Développement clinique des contraceptifs stéroïdiens féminins
le 29 octobre 2002
Avis
Notre référence : 02-118933-108
La version finale de cette ligne directrice de Santé Canada Développement clinique des contraceptifs stéroïdiens féminins est maintenant disponible. Les suggestions et commentaires reçus lors de consultations antérieures furent analysés et intégrés à la version finale. Un résumé de ces commentaires et des résponses de Santé Canada est présénté dans la section Annexe.
Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Internet de la Direction des produits thérapeutiques / Direction des produits biologiques et thérapies génétiques. Pour accéder aux "copies papier" des lignes directrices disponibles, veuillez consulter la liste qui apparaît sur les bons de commande des publications et des directives (publiés sur le site Internet de la DPT/DPBTG), ou veuillez communiquer avec le coordonnateur / coordonnatrice des publicationsNote de bas de page 1.
Si vous avez des questions concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec
André-Marie Leroux M.D.
Chef intérimaire, Division de la reproduction et de l'urologie
Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction
Programme des produits thérapeutiques
Santé Canada L.A.: 0202D2 Immeuble
Pré Tunney OTTAWA, Ontario K1A 1B6
courrier électronique: andré-marie_leroux@hc-sc.gc.ca
Téléphone: (613) 941-3173
Télécopieur : (613) 941-1365
Ligne directrice à l'intention de l'industrie:
Développement clinique des contraceptifs stéroïdiens féminins
Publication autorisée par le ministre de la Santé
Date d'approbation
2002/08/21
Date mis en vigueur
2002/10/29
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre Mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risque et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments;
- et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits
de santé et des aliments
© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 2002
Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton, L. A. #0913A
Pré Tunney OTTAWA (Ontario) K1A 0K9
téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366
also available in English under the following Title: Clinical Development of Steroidal Contraceptives Used by Women
N° de catalogue H49/167/2002F-IN
ISBN 0-662-88035-8
L'Avant-Propos
Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.
Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.
Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.
Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.
Table des Matières
1. Introduction
La présente ligne directrice porte sur le développement de produits contraceptifs contenant des stéroïdes sexuels à titre de principes actifs et destinés aux femmes en âge de procréer.
Il s'applique tant aux pilules contraceptives à action brève contenant des progestatifs seuls ou combinés à des oestrogènes qu'aux produits anticonceptionnels à action prolongée tels les implants, les produits injectables, les systèmes transdermiques, ou encore les dispositifs intra-vaginaux et intra-utérins (DIU) médicamenteux. La présente ligne directrice ne s'applique pas aux produits recommandés à des fins de contraception d'urgence.
Les contraceptifs sont généralement utilisés par des femmes en bonne santé pour fins de prévention de la grossesse. Par conséquent, pour que ce type de produit permette d'obtenir un rapport risquesavantages favorable, il doit présenter un risque minime pour la santé. L'efficacité anticonceptionnelle doit être bien établie et bien définie et il faut produire une description bien fondée des risques et des événements indésirables, afin de permettre à l'utilisatrice et au médecin prescripteur de choisir la méthode contraceptive la mieux adaptée à chaque cas.
La présente ligne directrice doit être utilisé en conjonction avec la Loi sur les aliments et drogues et de son Règlement ainsi que de toute autre publication pertinente.
Consultez l'internet à l'adresse suivante: Médicaments et produits de santé
2. Études de Pharmacologie Clinique
2.1 Activité hormonale
Il faut décrire la nature chimique et l'activité hormonale des stéroïdes anticonceptionnels et de leurs principaux métabolites. Ce type d'information peut être obtenu grâce à des essais de fixation aux récepteurs, à des évaluations de chaque métabolite chez l'animal (et chez l'humain) et à des études des indicateurs de l'activité hormonale telle la globuline se fixant aux hormones sexuelles (SHBG).
Les études de fixation aux récepteurs peuvent fournir des renseignements sur les actions pharmacologiques autres que les actions oestrogéniques et progestagéniques, par exemple l'influence sur la SHBG, ainsi que sur l'équilibre entre les effets oestrogéniques, d'une part, et progestagéniques/androgéniques, d'autre part, chez la femme.
2.2 Action pharmacologique
Il convient de bien définir les mécanismes pharmacologiques par lesquels sont obtenus les effets anticonceptionnels. Dans le cas des stéroïdes sexuels, la caractérisation de ces mécanismes doit inclure les effets sur la fonction ovarienne, les trompes de Fallope si approprié, la muqueuse endométriale, les sécrétions cervicales et l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
2.2.1 Fonction ovarienne
Il faut décrire les effets sur la fonction ovarienne. Pour ce faire, on peut notamment mesurer les concentrations plasmatiques des stéroïdes ovariens et des gonadotrophines et procéder à un examen des ovaires par échographie. Pour chaque participante, il faut étudier au moins deux cycles menstruels.
Ces études fourniront des renseignements sur le degré d'inhibition de la fonction ovarienne par les stéroïdes utilisés. L'examen échographique complètera l'interprétation des concentrations plasmatiques de stéroïdes. Il est important que les prélèvements soient assez fréquents pour mesurer les hormones LH, FSH, estradiol et progestérone afin de ne pas manquer les ovulations. S'il s'agit d'un nouveau stéroïde anticonceptionnel, il faut effectuer des études comparatives en se servant d'un contraceptif déjà commercialisé au Canada et présentant un mécanisme d'action et une forme posologique similaires.
S'il s'agit d'une forme à dose réduite d'un produit déjà disponible, il faut également fournir des données pharmacodynamiques comparatives.
Pour les fins du choix d'un produit de comparaison approprié, on considère que les données pharmacodynamiques comparatives sont utiles.
Dans le cas des contraceptifs à action prolongée (p. ex. les implants), il faut fournir des données comparatives pour toute la période d'utilisation prévue.
Il convient d'évaluer le délai d'action, en relation avec le début du traitement et la dose de stéroïdes, et le délai de restauration de la fonction ovarienne normale après l'interruption du traitement. Ces données, pour être statistiquement valides, doivent être mesurées chez un nombre suffisant de participantes. Ces renseignements sont nécessaires si l'on veut pouvoir recommander l'adoption de méthodes contraceptives d'appoint au début de l'étude et dans les cas de nonobservance temporaire ou d'interruption volontaire du traitement. Cette approche est indiquée non seulement pour les contraceptifs oraux à action brève, mais aussi pour certaines méthodes anticonceptionnelles à action prolongée.
Le délai de restauration de la fertilité chez les participantes qui cessent le traitement pour concevoir doit faire l'objet d'un suivi de durée adéquate selon le contraceptif à l'étude et les résultats doivent être soumis à des tests statistiques.
2.2.2 Autres effets pharmacologiques sur l'appareil reproducteur
Il convient de décrire les autres effets pharmacologiques sur l'appareil et le processus reproducteur, y compris sur l'endomètre, les trompes de Fallope si approprié et le mucus cervical, en particulier lorsque l'inhibition de l'ovulation n'est pas obtenue de façon régulière (p. ex. dans le cas des contraceptifs contenant uniquement des progestatifs). L'étude de ces effets fournit des éléments complémentaires pour expliquer les mécanismes d'action, mais cette information ne doit pas être utilisée pour déterminer la méthodologie, la durée ou le nombre de sujets des études cliniques essentielles.
2.2.3 Effets sur d'autres glandes endocrines
Il faut décrire les effets du produit sur d'autres glandes endocrines (glandes hypothalamo-hypophysaire, surrénales, thyroïdienne, mammaires et pancréatique) chez la femme et, au besoin, faire des analyses approfondies à cet égard, en s'appuyant sur des études précliniques d'évaluation des risques.
2.2.4 Effets sur le métabolisme et d'autres effets importants
On doit évaluer les effets du produit sur le poids corporel, sur les paramètres hémostatiques, y compris la coagulation, et sur les fonctions hépatique, rénale et cardiovasculaire en utilisant les connaissances les plus récentes. Il faut évaluer le métabolisme des glucides et des lipides plasmatiques en utilisant des méthodes modernes et sophistiquées (se reporter également à la section Innocuité). Pour ces études, il faut avoir recours à des produits de comparaison dont l'usage est approuvé ou commercialisés au Canada. Dans le cas des produits ne contenant pas d'oestrogènes et ayant pour effet d'inhiber la sécrétion d'oestrogènes par les ovaires, il convient de caractériser leur effet sur la masse minérale et sur le métabolisme minéral osseux en utilisant une technologie reconnue et fiable.
3. Efficacite
3.1 Exigences à respecter et déclaration des cas de grossesse
S'il s'agit d'une nouvelle méthode anticonceptionnelle [p. ex. nouveau stéroïde, posologie modifiée de stéroïde, nouvelle voie d'administration], il est souhaitable d'étudier un nombre de cycles suffisant dans un groupe de femmes assez important pour obtenir avec la précision voulue une estimation de son efficacité anticonceptionnelle et de son innocuité.
Les données utilisées pour calculer l'indice de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femmes) devraient provenir de plusieurs études d'envergure bien conçues et adéquatement contrôlées.
Le calcul distinct de l'indice de Pearl pour évaluer le pourcentage d'échec de la méthode requiert la mise au point d'une méthodologie fiable pour consigner l'observance du traitement (p. ex. à l'aide d'un journal tenu par les participantes) dans le but d'exclure du dénominateur les cas de non-observance.
Pour les fins de calcul de l'indice de Pearl, une année-femme équivaut à treize cycles de 28 jours pour les contraceptifs oraux à action brève. Pour les méthodes non cycliques d'action prolongée (p. ex. implants, DIU médicamenteux, etc.), une année-femme équivaut à une année civile.
Les taux de grossesse doivent être décrits au moyen d'une analyse de l'indice de Pearl et des tables de survie, en incluant toutes les grossesses survenues durant le traitement. Toute interruption prématurée du traitement doit être solidement étayéee.
Les études clés doivent porter sur une population dont la représentatitivité est satisfaisante (voir 3.2). L'échantillon doit être assez important pour donner un indice de Pearl avec un untervalle de confiance à 95% tel que la différence entre la limite supérieure de l'intervalle de confiance et l'estimation ponctuelle ne soit pas supérieure à 1 (nombre de grossesses pour 100 années-femmes). Pour réaliser ces objectifs (représentativité adéquate et indice de Pearl précis) il faut environ 20,000 cycles d'exposition.
Dans le cas des contraceptifs oraux à action brève, les essais cliniques clés devraient avoir une durée appropriée et impliquer un nombre adéquat de participantes. Bien que l'efficacité de certains médicaments puisse être établie après 12 mois d'exposition, il est anticipé qu'un sous-groupe de participantes aux essais cliniques sera suivi pour une période de deux années afin de bien documenter la compliance et l'innocuité reliées à l'utiliation du médicament à l'étude.
Pour les produits à action prolongée (p. ex. implants, DIU médicamenteux, etc.), dont l'efficacité doit en principe durer au moins 5 ans, les essais cliniques clés devraient être de durée similaire (au moins 5 ans). Il est important de souligner que les études cliniques clés doivent toujours avoir une durée couvrant la période recommandée d'efficacité. Le nombre de participantes doit être suffisant pour déterminer de façon précise l'indice de Pearl tel que mentionné précédemment.
Comme les abandons et les interruptions du traitement sont inévitables dans les essais cliniques à long terme, il est recommandé de prévoir un nombre d'inscriptions assez élevé pour s'assurer d'avoir le nombre requis de participantes à la fin des essais clés.
Pour réduire au minimum les taux d'abandon, il faut apporter une attention particulière aux participantes au moment du recrutement et pendant toute la durée de l'étude, afin de les encourager à ne pas abandonner et à se présenter aux évaluations périodiques prévues.
3.2 Caractéristiques démographiques des femmes participant aux études cliniques
Les caractéristiques démographiques des femmes participant aux études cliniques devraient être comparables à celles de la population canadienne. Il importe de décrire soigneusement les caractéristiques du groupe expérimental, en particulier en ce qui concerne les facteurs jugés pertinents pour l'efficacité contraceptive globale de la méthode (p. ex. poids, âge, scolarité, activité sexuelle, parité, tabagisme, consommation d'alcool, symptômes cataméniaux, usage concomitant de condoms à des fins de protection contre les maladies transmises sexuellement, consommation concomitante d'autres produits thérapeutiques, etc.). Parce qu'elles ont déjà confirmé leur fertilité, les femmes multipares sont préférées pour participer à ces études cliniques. Lorsqu'une certaine hétérogénéité sur le plan de la fertilité est prévisible (p. ex. dans un groupe expérimental contenant un sous-groupe de femmes qui allaitent au sein, de femmes à un stade avancé de leur période reproductive, ou de femmes qui sont ou ont été atteintes d'une maladie pouvant entraîner un trouble de la fertilité), il faut présenter des estimations séparées de l'indice Pearl pour chaque sous-groupe important. Les contre-indications connues à l'utilisation des contraceptifs stéroïdiens devraient être respectées pour la sélection des participantes aux essais cliniques.
3.3 Nécessité des études comparatives d'efficacité
Si l'inclusion d'un produit de comparaison actif n'est pas obligatoire pour les fins de l'étude de l'efficacité, elle est cependant souhaitable. Toutefois, dans le cas d'un nouveau produit ayant recours à un mécanisme d'action pouvant se traduire par un taux de grossesse relativement élevé (indice de Pearl > 1), des études comparatives peuvent être nécessaires. S'il s'agit d'une forme à dose réduite d'un produit existant, il faut également produire des données pharmacodynamiques comparatives. Les données pharmacodynamiques peuvent renseigner sur l'utilité de faire des études comparatives. En règle générale, l'exigence s'applique aux méthodes qui ne permettent pas d'obtenir une inhibition systématique de l'ovulation. Lorsque le recours à un produit de comparaison actif est jugé approprié, celui-ci doit être choisi parmi les produits déjà commercialisés au Canada.
Dans le cas des contraceptifs à action prolongée (p. ex. les implants), il faut produire des données comparatives pour l'ensemble de la période d'utilisation prévue.
Il faut fournir des renseignements détaillés sur l'observance du traitement par les participantes, en indiquant notamment les taux d'abandon et les motifs de l'interruption du traitement. Lorsqu'un produit de comparaison actif a été utilisé, on doit joindre des données similaires, ainsi qu'une analyse comparative adéquate du produit expérimental et du produit de comparaison.
3.4 Exigences réduites dans les circonstances spéciales
Dans le cas de modifications MINEURES de produits déjà commercialisés au Canada, les exigences pour les études cliniques peuvent être réduites et une consultation avec les autorités appropriées de Santé Canada est recommandée. Par exemple, un nombre plus restreint de cycles de traitement pourrait être nécessaire dans les circonstances suivantes:
- les études pharmacodynamiques confirment au moins un effet équivalent sur la fonction ovarienne en comparaison avec le produit existant
- le produit utilisé comme référence possède un profil d'efficacité et d'innocuité bien établi
4. Innocuite
4.1 Volume de données sur l'innocuité
Dans le cas de tout nouveau contraceptif stéroïdien, il faut recueillir des données sur l'innocuité auprès de toutes les participantes qui ont reçu le produit expérimental, quelle que soit la durée de leur traitement. Le volume minimum de données sur l'innocuité doit provenir d'études mettant à contribution un nombre suffisant de participantes ayant reçu le produit expérimental de préférence pendant deux années de traitement (se reporter à la section 3.1). Il faut recueillir des données sur les saignements et sur leurs caractéristiques (fréquence, abondance, durée). Les taux d'abandon et d'interruption dans chaque étude doivent faire l'objet d'analyses statistiques et les raisons de tels événements doivent être indiquées. Tous les examens de laboratoire qui furent effectués doivent être documentés et soumis pour la revue du dossier. Une méthodologie validée doit être utilisée pour les examens de laboratoire qui devraient être effectués dans un laboratoire central préférablement. On doit prévoir une évaluation à intervalles réguliers de toutes les participantes afin de dépister tout effet indésirable du produit; à cette fin, il est recommandé de recourir à un journal bien conçu.
- Les examens physiques doivent être effectués avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers tout au long des essais cliniques, conformément au tableau ci-après. Toute anomalie devrait être investiguée minutieusement en utilisant, si nécessaire, les techniques radiologiques appropriées.
- Une importance particulière doit être accordée aux changements de pression artérielle, aux anomalies mammaires et aux modifications observées lors des examens pelviens.
- On doit effectuer la cytologie du col utérin avant le début du traitement, puis une fois par année et selon les besoins.
- Les autres analyses en laboratoire (paramètres hématologiques et biochimiques) doivent être faites avant le début du traitement, puis tous les six mois et selon les besoins.
- Toutes les participantes chez lesquelles on observe des résultats anormaux ou des réactions indésirables doivent faire l'objet d'un suivi.
| Évaluation clinique* | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Avant le traitement | 3 mois | 6 mois | 9 mois | 1 an | |
| Examen physique (y compris surveillance de la pression artérielle et examen des seins et de l'abdomen) | oui | oui | oui | oui | oui |
| Examen pelvien | oui | oui | oui | ||
| Cytologie du col utérin | oui | oui | |||
| Analyses en laboratoire | oui | oui | oui | ||
* Après la première année d'administration du produit expérimental, tous les paramètres pour lesquels la mention "oui" figure dans la colonne "6 mois" doivent être évalués tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude. La cytologie du col utérin doit être effectuée une fois par an.
Pour une évaluation adéquate de l'innocuité, une biopsie de l'endomètre devrait être obtenue si possible lorsque les participantes quittent ou complètent l'étude. La biopsie de l'endomètre est particulièrement importante lorsqu'un ingrédient actif du produit à l'étude est une nouvelle substance chimique. D'autres circonstances justifiant l'utilisation de biopsies de l'endomètre sont les suivantes: femmes âgées de plus de 35 ans, saignement utérin irrégulier, saignement de retrait excessif, anomalie de l'endomètre détectée à l'échographie. L'évaluation de l'endomètre par échographie ne peut remplacer la biopsie de l'endomètre pour une évaluation adéquate de l'endomètre mais peut être utilisée comme méthode complémentaire.
Outre les données susmentionnées qui doivent être produites pour toutes les formes posologiques, dans le cas des médicaments destinés à être administrés par voie topique, intramusculaire, sous-cutanée ou intra-vaginale, il faut évaluer le risque d'allergie et d'irritation locale qu'ils présentent.
Si le produit doit être administré à l'aide d'un dispositif adhésif, il faut surveiller la stabilité de l'adhésivité et la libération systémique du produit après des activités quotidiennes normales telles que le bain ou la douche.
Si le produit doit être administré à l'aide d'un dispositif devant être soit inséré dans le tissu sous-cutané, soit être retiré de celui-ci, il faut également bien expliquer la technique, les mesures de précaution, les taux de complication et la nature des complications en rapport avec l'intervention.
Dans le cas de tout système d'administration de médicament qui nécessite une intervention chirurgicale, p. ex. une insertion dans un tissu sous-cutané, il faut inclure dans la présentation une analyse risques-avantages spécifique au produit.
4.2 Événements indésirables graves et rares
En général, les essais cliniques portent sur un échantillon dont la taille est insuffisante pour fournir des données définitives sur les événements indésirables rares tels que le cancer, les complications cardiovasculaires ou la thrombo-embolie veineuse (TEV). Les données pharmacodynamiques comparatives, qui doivent être présentées, peuvent indiquer l'existence possible de différences entre les produits, mais ne constituent généralement pas des indicateurs de substitution fiables pour le risque de cancer, de défaillance cardiovasculaire ou de TEV. Toutefois, il convient de consigner soigneusement tous les événements graves et de les mettre en relation avec l'existence de facteurs prédisposants avérés chez les femmes participant à l'étude. Le promoteur doit assurer une surveillance de ces événements indésirables après la commercialisation du produit.
4.3 Autres événements indésirables
L'information sur les autres événements indésirables fréquemment rencontrés dans l'utilisation de contraceptifs, p. ex. saignements irréguliers, sensibilité des seins, troubles neurologiques, variations du poids, effets sur l'appareil digestif, etc., doit provenir pour l'essentiel d'études comprenant un produit de comparaison actif dont le mécanisme d'action et le régime d'utilisation sont similaires et qui est choisi parmi les produits commercialisés au Canada.
Les données comparatives sur l'innocuité fournissent des renseignements importants pour permettre à l'utilisatrice et au médecin prescripteur de choisir la méthode la plus appropriée. Les différences connues sur le plan du spectre des réactions indésirables peuvent également s'avérer utiles si la méthode privilégiée est mal tolérée.
Les problèmes importants tels les saignements utérins anormaux doivent faire l'objet d'analyses minutieuses, basées sur des définitions reconnues de l'analyse de la régulation du cycle (Archer et al, 1997; Belsey et al, 1986) et sur le recours à un journal bien conçu.
4.4 Suivi des grossesses
Toutes les grossesses survenant durant une étude doivent faire l'objet d'un suivi en vue d'établir leur issue (pour la mère et le nouveau-né). Il faut recueillir des données sur les effets tératogènes, les malformations congénitales et les taux d'avortement spontané et de grossesse extra-utérine. Ces données doivent être analysées à la lumière des résultats obtenus dans les études précliniques chez l'animal.
Références
Archer DF, et al. A new low-dose monophasic combination oral contraceptive (Alesse®) with levonorgestrel 100 :g and ethinyl estradiol 20 :g. North American Levonorgestrel Study Group (NALSG). Contraception 1997; 55 (3): 139-144
Belsey EM, et al. The analysis of vaginal bleeding patterns induced by fertility regulating methods. World Health Organization Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1986; 34(3): 253-260
Annexe- Consultation
Ligne directrice sur le développement clinique des contraceptifs stéroïdiens féminins
On a demandé aux intervenants de commenter la ligne directrice provisoire. Deux associations de professionnels de la santé, une association de fabricants de produits pharmaceutiques, quatre fabricants de produits pharmaceutiques et neuf professionnels de la santé ont fait parvenir leurs réponses.
La majorité des intervenants qui ont répondu à l'invitation ont soulevé trois grandes questions. Des représentants de Santé Canada et un groupe d'experts de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada se sont réunis, le 1er novembre 2001, pour débattre de ces questions.
Voici le résumé de ces questions et des réponses de Santé Canada :
- Durée proposée des études cliniques
La ligne directrice provisoire initiale mentionnait que les essais clés devraient s'étendre sur au moins deux ans dans le cas des contraceptifs oraux à action brève.
- Nombre proposé de participantes aux études cliniques
La ligne directrice provisoire initiale mentionnait qu'environ 800 à 900 participantes recevant le produit à l'étude compléteraient 20 000 cycles d'exposition dans le cas des contraceptifs oraux à action brève.
La plupart des répondants estimaient que la durée proposée des études était excessive et que le nombre de participantes était trop élevé, en particulier dans le cas de produits dont les principes actifs s'apparentent à ceux de contraceptifs déjà commercialisés. Certains répondants ont toutefois suggéré que les lignes directrices canadiennes soient harmonisées avec le document correspondant de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA).
Réponse :
Il importe de souligner que la durée des études et le nombre de participantes précisés dans la ligne directrice provisoire initiale se fondaient sur l'expérience liée au développement de nouveaux contraceptifs oraux en Amérique du Nord.
Il appartient évidemment au promoteur d'un nouveau médicament de fournir des données et une justification scientifiques permettant d'établir l'innocuité et l'efficacité du produit proposé.
Plusieurs raisons militent en faveur d'une plus longue période d'évaluation dans le cas des contraceptifs oraux à action brève :
- démontrer clairement l'efficacité contraceptive du nouveau produit
- montrer que le produit à l'étude a été utilisé selon le mode d'emploi et pendant une période prolongée, car ce sont là des facteurs clés permettant d'établir l'efficacité de toute méthode contraceptive.
- dresser un profil détaillé et sûr des événements indésirables pouvant être liés à l'utilisation du produit à l'étude. Il peut être justifié de recueillir ces données sur une période de deux ans étant donné que les participantes prennent parfois des contraceptifs oraux pendant plusieurs décennies au cours de leur période de fécondité.
En ce qui concerne le nombre de participantes aux essais cliniques, il faudrait prendre en compte des facteurs démographiques importants (p. ex. âge, poids, race, tabagisme, problèmes de santé connexes) susceptibles d'influer sur l'efficacité et l'innocuité des contraceptifs stéroïdiens. Il faut absolument que les essais clés se fassent sur un échantillonnage de participantes important afin que les sous-populations essentielles soient bien représentées.
- En réponse aux commentaires sur ces deux questions, la section correspondante de la ligne directrice provisoire a été révisée de façon à ne pas mentionner le nombre de participantes prévu et à élucider la durée des études. La section révisée se lit ainsi :
« Dans le cas des contraceptifs oraux à action brève, les essais cliniques clés devraient avoir une durée appropriée et impliquer un nombre adéquat de participantes. Bien que l'efficacité de certains médicaments puisse être établie après 12 mois d'exposition, il est anticipé qu'un sous-groupe de participantes aux essais cliniques sera suivi pour une période maximale de 2 ans afin de bien documenter l'observance et l'innocuité reliées à l'utilisation du médicament à l'étude.
Pour les produits à action prolongée (p. ex. implants, DIU médicamenteux), dont l'efficacité doit en principe durer au moins 5 ans, les essais cliniques clés devraient être de durée similaire (au moins 5 ans). Il est important de souligner que les essais cliniques clés doivent toujours avoir une durée couvrant la période recommandée d'efficacité. Le nombre de participantes doit être suffisant pour déterminer de façon précise l'indice de Pearl tel que mentionné précédemment.
- La section suivante a été ajoutée en vue d'éclaircir les cas où les exigences pourraient être réduites encore davantage :
Exigences réduites des circonstances spéciales
Dans le cas de modifications MINEURES de produits déjà commercialisés au Canada, les exigences pour les études cliniques peuvent être réduites et une consultation avec les autorités appropriées de Santé Canada est recommandée.
Par exemple, un nombre plus restreint de cycles de traitement pourrait être nécessaire dans les circonstances suivantes :
- les études pharmacodynamiques confirment au moins un effet équivalent sur la fonction ovarienne en comparaison avec le produit existant.
- le produit utilisé comme référence possède un profil d'efficacité et d'innocuité bien établi.
Exigence liée aux biopsies de l'endomètre :
La ligne directrice provisoire initiale mentionnait qu'il fallait effectuer des biopsies de l'endomètre avant le traitement, une fois l'an et selon les besoins.
Selon la majorité des répondants, cette exigence n'est pas justifiée, surtout dans le cas des nullipares. Certains répondants ont indiqué que les « comités d'éthique » n'approuveraient peut-être pas des protocoles comportant une biopsie de l'endomètre, qui est une intervention douloureuse.
Réponse :
Santé Canada convient que les nullipares pourraient être exclues de ces tests.
Il importe de comprendre que l'endomètre est l'un des principaux tissus sur lesquels l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens a une influence directe et continue. L'un des événements indésirables le plus souvent associés à l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens est le saignement utérin irrégulier. Ce problème est souvent suivi de l'abandon de la méthode contraceptive et donc de la survenue d'un risque de grossesse non prévue au cours de la période d'attente d'une évaluation médicale adéquate. Il importe donc d'analyser attentivement les effets des contraceptifs stéroïdiens sur l'endomètre.
Les biopsies de l'endomètre constituent la technique la moins invasive pour établir les effets histopathologiques des contraceptifs stéroïdiens au niveau de l'endomètre. Cet examen histologique permet souvent d'expliquer le mécanisme des saignements utérins irréguliers.
Les biopsies permettront de distinguer les pathologies de l'endomètre sous-jacentes des effets secondaires non désirés des contraceptifs stéroïdiens sur ce tissu. Comme les contraceptifs stéroïdiens peuvent maintenant être prescrits jusqu'à l'âge de la ménopause, une proportion importante de participantes à ces études cliniques risquent de développer des pathologies gynécologiques.
La biopsie de l'endomètre avant le traitement vise essentiellement à exclure les femmes ayant des pathologies importantes de l'endomètre qui risqueraient d'être aggravées par l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens. Les femmes qui ne présentent aucun symptôme gynécologique pourraient être dispensées de cette intervention. Par contre, il ne serait ni sûr ni acceptable sur le plan éthique de permettre à des participantes de prendre les médicaments à l'étude pendant de nombreux mois sans procéder à une évaluation histologique de l'endomètre à l'issue de l'essai clinique. Il serait donc souhaitable, pour des raisons de sécurité, de faire des prélèvements de l'endomètre à la fin de l'essai clinique et à toute autre étape de l'étude en cas de saignement utérin anormal.
Il peut être bon de mesurer l'épaisseur de l'endomètre par échographie pour déceler les changements de l'endomètre. Pour l'heure, il n'existe malheureusement pas de données adéquates qui permettent d'établir une corrélation entre les résultats de l'échographie et les biopsies de l'endomètre. Il ne serait donc pas indiqué de supposer que l'échographie permettrait d'évaluer la nature des changements de l'endomètre avec autant d'exactitude que l'examen histologique.
Bref, on ne peut sous-estimer l'utilité des biopsies de l'endomètre dans l'évaluation des risques pour la santé que présentent les contraceptifs stéroïdiens à action brève.
Pour répondre aux préoccupations des intervenants à l'égard des biopsies de l'endomètre, on a supprimé l'exigence susmentionnée de la ligne directrice et on y a ajouté l'énoncé suivant :
" Pour une évaluation adéquate de l'innocuité, une biopsie de l'endomètre devrait être obtenue si possible lorsque les participantes quittent ou complètent l'étude. La biopsie de l'endomètre est particulièrement importante lorsqu'un ingrédient actif du produit à l'étude est une nouvelle substance chimique. D'autres circonstances justifiant l'utilisation de biopsies de l'endomètre sont les suivantes : participation de femmes de plus de 35 ans, saignement utérin irrégulier, saignement de retrait excessif, anomalie de l'endomètre détectée à l'échographie. L'évaluation de l'endomètre par échographie ne peut remplacer la biopsie de l'endomètre pour une évaluation adéquate de l'endomètre mais peut être utilisée comme méthode complémentaire. "
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