesures hypolipémiantes avant de commencer le THS.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l'usage prolongé d'oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques et de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et celles atteintes d'insuffisance rénale.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être révisée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

Comme l'usage prolongé d'oestrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques et de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et celles atteintes d'insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d'une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent également des oestrogènes, pour s'assurer que leurs taux d'hormone thyroïdienne demeurent à l'intérieur d'une fourchette acceptable (voir la section Interactions médicament-examens de laboratoire).

3.4.5 Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance, qui surviennent durant le traitement, doivent être évalués par des méthodes diagnostiques appropriées afin d'écarter la possibilité de malignité utérine, et la pertinence de l'hormonothérapie doit être réévaluée.

Léiomyome utérin

La prise d'oestrogènes peut favoriser la croissance d'un léiomyome utérin déjà existant. Le cas échéant, ou en cas de douleur ou de sensibilité au niveau d'un léiomyome, le traitement doit être cessé et un examen approprié doit être effectué.

Endométriose

L'administration d'oestrogènes peut entraîner la réapparition ou l'aggravation de symptômes et de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d'endométriose.

3.4.6 Système hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que la prise d'oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, par les femmes postménopausées est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse.

Dans le cadre du volet sur l'association oestroprogestative de la WHI, sur 10 000 femmes traitées par oestroprogestatifs pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de thromboembolie veineuse, dont huit cas de plus d'embolie pulmonaire^{Note de bas de page 1}.

Quant au volet sur l'oestrogénothérapie simple, sept cas de plus de thromboembolie veineuse ont été rapportés sur 10 000 femmes traitées pendant un an; aucune différence statistiquement significative n'a cependant été observée quant au taux d'embolie pulmonaire^{Note de bas de page 2}.

Parmi les facteurs de risque connus de la thromboembolie veineuse, mentionnons des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d'une thromboembolie veineuse chez un membre de la famille directe à un âge relativement jeune peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge et le tabagisme.

Par ailleurs, une immobilisation prolongée ou encore une chirurgie ou un traumatisme majeur peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Par conséquent, chez les femmes sous THS, une attention particulière devrait être portée à l'adoption de mesures prophylactiques visant à prévenir la thromboembolie veineuse après une chirurgie. Les patientes avec des varices devraient elles aussi faire l'objet d'un suivi étroit. Le médecin doit être à l'affût des manifestations précoces des troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si la présence de ces manifestations est confirmée ou soupçonnée, l'hormonothérapie doit être interrompue sur-le-champ, compte tenu des risques d'invalidité à long terme ou de mortalité qui y sont associés.

Dans la mesure du possible, la prise d'oestrogènes, avec ou sans progestatifs, devrait être interrompue au moins quatre (4) semaines avant une chirurgie majeure qui pourrait être associée à un risque accru de thromboembolie ou durant une période d'immobilisation prolongée.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être modifiée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

Dans la mesure du possible, la prise d'oestrogènes devrait être interrompue au moins quatre (4) semaines avant une chirurgie majeure qui pourrait être associée à un risque accru de thromboembolie, ou durant une période d'immobilisation prolongée.

3.4.7 Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique

Cholécystopathies

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

Un risque de deux à quatre fois plus élevé de cholécystopathies nécessitant une chirurgie a été observé chez les femmes postménopausées prenant des oestrogènes.

Ictère

Ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui ont déjà souffert de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholostatique apparaît durant le traitement, celui-ci doit être interrompu et les examens appropriés doivent être effectués.

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Les épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être effectuées régulièrement chez les patientes qui pourraient souffrir de maladies hépatiques. Pour plus de renseignements sur les épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques, consulter la section Surveillance et essais de laboratoire.

3.4.8 Système neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes qui ressentent des troubles de la vue, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser le traitement.

Les patientes qui présentent des antécédents de migraine avec aura, et chez qui il y a récurrence ou aggravation des symptômes de la migraine, doivent faire l'objet d'une réévaluation.

Démence

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l'association oestroprogestative chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter les risques de démence probable.

La Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude clinique de la WHI, qui visait à déterminer si le traitement hormonal substitutif après la ménopause (association oestroprogestative ou oestrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans et plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au départ^{Note de bas de page 6Note de bas de page 7}.

Dans le cadre du volet de la WHIMS évaluant l'association oestroprogestative (n = 4 532), des femmes dont l'utérus était intact ont reçu un traitement quotidien composé, soit de 0,625 mg d'oestrogènes conjugués équins et de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (MPA), soit d'un placebo, pendant en moyenne 4,05 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période de un an, ont révélé :

• 23 cas de plus de démence probable (45 femmes traitées par association oestroprogestative contre 22 femmes traitées par placebo).^{Note de bas de page 6}

Dans le cadre du volet de la WHIMS sur l'oestrogénothérapie simple (n = 2 947), des femmes ayant subi une hystérectomie ont été traitées par la prise quotidienne, soit de 0,625 mg d'OCE, soit de placebo, pendant en moyenne 5,21 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées pendant un an, ont révélé :

• 12 cas de plus de démence probable (37 femmes traitées par oestrogénothérapie simple contre 25 par placebo); cette différence n'est toutefois pas statistiquement significative^{Note de bas de page 7}.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de la WHIMS (association oestroprogestative et oestrogénothérapie simple), conformément au protocole initial de la WHIMS, a révélé :

• 18 cas de plus de démence probable (41 femmes traitées par association oestroprogestative ou oestrogénothérapie simple contre 23 par placebo), sur 10 000 femmes traitées pendant un an.^{Note de bas de page 7}

3.4.9 Système rénal

Rétention aqueuse

Les oestrogènes, combinés ou non à des progestatifs, peuvent causer une rétention aqueuse.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être modifiée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

Les oestrogènes peuvent causer une rétention aqueuse.

Par conséquent, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de dysfonction cardiaque ou rénale, d'épilepsie ou d'asthme. Si, en présence de l'un des troubles précités, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués en regard des conditions propres à chaque cas.

3.4.10 Populations particulières

Cette section sera spécifique au produit proposé.

Ajouter les autres mises en garde et précautions associées à <Marque nominative>. Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit.

3.4.11 Surveillance et essais de laboratoire

Avant d'administrer <Marque nominative>, la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la mesure de sa tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins et un examen pelvien adéquats, ainsi qu'un test de Papanicolaou. Une biopsie de l'endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. La patiente devrait aussi subir certains tests de base, notamment une mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques.

Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six mois suivant le début du traitement, pour évaluer la réponse au traitement. Par la suite, la patiente devrait subir un examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

Le médecin devrait également discuter avec la patiente de l'importance de l'auto-examen régulier des seins. (Remarque: Ce texte devrait être souligné.)

3.5 Effets indésirables

3.5.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Les renseignements qui suivent doivent figurer dans cette sous-section.

Consulter la section Mises en garde et précautions, au sujet de l'induction possible de néoplasmes malins et d'effets indésirables comparables à ceux associés aux contraceptifs oraux.

Les effets indésirables décrits ci-après ont été associés à l'association oestroprogestative en général.

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Modifications des épreuves de coagulation (voir Mises en garde et précautions, Interactions médicament-examens de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations, élévation de la tension artérielle (voir Mises en garde et précautions), thrombose coronaire.

Troubles endocriniens

Élévation de la glycémie, diminution de la tolérance au glucose.

Troubles de la vue

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique), troubles de la vue, accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes.

Troubles gastrointestinaux

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fatigue, modifications de l'appétit, du poids corporel et de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Cholécystopathies, altération asymptomatique des fonctions hépatiques, ictère cholostatique.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculo-squelettique, incluant des douleurs à la jambe non reliées à une thromboembolie (habituellement transitoire; durée de trois à six semaines)

Troubles du systèmes nerveux

Aggravation des migraines, maux de tête, étourdissements, névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite, dysurie, rétention sodique, oedème.

Troubles de l'appareil génital et troubles mammaires

Métrorragie, microrragie, fluctuation du flux menstruel, dysménorrhée, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie endométriale, symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel, reprise évolutive de l'endométriose, modifications de l'érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales, oedème et sensibilité mammaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l'arrêt du médicament, érythème polymorphe, érythème noueux, éruptions hémorragiques, alopécie, hirsutisme et acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite, troubles thromboemboliques.

3.5.2 Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Le paragraphe qui suit doit figurer au début de cette section.

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d'effets indésirables qui sont observés durant ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ils ne doivent pas être comparés aux taux rapportés dans le cadre d'essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament, qui sont tirés des essais cliniques, sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés au médicament et pour en estimer la fréquence.

La présente section doit inclure des renseignements détaillés sur les cas soupçonnés ou confirmés d'effets indésirables graves détectés durant les essais cliniques. Ces renseignements doivent être présentés sous forme de tableau, suivi d'un énoncé pour expliquer ou compléter l'information présentée dans le tableau.

Les renseignements suivants doivent notamment y figurer :

• la durée de l'essai;
• le ou les principes actifs et la dose administrée;
• la taille du groupe ayant reçu la dose indiquée;
• le moment où le premier diagnostic a été posé;
• les diagnostics radiologiques et histologiques et autres mesures diagnostiques, s'il y a lieu;
• le suivi et l'issue des cas.

3.5.3 Effets indésirables peu courants du médicament, déterminés au cours des essais cliniques

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit ».

Indiquer dans cette section les effets indésirables observés durant les essais cliniques, à un taux de fréquence inférieur à 1 %. Présenter ces renseignements sous forme de liste, en les regroupant par systèmes de l'organisme.

3.5.4 Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit ».

Indiquer toute modification cliniquement significative dans les valeurs de laboratoire déterminées au cours des essais cliniques. Présenter les données sous forme de tableau et énumérer les paramètres de laboratoire par ordre alphabétique.

3.5.5 Effets indésirables du médicament déterminés durant la pharmacovigilance

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Le cas échéant, énumérer tous les effets indésirables du médicament, observés après la mise en marché du produit.

L'énoncé qui suit doit figurer à la fin de la section « Effets indésirables ».

Si les symptômes indésirables persistent, réévaluer la pertinence de prescrire le THS. (Remarque: Ce texte devrait être souligné.)

3.6 Interations médicamenteuses

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

3.6.1 Encadré « Interactions médicamenteuses graves »

Interactions médicamenteuses graves

Inclure dans cet encadré toutes interactions médicamenteuses graves qui constituent un danger de mort.

3.6.2 Aperçu

Inclure, dans cette section, des renseignements sur toutes les interactions possibles en fonction du profil pharmacocinétique ou pharmacologique du médicament. Dans la mesure du possible, inclure un bref énoncé sur le mécanisme par lequel pourrait se produire ces interactions.

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

Inclure également dans cette section les énoncés suivants :

• Les oestrogènes peuvent diminuer l'efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.
• Les préparations inductrices des enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, les méprobamates, la phénylbutazone ou la rifampicine) peuvent nuire à l'activité des oestrogènes administrés par voie orale.

3.6.3 Interactions médicament-médicament

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Inclure dans cette section des renseignements sur les interactions du médicament avec d'autres catégories de médicament souvent administrées en association avec le THS. Ces catégories incluent, sans en exclure d'autres, les anticonvulsants, les antibiotiques, les anticoagulants, les antihypertenseurs, les hypolipémiants et médicaments de l'appareil cardiovasculaire, les hypoglycémiants, les psychotropes, les analgésiques et autres produits hormonaux.

3.6.4 Interactions médicament-aliment

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Indiquer toute interaction connue ou potentielle entre <Marque nominative> et des aliments ou des boissons (p. ex., jus de pamplemousse, caféine) et fournir, s'il y a lieu, des directives pratiques à l'intention des professionnels de la santé.

3.6.5 Interactions médicament-herbe médicinale

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Les renseignements qui suivent devraient figurer dans cette section.

Il a été déterminé que certains produits à base d'herbes médicinales offerts en vente libre, comme le millepertuis, peuvent nuire au métabolisme des stéroïdes et altérer de ce fait l'efficacité et l'innocuité des produits à base d'oestrogènes et de progestatifs.

Les médecins et autres professionnels de la santé doivent se renseigner sur tout autre produit en vente libre que prennent leurs patientes, y compris les produits naturels et à base d'herbes médicinales offerts dans les nombreux commerces d'aliments naturels.

3.6.6 Interactions médicament-examens de laboratoire

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

Les renseignements qui suivent devraient figurer dans cette section.

Les produits à base d'oestrogènes peuvent modifier les résultats de certaines épreuves fonctionnelles hépatiques et endocriniennes.

• prolongation du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle; augmentation des taux de fibrinogène et de l'activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; hyperagrégabilité plaquettaire provoquée par la noradrénaline et diminution de l'antithrombine III;
• augmentation de la globuline liant la thyroxine (TBG) provoquant une élévation du taux d'hormone thyroïdienne totale circulante (T₄) mesuré sur colonne ou par radio-immunodosage; diminution du transfert de la T₃, reflétant l'élévation de la TBG; concentration inchangée de T₄ libre;
• élévation du taux sérique d'autres protéines fixatrices, par exemple la globuline fixant les corticostéroïdes (CBG) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant respectivement une élévation des taux de corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation; concentrations inchangées d'hormones libres ou biologiquement actives;
• altération de la tolérance au glucose;
• augmentation de la concentration sérique de triglycérides et de phospholipides;

Indiquer si, durant les essais cliniques sur <Marque nominative>, des effets ont été observés sur le fibrinogène, l'antithrombine III, la TBG, la CBG, la SHBG, la protéine C ou la résistance à l'action de la protéine C activée (résistance APC) à cause de la mutation du facteur V Leiden.

Les deux énoncés suivants doivent apparaître à la fin de cette section.

• Les résultats des essais en laboratoire précités ne doivent être considérés fiables que si le traitement est interrompu depuis deux à quatre semaines.
• Le pathologiste doit être informé que la patiente suit un traitement hormonal substitutif (THS), lorsque les spécimens en question sont envoyés au laboratoire.

3.6.7 Interactions médicaments-style de vie

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Le cas échéant, indiquer toute interaction entre <Marque nominative> et le style de vie (p. ex., la consommation de tabac).

3.7 Posologie et administration

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Décrire clairement la posologie et le mode d'administration, d'après les données cliniques justificatives provenant d'essais menés sur <Marque nominative>. Au besoin, inclure des diagrammes et des illustrations à l'appui.

La section « Posologie et administration » devrait inclure les sous-sections suivantes, tel qu'indiqué dans la Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit.

• Considérations posologiques
• Posologie recommandée et modification posologique
• Dose oubliée
• Administration

Inclure aussi des recommandations concernant la consommation de nourriture et le moment de la journée où le médicament doit être administré.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, indiquer que <Marque nominative> doit être prescrit avec une dose appropriée de progestatifs chez les femmes dont l'utérus est intact, afin de prévenir l'hyperplasie ou le carcinome de l'endomètre. Préciser que l'administration de progestatifs n'est pas nécessaire dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif, si la femme a subi une hystérectomie.

3.8 Surdosage

Cette section doit inclure les renseignements suivants.

Symptômes du surdosage

Remarque: Cette section peut être révisée en consultation avec Santé Canada, selon les renseignements spécifiques disponibles sur le produit.

De nombreux rapports sur l'ingestion par de jeunes enfants de fortes doses d'oestrogènes et de contraceptifs oraux contenant des oestrogènes n'ont révélé aucun effet nocif aigu grave. Chez la femme, l'absorption d'une surdose d'oestrogènes peut causer des nausées, des malaises mammaires, une rétention aqueuse, des ballonnements ou des saignements vaginaux. (Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, ce paragraphe peut être omis.)

L'absorption d'une surdose de progestatifs (p. ex., acétate de noréthindrone) a été associée à une humeur dépressive, de la fatigue, de l'acné et de l'hirsutisme. (Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, ce paragraphe peut être omis.)

Traitement en cas de surdosage

Expliquer les mesures à prendre en cas de surdosage.

Un traitement symptomatique devrait être présenté.

3.9 Mode d'action et pharmacologie clinique

Inclure dans cette section un sommaire concis des principales caractéristiques du mode d'action du médicament, de sa pharmacodynamique et de sa pharmacocinétique. Les renseignements présentés doivent être liés à la pharmacologie ou à la pharmacodynamique du médicament chez les humains. Cette section doit fournir des renseignements de base concis et des données soutenues par les preuves fournies dans la présentation de drogue nouvelle (PDN). Elle doit en outre être spécifique au produit proposé.

Cette section doit comprendre les sous-sections qui suivent, tel qu'indiqué dans la Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit.

• Mode d'action
• Pharmacodynamique
• Pharmacocinétique [Inclure des renseignements sur l'absorption, la distribution, le métabolisme (y compris les voies métaboliques) et l'excrétion (devenir des composantes et des métabolites absorbés) du produit.]
• Populations particulières et états pathologiques

Pharmacologie des oestrogènes

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être omise.

Inclure des renseignements sur la pharmacologie des oestrogènes, en faisant référence précisément au type d'oestrogènes proposé (17-β oestradiol, oestrogènes conjugués, éthinyloestradiol, etc.).

Sur la base des résultats d'études bien conçues sur diverses doses, expliquer et justifier la posologie recommandée d'oestrogènes pour les indications approuvées.

Discuter de la nécessité de prévenir l'hyperplasie endométriale durant le traitement à long terme chez les femmes dont l'utérus est intact. Présenter les résultats d'études cliniques qui s'appliquent à cet oestrogène et qui examinent la prévention de l'hyperplasie endométriale.

Pharmacologie des progestatifs

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, cette section peut être omise.

Fournir un résumé de la pharmacologie des progestatifs en faisant référence précisément au type de progestatifs contenu dans <Marque nominative> (acétate de noréthindrone, acétate de médroxyprogestérone, etc.).

Expliquer que l'association d'un progestatif aux oestrogènes a pour but de prévenir l'hyperplasie endométriale durant une hormothérapie à long terme chez les femmes dont l'utérus est intact. Expliquer et justifier la dose recommandée de progestatifs à combiner aux oestrogènes, sur la base des résultats d'études bien conçues portant sur diverses doses.

La description de la pharmacologie clinique devrait préciser la population cible pour laquelle le médicament est indiqué.

Inclure aussi des données corroborant la pharmacologie clinique, notamment les suivantes :

• les symptômes vasomoteurs dus à une carence en oestrogènes;
• les effets sur l'ostéoporose/l'ostéopénie;
• les symptômes génito-urinaires;
• les effets sur le métabolisme (profil lipidique, métabolisme des glucides et épreuves fonctionnelles hépatiques);
• les effets sur les facteurs hémostatiques (effets sur les facteurs et épreuves de coagulation).

Discuter de la survenue de saignements utérins, en précisant l'abondance, la durée, la fréquence et la cyclicité de ces saignements (inclure un diagramme, au besoin).

Les renseignements précités doivent être indiqués pour chacun des principes actifs du médicament ainsi que pour chacune des posologies proposées, le cas échéant.

3.10 Entreposage et stabilité

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Préciser dans cette section les conditions d'entreposage recommandées pour chacune des formes posologiques. Inclure des renseignements sur la température d'entreposage, l'exposition à la lumière, la protection contre l'humidité et autres directives d'entreposage.

3.11 Instructions particulières de manipulation

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Préciser dans cette section toute instruction particulière relative à la manipulation de <Marque nominative>.

3.12 Formes posologiques, composition et conditionnement

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Décrire dans cette section toutes les formes posologiques commercialisées du produit, ainsi que toutes les concentrations et voies d'administration offertes. Pour chaque concentration de chacune des formes posologiques, fournir une liste de tous les ingrédients non médicinaux, identifiés par ordre alphabétique par leur nom propre ou leur nom commun.

Une description du type et des dimensions de tous les formats de conditionnement commercialisés doit aussi être incluse, ainsi que tout autre renseignement sur le conditionnement qui pourrait avoir une incidence sur la sécurité des patients.

4 Partie II : Renseignements scientifiques

4.1 Renseignements pharmaceutiques

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Substance pharmaceutique

Fournir les renseignements suivants sur la substance pharmaceutique.

• Nom propre
• Nom chimique
• Formule moléculaire et masse moléculaire
• Formule développée
• Propriétés physico-chimiques pertinentes

4.2 Essais cliniques

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Cette section de la monographie de produit doit préciser les études clés qui corroborent l'efficacité et l'innocuité de <Marque nominative>; ces données doivent être présentées sous forme de tableau.

Pour chaque essai clinique, indiquer le nombre de sujets ayant utilisé <Marque nominative> et le taux d'abandon. Préciser aussi la durée de chaque essai, les principales conclusions qui en ressortent et toute complication grave qui a été observée.

S'il s'agit d'un essai clinique comparatif, préciser le médicament qui a été utilisé à des fins de comparaison et confirmer sa disponibilité au Canada.

Inclure également, s'il y a lieu, les études comparatives de biodisponibilité portant sur les préparations révisées et les nouvelles formes posologiques. Indiquer, le cas échéant, les différences entre les préparations utilisées pour les essais cliniques et les préparations commercialisées et préciser la préparation qui a été évaluée durant chaque essai clinique.

Toutes les études cliniques citées dans cette section doivent comporter des renvois qui permettront aux utilisateurs de la monographie d'avoir accès à des renseignements plus détaillés, au besoin.

4.2.1 Études sur l'efficacité et l'innocuité

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

4.2.2 Études comparatives clés sur la biodisponibilité

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

4.3 Phamacologie détaillée

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

4.4 Microbiologie (le cas échéant)

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

4.5 Toxicologie

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

4.6 Références

Veuillez consulter le document intitulé Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies de produit.

Les références qui suivent doivent figurer dans cette section :

5 Partie III : Renseignements pour le consommateur

L'en-tête qui suit doit précéder cette section de la monographie de produit.

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Partie III : Renseignements pour le consommateur

<Marque nominative>

<Nom propre>

Les renseignements pour le consommateur consistent en une traduction, en langage courant, des renseignements présentés aux parties I et II de la monographie de produit. Cette section doit inclure les renseignements dont le patient a besoin pour faire un usage efficace et sans danger de <Marque nominative>. Ces renseignements doivent décrire quand et comment prendre le produit et préciser les risques et les bienfaits associés au traitement. Des diagrammes et des illustrations peuvent être utilisés au besoin, pour faciliter la compréhension.

Important : Veuillez lire attentivement

Le paragraphe qui suit doit figurer dans cette section.

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie de la monographie qui a été publiée à la suite de l'approbation de la vente au Canada de <Marque nominative>, et il s'adresse tout particulièrement aux patients. Le présent document n'est toutefois qu'un résumé et il ne contient pas tous les renseignements sur <Marque nominative>. Pour toute question concernant ce médicament, communiquez avec votre médecin ou pharmacien.

5.1 Au sujet de ce médicament

Raisons d'utiliser ce médicament

Reproduire ici, sous forme abrégée, une liste des renseignements inclus à la section « Indications » de la partie I. Si cette section inclut des recommandations qui sont liées au mode de vie, ces renseignements doivent également figurer ici.

Si la prévention ou le traitement de l'ostéoporose figurent parmi les allégations ou les indications approuvées du médicament, il doit être précisé que le produit doit être évalué en regard des autres traitements offerts. Il devrait aussi y figurer un énoncé recommandant aux consommateurs de discuter avec leur médecin ou pharmacien de l'importance de combiner la prise du médicament proposé à un régime alimentaire adéquat, un apport de calcium et de vitamine D, l'abandon du tabac et à la pratique régulière d'exercices de port de poids.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, inclure un énoncé précisant que ce médicament ne doit pas être administré aux femmes dont l'utérus est intact, à moins qu'il ne soit prescrit en association avec un progestatif.

Intégrer ensuite les deux paragraphes suivants.

<Marque nominative> ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin, qui devra prévoir des suivis réguliers effectués au moins une fois par année, afin de déceler tout effet indésirable associé à la prise du médicament. La première visite de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six mois suivant le début du traitement. Durant cette visite, le médecin pourrait vérifier votre tension artérielle et effectuer un examen des seins, un test de Papanicolaou et un examen pelvien. Vous devriez également passer une mammographie avant le début du traitement, et à intervalles réguliers par la suite, suivant les recommandations du médecin, qui pourrait aussi vous recommander des analyses de sang.

Vous devriez discuter avec soin des risques et des bienfaits du traitement hormonal substitutif (THS) avec votre médecin. Vous devriez également réévaluer régulièrement avec votre médecin la nécessité de poursuivre le THS.

Effets du médicament

Inclure une brève explication, formulée en langage courant, du mode d'action du médicament, à partir des renseignements présentés à la section « Mode d'action et pharmacologie clinique » de la partie I . À partir des sections « Mode d'action et pharmacologie clinique » de la partie I et « Essais cliniques » de la partie II, inclure des renseignements sur le délai nécessaire avant que le médicament n'agisse et les moyens de reconnaître l'action du médicament.

Circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament

Inclure une liste abrégée, établie à partir de la section « Contre-indications » de la partie I.

Ingrédient médicinal

Énumérer les divers ingrédients, en utilisant leur nom propre ou leur nom commun.

Ingrédients non médicinaux

Inclure une liste de tous les ingrédients non médicinaux classés par ordre alphabétique, à partir des renseignements fournis à la section « Formes posologiques, composition et conditionnement » de la partie I.

Formes posologiques

Indiquer les formes posologiques et les concentrations offertes sur le marché, à partir des renseignements indiqués à la section « Formes posologiques, composition et conditionnement » de la partie I. Énumérer, par ordre croissant, les diverses formes posologiques, avec leur concentration.

5.2 Mises en garde et prècautions

L'encadré qui suit doit figurer au début de cette section.

Mises en garde et précautions

L'essai de la Women's Health Initiative (WHI) est une vaste étude clinique qui a comparé, contre placebo (comprimé sans ingrédient actif), les risques et les bienfaits de l'association oestroprogestative et de l'oestrogénothérapie simple administrées par voie orale à des femmes postménopausées.

L'essai clinique de la WHI a révélé un risque accru d'infarctus du myocarde (crise cardiaque), d'accident vasculaire cérébral, de cancer du sein, d'embolie pulmonaire (formation de caillot de sang dans les poumons) et de thrombose veineuse profonde (caillots de sang dans de grosses veines) chez les femmes postménopausées sous association oestroprogestative par voie orale.

L'essai de la WHI a également révélé un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées ayant subi une hystérectomie (ablation de l'utérus) et traitées par oestrogénothérapie simple par voie orale.

Vous devez donc tenir compte des facteurs suivants :

• La prise combinée d'oestrogènes et de progestatifs augmente le risque de souffrir d'un cancer du sein envahissant, d'une crise cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral et de caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines.
• L'oestrogénothérapie simple augmente le risque d'accident vasculaire cérébral et de caillots sanguins dans les grosses veines.
• Les oestrogènes, combinés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits pour prévenir les cardiopathies ou les accidents vasculaires cérébraux.
• Les oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits à la plus faible dose efficace et durant la plus courte période possible. Un suivi médical régulier est conseillé.

Inclure les Mises en garde et précautions qui suivent.

Cancer du sein

Les résultats de l'essai clinique de la WHI indiquent un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes postménopausées traitées par association oestroprogestative que chez les femmes traitées par placebo.

Les résultats de l'essai clinique de la WHI n'ont révélé aucune différence quant au risque de cancer du sein chez les femmes postménopausées ayant subi une hystérectomie, entre celles traitées par oestrogénothérapie simple et les autres traitées par placebo.

Les oestrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits aux femmes qui ont des antécédents personnels de cancer du sein.

Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base d'oestrogènes, la phrase qui précède peut être modifiée comme suit, en consultation avec Santé Canada.

Les oestrogènes ne doivent pas être prescrits à des femmes qui ont des antécédents personnels de cancer du sein.

De plus, les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein, ou les femmes ayant déjà eu des masses au sein, des biopsies mammaires ou des mammographies (rayons X des seins) anormales, devraient consulter leur médecin avant de commencer un THS.

Les femmes devraient subir une mammographie avant le début du THS, puis à intervalles réguliers durant le traitement, suivant les recommandations de leur médecin.

Il est recommandé à toutes les femmes de subir un examen régulier des seins par un médecin et de pratiquer régulièrement l'auto-examen des seins. À cette fin, il est conseillé de revoir avec son médecin la technique d'auto-examen des seins.

Hypertrophie de la muqueuse de l'utérus et cancer de l'utérus

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

L'oestrogénothérapie simple chez les femmes postménopausées dont l'utérus est intact augmente le risque d'hyperplasie endométriale (hypertrophie de la muqueuse de l'utérus), ce qui accroît le risque de cancer de l'endomètre (cancer de la muqueuse de l'utérus).

Remarque: Si <Marque nominative> est un oestroprogestatif, la phrase suivante doit être incluse ici.

L'association d'un progestatif à la prise d'oestrogènes a pour but de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre.

Remarque : Si <Marque nominale> est un produit à base d'ostrogènes seuls, la phrase qui suit doit apparaître ici.

Si votre utérus est intact, vous devez prendre un progestatif (autre médicament hormonal) régulièrement, pendant un certain nombre de jours par mois, afin de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre.

Vous devriez discuter avec votre médecin du traitement progestatif et des facteurs de risque de l'hyperplasie et du carcinome de l'endomètre. Vous devriez également signaler à votre médecin tout saignement vaginal inhabituel ou imprévu.

Les femmes qui ont subi une hystérectomie ne sont pas à risque de souffrir d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre et n'ont donc pas besoin, en général, d'un traitement progestatif.

Cardiopathies et accident vasculaire cérébral

Les résultats de l'essai clinique de la WHI ont révélé que le risque d'accident vasculaire cérébral et de coronopathies était plus élevé chez les femmes postménopausées traitées par association oestroprogestative que chez celles traitées par placebo.

Ces résultats ont également indiqué que le risque d'accident vasculaire cérébral était plus élevé chez les femmes postménopausées ayant subi une hystérectomie et traitées par oestrogénothérapie simple que chez les sujets placebo; aucune différence n'a toutefois été observée entre les deux groupes, quant au risque de coronopathies.

Coagulation anormale

Les résultats de l'essai clinique de la WHI ont révélé que le risque de formation de caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines était plus élevé chez les femmes postménopausées traitées par association oestroprogestative que chez les sujets placebo.

Les résultats de l'essai clinique de la WHI ont révélé que le risque de formation de caillots sanguins dans les grosses veines était plus élevé chez les femmes postménopausées ayant subi une hystérectomie et traitées par oestrogénothérapie simple que chez les sujets placebo; aucune différence n'a cependant été observée, pour ce qui est du risque d'embolie pulmonaire.

Le risque de caillots sanguins augmente également avec l'âge, les antécédents personnels ou familiaux de caillots sanguins, le tabagisme et les surplus de poids importants. Ce risque augmente aussi temporairement chez les personnes qui restent immobiles durant de longues périodes ou qui ont subi une intervention chirurgicale majeure. Il est recommandé de discuter avec son médecin des risques de caillots de sang, car ceux-ci peuvent mettre la vie en danger ou causer de gaves invalidités.

Cholécystopathies

(Remarque: Si <Marque nominative> est un produit uniquement à base de progestatifs, cette section peut être modifiée s'il y a lieu, en consultation avec Santé Canada.)

La prise d'oestrogènes par les femmes postménopausées a été associée à un risque accru de cholécystopathies nécessitant une chirurgie.

Démence

La Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude de la WHI, qui a révélé que le risque de démence (perte de la mémoire et des fonctions intellectuelles) était plus élevé chez les femmes postménopausées de 65 ans et plus traitées par association oestroprogestative que chez les femmes traitées par placebo.

Chez les femmes postménopausées de 65 ans et plus et ayant subi une hystérectomie, la WHIMS n'a révélé aucune différence quant au risque de démence entre les femmes traitées par oestrogénothérapie simple et celles recevant le placebo.

Consultez votre médecin ou pharmacien AVANT d'utiliser <Marque nominative> :

• si vous souffrez d'une allergie ou d'une intolérance à d'autres médicaments ou substances;
• si vous avez des antécédents personnels de pathologies mammaires (y compris de masses) ou des antécédents familiaux de cancer du sein, ou si vous avez déjà subi une biopsie mammaire;
• si vous avez souffert de saignements vaginaux inhabituels ou non diagnostiqués;
• si vous avez des antécédents de fibromes utérins ou d'endométriose;
• si vous avez des antécédents de maladies du foie, d'ictère (jaunissement des yeux ou de la peau) ou de démangeaisons reliées à la prise d'oestrogènes ou à une grossesse;
• si vous avez des antécédents de migraines;
• si vous avez des antécédents d'hypertension;
• si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de caillots sanguins ou des antécédents personnels de cardiopathies ou d'accident vasculaire cérébral;
• si vous avez des antécédents de maladie du rein, d'asthme ou d'épilepsie; (convulsions);
• si vous avez des antécédents de maladie osseuse (incluant certains troubles métaboliques ou cancers pouvant avoir une incidence sur les taux sanguins de calcium et de phosphore);
• si vous souffrez de diabète;
• si vous avez reçu un diagnostic de porphyrie (maladie des pigments du sang);
• si vous avez des antécédents de taux élevés de cholestérol ou de triglycérides;
• si vous êtes enceinte ou croyez l'être;
• si vous avez subi une hystérectomie (ablation de l'utérus);
• si vous fumez.

5.3 Interations avec le médicament Interations avec le médicament

Cette section vise à renseigner le consommateur sur tout médicament, aliment ou boisson (p. ex., l'alcool) qui interagit avec ce médicament. Indiquer ici toutes interactions graves ou importantes (p. ex., les interactions médicamenteuses mentionnées dans l'encadré « Interactions médicamenteuses graves » à la partie I).

L'énoncé suivant doit aussi être indiqué.

Mentionnez à votre médecin ou pharmacien tous les autres médicaments que vous prenez, qu'il s'agisse de médicaments prescrits ou en vente libre, de vitamines ou de produits à base d'herbes médicinales.

5.4 Utilisation appropriée de ce médicament

Fournir ici des renseignements sur la façon de préparer ou d'administrer le médicament ou d'utiliser un dispositif.

Posologie habituelle

À partir de la section « Posologie et administration » de la partie I, indiquer la dose habituelle, ainsi que le moment et la façon de prendre le médicament.

Surdosage

À partir de la section « Surdosage » de la partie I, indiquer les mesures à prendre en cas d'ingestion d'une dose excessive du médicament, que le surdosage soit le résultat d'une dose unique ou cumulative.

Dose oubliée

À partir de la section « Posologie et administration » de la partie I, indiquer les mesures à prendre si une dose a été oubliée.

5.5 Effets indésirables et mesures à prendre

Inclure dans cette section un bref résumé des effets indésirables graves et spontanément résolutifs et des mesures que doivent prendre les patients qui ressentent ces effets. Les renseignements à fournir seront déterminés en consultation avec le promoteur et Santé Canada.

Cette section doit faire mention de l'incidence des effets indésirables suivants, qui ont été observés durant les essais cliniques :

• Saignements/saignotements vaginaux;
• Maux de tête;
• Sensibilité mammaire;
• Ballonnements;
• Gain de poids;
• Autres

Décrire les effets auxquels il faut s'attendre durant l'utilisation à long terme de <Marque nominative>.

Texte

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Les effets indésirables spontanément résolutifs doivent être décrits sous forme narrative. Ces effets font habituellement référence aux effets qui ne requièrent pas de soins médicaux et qui disparaissent généralement à mesure que l'organisme s'adapte au médicament. Ces effets doivent être regroupés selon leur fréquence, conformément à la terminologie du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) (p. ex., courant, rare, etc.). Un énoncé sur les risques de dépendance doit également être inclus dans cette section, s'il y a lieu.

Tableau

Consulter le document « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit ».

Les effets indésirables graves doivent être présentés sous forme de tableau. La possibilité pour le patient de prendre ou non des mesures pour contrer l'effet doit servir de critère pour déterminer si cet effet doit être inclus dans le tableau. Les effets indésirables doivent être regroupés selon leur fréquence, conformément à la terminologie du CIOMS et, à l'intérieur de chaque groupe, les effets doivent être énumérés par ordre alphabétique. Dans le cas d'effets indésirables graves, des instructions sur l'arrêt du produit (s'il est prudent de le faire) doivent aussi y figurer.

Le tableau doit toujours suivre le texte.

Le tableau doit inclure les effets indésirables graves suivants. Les autres effets indésirables graves qui doivent y figurer seront déterminés en consultation avec Santé Canada.

L'énoncé qui suit doit figurer à la fin de la section sur les effets indésirables.

Cette liste d'effets indésirables n'est pas exhaustive. Si vous ressentez quelque effet inattendu durant la prise de <Marque nominative>, communiquez avec votre médecin ou pharmacien.

5.6 Comment conserver ce produit

Inclure dans cette section un bref résumé des renseignements figurant à la section « Entreposage et stabilité » de la partie I.

L'énoncé qui suit doit être inclus pour tous les produits.

Garder hors de la portée des enfants.

5.7 Signalement des effets indésirables soupçonnés

Inclure l'encadré qui suit sur la déclaration des effets indésirables soupçonnés.

Signalement des effets indésirables soupçonnés

Afin de surveiller l'innocuité des médicaments, Santé Canada recueille des renseignements sur les effets graves ou inattendus des médicaments. Si vous croyez avoir été victime d'une réaction grave ou inattendue à ce médicament, vous pouvez en informer Santé Canada par :

Téléphone, sans frais : 866-234-2345
Télécopieur, sans frais : 866-678-6789
Courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca

Courrier ordinaire :
Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM)
Direction des produits de santé commercialisés
Santé Canada
Pré Tunney, Indice de l'adresse 0701C
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Remarque: Avant de communiquer avec Santé Canada, vous devriez consulter votre médecin ou pharmacien.

5.8 Pour de plus amples renseignements

Inclure l'énoncé qui suit, ou un énoncé similaire, qui fournit des renseignements généraux sur l'information présentée dans la partie III, sur l'endroit où obtenir la monographie complète du produit et sur la façon de communiquer avec le promoteur.

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du produit, préparés pour les professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur, <Nom du promoteur>, à l'adresse http://www.siteWeb.document ou en composant le 1-800-XXX-XXXX.

Ce feuillet a été préparé par <Nom du promoteur>.

5.9 Date

Dernière révision : <Année, Mois, Jour>