Compte rendu des délibérations : Direction des produits thérapeutiques Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies – Le 14 mars 2012

Compte rendu des délibérations

Le 14 mars 2012

Membres du Comité présents :

Irvin Mayers (président), Don Cockcroft, Myrna Dolovich, Allan Donner, Alan Kaplan, Redwan Moqbel, Parameswaran Nair, William Racz, Robert Schellenberg, Matthew Stanbrook, William Swan et Susan Waserman

Par téléconférence :

Don Sin

Absents :

Sharon Dell

Représentants de Santé Canada :

Bureau de la Science : Erica Harnett, Larissa Lefebvre, Bob Li et Yongmin Yu
Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques : Kimby Barton, Jatinderpal Raj Deol, Gail Grant, Dominique Heon, Ajaykumar Thaker, Violina Thomas et Jun Zhang

Acronymes utilisés dans ce compte rendu :

AD :

aérosol-doseur

BCASN :

Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques

BPSPI :

Bureau des politiques, des sciences et des programmes internationaux

CS :

commercialisation subséquente

CSI :

corticostéroïdes inhalés

CSS-TRTA :

Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies

DEP :

débit expiratoire de pointe

DPT :

Direction des produits thérapeutiques

eNO :

monoxyde d'azote expiré

FeNO :

fraction expirée de monoxyde d'azote

IC :

intervalle de confiance

IPS :

inhalateur à poudre sèche

PC :

pharmacocinétique

PC ₂₀ :

concentration de provocation de la métacholine qui provoque une chute de 20 pour cent du VEMS

PD :

pharmacodynamique

R :

produit de référence

T :

produit testé

VEMS :

volume expiratoire maximal par seconde

Mot d'ouverture (K. Barton, BCASN)
Kimby Barton, directrice du Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques (BCASN), ouvre la réunion au nom du directeur général de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) de Santé Canada. Mme Barton souhaite la bienvenue aux participants et les remercie pour le temps et les efforts qu'ils ont consacrés à la préparation ainsi qu'à la participation à la présente réunion. Mme Barton présente M. William Swan, le nouveau représentant des patients du CSS-TRTA.

Présentations et déclaration des affiliations et des intérêts (I. Mayers, président)
Le président invite les participants à se présenter à tour de rôle et il poursuit avec l'examen de l'ordre du jour. Les participants se présentent en fournissant un bref résumé de leur expérience professionnelle et indiquent tout conflit d'intérêts possible. Aucun conflit d'intérêts n'est identifié et tous les participants peuvent participer pleinement aux discussions.

À ce moment, le D^r Moqbel demande au Comité de lui trouver un remplaçant à titre de membre principal du CSS-TRTA. Le D^r Moqbel suggère qu'il pourrait être remplacé par un collègue de l'Université de l'Alberta.

Le président mentionne le décès du D^r Freddy Hargreave, un membre du CSS-TRTA. Le D^r Hargreave a joué un rôle de premier plan dans la recherche en santé respiratoire au Canada. Son décès est une perte immense pour cette communauté et pour le CSS-TRTA.

Attributions

Le président mentionne qu'aucun changement n'a été apporté aux attributions depuis la dernière réunion.

Présentation des enjeux (A. Thaker, BCASN)
Le Dr Thaker, membre de la Division des médicaments contre les allergies et les maladies respiratoires, souhaite la bienvenue aux participants et les remercie de l'intérêt qu'ils portent au développement de l'ébauche de la ligne directrice intitulée : Exigences relatives à l'innocuité et l'efficacité pour des corticostéroïdes inhalés de commercialisation subséquente utilisés dans le traitement de l'asthme par Santé Canada. Le D^r Thaker décrit les deux documents de question que les membres du Comité ont reçus avant la réunion. Le premier document (document 1) comprend un ensemble de neuf questions qui résument les préoccupations et les enjeux exprimés par les intervenants lors du processus de consultation sur le Web à l'automne 2011. Le deuxième document (document 2) comprend tous les commentaires reçus des intervenants pendant ce processus de consultation sur le Web.

Présentation du Bureau des politiques, des sciences et des programmes internationaux (B. Li, BPSPI)

Santé Canada fait une courte présentation qui examine une publication par Kelly et al. (2006)^{Note de bas de page 1}.

Pendant la période de consultation sur le Web, les intervenants ont exprimé leurs préoccupations au sujet de l'utilisation de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie en tant que paramètre primaire pour démontrer l'équivalence thérapeutique des corticostéroïdes inhalés (CSI) de commercialisation subséquente (CS). Un intervenant fait référence à l'étude mentionnée précédemment (Kelly et al. (2006)^{Note de bas de page 1}), laquelle a étudié si une relation dose-réponse aux corticostéroïdes inhalés pourrait être démontrée à l'aide de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie. Le promoteur est préoccupé par le fait que dans cette étude, dans laquelle la numération des expectorations en cas d'éosinophilie a été effectuée d'une façon semblable à celle proposée dans l'ébauche de ligne directrice, la numération des expectorations en cas d'éosinophilie n'a pas permis de détecter une relation dose-réponse aux CSI. Santé Canada effectue un examen critique de la méthode statistique utilisée et des résultats de cette publication et confirme les préoccupations du promoteur. Toutefois, des résultats semblables ont été observés pour d'autres paramètres, dont le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et la fraction expirée de monoxyde d'azote (FeNO). Des symptômes de l'asthme ont également été examinés dans cette étude. Seule la concentration de provocation de la métacholine qui provoque une chute de 20 pour cent du VEMS (PC₂₀) a montré une relation dose-réponse. Des publications supplémentaires sur le même sujet^{Note de bas de page 2,Note de bas de page 3}, proposées par le président du Comité avant la réunion, ont également été incluses dans l'examen de Santé Canada. Les membres du Comité discutent de la présentation et des enjeux qu'elle soulève. Ces discussions sont présentées dans les commentaires propres aux questions du document 1 présentées ci-dessous :

La présentation est disponible sur demande.

Les discussions pendant et après la présentation portent sur les sujets suivants :

• L'échelle de la PC₂₀ dans la publication de Kelly et al. (2006)^{Note de bas de page 1};
• L'utilisation de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie en tant que mesure des résultats;
• Le besoin d'une étude de la relation dose-réponse dans la ligne directrice;
• La fiabilité de la reprise du test, l'élimination et le report;
• Le plan croisé;
• Les conflits avec les produits novateurs et les produits génériques;
• Les critères d'évaluation proposes.

Résumé de ces discussions :

• Santé Canada ne peut pas fonder ses décisions ou ses lignes directrices uniquement sur la publication de Kelly et al. (2006)^{Note de bas de page 1}. Bien qu'elle démontre une relation dose-réponse, cette publication n'est pas suffisante pour confirmer que les expectorations en cas d'éosinophilie constituent une mesure raisonnable du résultat.
• Les lignes directrices de Santé Canada doivent être suffisamment précises pour que la mesure ou le biomarqueur choisi puisse être utilisé par les entreprises pharmaceutiques de façon reproductible.
• Il n'y a aucun biomarqueur qui pourrait être utilisé de manière fiable et reproductible en tant que mesure des résultats.
• Les études doivent être conçues pour la population de patients appropriée. Une population enrichie permettra des essais cliniques plus efficaces.
• Il peut s'avérer peu utile d'évaluer des médicaments à faible dose chez des asthmatiques légers puisque ces agents sont probablement déjà à la limite supérieure de leurs courbes dose-réponse. Toutefois, effectuer des essais avec des médicaments à faible dose chez des personnes atteintes d'asthme sévère représente un défi éthique.
• À ce jour, aucun biomarqueur unique n'existe pour les patients asthmatiques qui démontrent une bonne courbe dose-réponse à l'utilisation de corticostéroïdes inhalés.

Les questions suivantes sont posées et font l'objet de discussions entre les membres du CSS-TRTA. Chaque question est suivie des recommandations finales du Comité faites à Santé Canada.

Numération des éosinophiles dans les expectorations en tant que résultat primaire

1. Existe-t-il un consensus scientifique ou clinique à l'effet que la numération des expectorations en cas d'éosinophilie constitue une mesure validée aux fins d'utilisation en tant que critère d'évaluation primaire pour l'établissement de l'équivalence thérapeutique des corticostéroïdes inhalés (CSI) de commercialisation subséquente (CS) pour le traitement de l'asthme, comme cela est présentement formulé dans l'ébauche de la ligne directrice? Veuillez commenter.

Le Comité convient que, bien qu'il y ait quelques preuves scientifiques et cliniques à l'appui de l'utilisation des expectorations en cas d'éosinophilie pour établir l'équivalence thérapeutique des CSI de CS pour le traitement de l'asthme, une confirmation statistique manque. De plus, à ce jour, aucun biomarqueur connu n'existe pour lequel un consensus scientifique ou clinique existe quant à une validation adéquate pour établir l'équivalence thérapeutique des CSI de CS. Par conséquent, la mesure de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie peut représenter un biomarqueur non invasif potentiel qui pourrait être utilisé dans des essais cliniques pour évaluer l'équivalence thérapeutique des CSI de CS. Toutefois, son utilisation peut s'avérer problématique en raison de problèmes avec les courbes dose-réponse chez les asthmatiques légers. Le Comité recommande l'inclusion de la numération des expectorations en cas de l'éosinophilie (ou la FeNO) en tant que méthode pour identifier une population avec une inflammation des voies respiratoires [c'est-à-dire (c.-à-d.) « une population enrichie »] qui peut faire l'objet d'un traitement aux CSI.

Les membres du Comité acceptent également que les preuves limitées disponibles doivent être utilisées pour prendre les meilleures décisions fondées sur un ensemble imparfait de données pour démontrer la bioéquivalence. En réalité, les membres suggèrent que l'énoncé ci-dessous soit ajouté à la ligne directrice pour tenir compte de ceci.

« Les marqueurs recommandés dans cette ligne directrice sont fondés sur les meilleures preuves disponibles pour une utilisation dans ce contexte. »

Jusqu'à présent, le Comité discute également des critères d'efficacité clinique. Ceux-ci sont mentionnés à partir de la ligne 324 dans l'ébauche de la ligne directrice et ils décrivent comment la numération des expectorations en cas d'eosinophilie, en tant que résultat primaire d'efficacité, devrait être mesurée [c.-à-d. «... une différence dans le taux moyen d'expectorations en cas d'éosinophilie (exprimé en pourcentage du taux total) d'au moins 50 pour cent entre les traitements actifs et les traitements au placebo sera considérée comme significative d'un point de vue clinique. »]

Les résultats primaires d'une étude de l'équivalence thérapeutique des CSI de CS consisteront à déterminer la différence entre les produits novateurs et les produits de CS et leurs intervalles de confiance (IC) correspondants. Pour ce faire, il faut utiliser un biomarqueur qui ne se trouve pas dans la partie supérieure de sa courbe dose-réponse et effectuer un test de la sensibilité de l'essai. Dans les cas où la numération des expectorations en cas d'éosinophilie est choisie en tant que mesure du résultat, le pourcentage moyen de changement à partir du taux de référence des expectorations en cas d'éosinophilie pour les médicaments novateurs et ceux de CS devra être calculé. Il faudra ensuite calculer la différence entre les deux moyennes obtenues et leurs IC correspondants. Le changement de 50 pour cent mentionné ci-dessus a été inclus dans les tests de sensibilité de l'essai et avait pour but de valider le résultat choisi si ce dernier se trouvait dans la partie supérieure de la courbe dose-réponse.

La question supplémentaire suivante a également été abordée par le Comité à ce moment. Il s'agit d'une question précise soulevée par un promoteur de l'étude pendant la période de consultation sur le Web.

Est-ce que la numération des expectorations en cas d'éosinophilie devrait être limitée aux centres d'étude qui possède de l'expérience en échantillonnage et analyse des éosinophiles dans les expectorations? Combien de centres y a-t-il au Canada? À l'échelle internationale?

Les membres du Comité confirment que des études de numération des expectorations en cas d'éosinophilie ont été effectuées dans au moins 60 centres en Europe et dans 14 centres en Amérique du Nord. Les renseignements sur ces sites sont disponibles dans le domaine public.

Les sites qui prévoient utiliser cette technique doivent s'assurer que les membres de leur personnel sont formés adéquatement pour effectuer la numération des éosinophiles dans les expectorations. Cette procédure s'enseigne et des procédures normalisées d'exploitation existent.

Autres résultats primaires

2. Nommer d'autres résultats primaires appropriés pour établir l'équivalence thérapeutique d'un CSI de CS avec produit novateur à base de corticostéroïdes inhalés pour le traitement de l'asthme [c.-à-d. VEMS, FeNO, PC₂₀ et débit expiratoire de pointe (DEP)]? Veuillez commenter.

Plusieurs autres résultats primaires font l'objet d'une discussion par les membres du Comité, incluant le VEMS, la FeNO, la PC₂₀ et le DEP. Il y a un consensus entre les membres voulant que le DEP ne doive pas être utilisé en tant que résultat pour démontrer l'équivalence thérapeutique puisqu'il s'agit d'une méthode peu sensible, qui dépend de l'effort et qui représente une mauvaise mesure de l'obstruction des voies respiratoires.

Le Comité reconnaît qu'il n'existe pas une preuve scientifique solide à l'appui d'une seule mesure du résultat.

Chaque paramètre, en tant que résultat potentiel, fait l'objet d'une discussion détaillée. Les membres s'entendent sur les recommandations suivantes pour les études d'équivalence thérapeutique des CSI de CS :

• Les études d'équivalence thérapeutique des CSI de CS devraient être effectuées dans une population enrichie pour augmenter les chances que la population réponde aux CSI. La population à étudier devrait démontrer des signes d'inflammation des voies respiratoires mesurée de façon optimale par l'augmentation induite des éosinophiles dans les expectorations, et de façon moins optimale par les mesures de la FeNO. L'effet sur la numération des expectorations en cas d'eosinophilie devrait être mesuré de la façon actuellement décrite à la ligne 332 de l'ébauche de la ligne directrice. Pour la FeNO, les critères tirés des lignes directrices de pratique clinique de la Société canadienne de thoracologie4 devraient être mis en œuvre (faisant référence à la gamme normale pour la fraction expirée de monoxyde d'azote). Si la FeNO est sélectionnée, les patients souffrant de sinusite devraient être exclus de la population à l'étude.

Les options suivantes ont été suggérées pour le résultat primaire :

• utiliser les expectorations en cas d'éosinophilie (ou bien la FeNO) en tant que résultat primaire;
• utiliser le VEMS ou la PC20 en tant que résultat primaire dans une « population enrichie ». Si, dans une étude donnée, la population est enrichie à l'aide d'éosinophiles, il est possible que le VEMS soit la mesure la plus appropriée du résultat aux fins d'équivalence thérapeutique.

Les membres du Comité sont également d'accord que dans chaque scénario ci-dessus, le CSI de CS devra être mis à l'essai de façon à prouver qu'il se comporte comme un CSI le devrait. Cette ligne directrice n'a pas besoin d'inclure une recommandation pour les tests de la sensibilité de l'essai qui démontrent une amélioration relativement à la valeur de référence (ce qui est attendu pour un CSI). Ce document devrait plutôt décrire l'exigence qu'une réduction de 50 pour cent des éosinophiles dans les expectorations (ou un changement clinique dans la FeNO) soit démontrée. Ceci permettra de s'assurer que la validation d'un CSI de CS se comporte de la façon attendue d'un CSI et qu'une population réceptive a été choisie (c.-à-d. une population enrichie). Ceci ne nécessiterait pas l'utilisation des expectorations en cas d'éosinophilie en tant que résultat pour mesurer la réactivité, mais demande plutôt aux promoteurs de prouver que les tests ont été effectués dans un contexte où le médicament avait un effet anti-inflammatoire (c.-à-d. qu'il y a une exigence de montrer des mesures de l'inflammation). Si aucune des mesures de l'inflammation n'a changé, alors l'étude sera rejetée sur la prémisse qu'une expérience appropriée n'a pas été effectuée.

Des discussions supplémentaires portent sur les sujets suivants :

1. La réactivité de la PC₂₀ de la métacholine;
2. Le modèle de provocation d'un allergène;
3. Une « population enrichie »;
4. La numération des expectorations en cas d'éosinophilie et les courbes dose-réponse;
5. La proportionnalité des excipients pour les doses multiples de CSI de CS;
6. Les complexités de la mise à l'essai des CSI.

Les questions supplémentaires suivantes ont également fait l'objet de délibérations par le Comité à ce moment. Il s'agit de questions précises soulevées par un promoteur de l'étude pendant la période de consultation sur le Web.

Est-ce qu'il y a suffisamment de preuves que les CSI existants (produits novateurs) ayant une efficacité établie dans le traitement de l'asthme devront constamment donner lieu à une réduction de 50 pour cent des éosinophiles dans les expectorations?

Le Comité convient qu'il y a suffisamment de preuves à l'appui que les produits novateurs existants donnent constamment lieu à une réduction de 50 pour cent ou plus de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie.

Puisque les CSI existants ayant une efficacité établie dans le traitement de l'asthme n'ont pas été étudiés de façon approfondie pour les expectorations en cas d'éosinophilie, quelles seront les répercussions pour la présentation si le produit de référence ne peut pas atteindre une efficacité thérapeutique de 50 pour cent par rapport au placebo?

Le Comité convient que le produit de référence devrait atteindre une efficacité thérapeutique de 50 pour cent par rapport au placebo. Si au départ, les essais n'obtiennent pas ce résultat, ces essais devraient être répétés. Également, il importe de vérifier que la population de patients appropriée a été choisie Si la population de patients appropriée a été choisie en fonction de la numération des éosinophiles dans les expectorations, le test ne devrait pas échouer puisqu'une dose bolus produit généralement une réponse d'environ 90 pour cent.

Équivalence thérapeutique - Plan de l'étude

3. Est-ce que l'ébauche de la ligne directrice devrait présenter des recommandations distinctes pour le plan de l'étude de l'équivalence thérapeutique relativement à la durée de l'étude, la population, la taille de l'échantillon, les critères d'efficacité technique et les critères d'équivalence thérapeutique pour chaque résultat primaire possible? Si tel est le cas, veuillez commenter.

Les membres du Comité conviennent que les directives générales touchant le plan d'une étude clinique devraient être décrites dans la ligne directrice.

Les recommandations formulées par le Comité s'appliqueront de la même façon aux aérosols-doseurs (AD) et aux inhalateurs à poudre sèche (IPS). Selon les exigences en matière d'équivalence thérapeutique, il ne serait pas acceptable d'avoir un AD novateur et un IPS générique correspondant.

Plan : Les membres du Comité conviennent que le plan avec des groupes parallèles est le plus approprié. Le plan croisé n'est pas recommandé.

Population : La population devrait être définie comme le groupe constitué de patients souffrant d'asthme léger et chez lesquels il y a une évidence d'une inflammation active selon un biomarqueur de l'inflammation, dont la FeNO ou les éosinophiles dans les expectorations (taux d'expectorations en cas d'éosinophilie supérieur ou égal à 3 pour cent). Tous les patients ne devraient pas avoir été traités par des stéroïdes au moins six semaines avant le début de l'essai clinique.

Placebo : Les études proposées doivent être contrôlées par placebo afin de montrer une différence entre les résultats obtenus avec le médicament et ceux obtenus avec le placebo.

Dose : De façon générale, seule la dose commercialisée la plus faible doit être mise à l'essai et cela serait vrai lorsque les excipients des CSI novateurs et ceux de CS sont proportionnels à toutes les doses. Toutefois, si le promoteur a plusieurs doses et que les concentrations de l'excipient ou des propulseurs sont différentes de celles du produit novateur, mais tout de même comprises dans les lignes directrices de l'équivalence thérapeutique, alors il faudrait faire le test sur au moins deux de ces doses (préférablement la dose la plus élevée et la dose la plus faible) pour évaluer la proportionnalité de la dose.

Durée : La durée de l'étude dépend du résultat primaire choisi pour l'étude. De façon générale, pour toute mesure du résultat, la durée de l'étude doit être suffisamment longue pour qu'une réponse puisse être observée.

Si la mesure des taux des expectorations en cas d'éosinophilie est le résultat primaire, la recommandation relative à la durée de l'étude déjà incluse dans l'ébauche de la ligne directrice (c.-à-d. trois semaines) devrait être suivie. Les membres indiquent que si les taux des expectorations en cas d'éosinophilie sont utilisés en tant que résultat primaire, il serait important de mentionner de nouveau l'enjeu lié à la récupération du taux d'éosinophiles dans les expectorations en ajoutant l'énoncé suivant : « Il est possible que l'inflammation des voies respiratoires ne revienne pas aux niveaux de référence. »

Si la PC₂₀ (mesure de référence de 2 mg/ml ou moins) est choisie en tant que marqueur du résultat dans une population enrichie, une durée de quatre semaines est jugée appropriée.

Si le VEMS avant l'utilisation d'un bronchodilatateur est choisi en tant que résultat dans une population enrichie, la durée de l'étude devrait être d'au moins quatre semaines.

Un calcul officiel de la taille de l'échantillon est nécessaire pour chaque résultat primaire de l'efficacité choisi dans les études de l'équivalence thérapeutique.

Équivalence thérapeutique : Pour démontrer l'équivalence thérapeutique d'un CSI de CS, l'étude doit employer des patients qui sont sensible aux stéroïdes. Un biomarqueur inflammatoire peut être utilisé pour identifier une population enrichie et pour montrer la sensibilité de l'essai. Seuls les patients qui sont sensibles aux stéroïdes seront randomisés dans cette étude. Les critères d'évaluations pour évaluer l'équivalence thérapeutique peuvent inclurent une réduction d'inflammation comme avec les numérations des expectorations en cas d'éosinophilie ou monoxyde d'azote ou des changements en VEMS ou PC₂₀.

(Le paragraphe ci-dessous a été modifié pendant une téléconférence post-réunion avec Myrna Dolovich, Irvin Mayers et Susan Waserman.)

Les critères d'équivalence thérapeutique lorsque la numération des expectorations en cas d'éosinophilie sont utilisées comme critère d'évaluation primaire ont été décrites en détail dans l'ébauche actuel et n'ont pas été discutés au cours de la réunion.

Les critères de l'équivalence thérapeutique sont également examinés par le Comité pour le scénario dans lequel le VEMS sert de résultat primaire. L'ébauche de la ligne directrice mentionne les critères de la ligne 343. Les membres du Comité conviennent que ceci devrait être révisé à des fins de constance conformément aux autres recommandations mentionnées ailleurs dans ce document.

Si un promoteur choisit le VEMS ou la PC₂₀ en tant que résultat de l'équivalence thérapeutique, il devra commencer par démontrer un changement moyen d'au moins 12 pour cent pour le VEMS avant l'utilisation d'un bronchodilatateur ou un changement moyen précis du pourcentage pour la PC₂₀. Une différence dans le VEMS moyen d'au moins 12 pour cent est considérée être la définition normalisée de la réversibilité et serait considérée significative d'un point de vue clinique. Pour la PC₂₀, la sensibilité de l'essai peut être démontrée par un doublement de la dose.

Santé Canada demande si des résultats secondaires devraient également être étudiés. Il y a très peu d'enthousiasme pour d'autres résultats secondaires. Puisque les essais sont de courte durée, il est perçu que ces résultats ont peu de valeur.

eNO : Alors que l'eNO n'était pas initialement recommandé en tant que résultat possible, le Comité convient qu'il pourrait être utilisé dans une population enrichie pour démontrer que les CSI de CS ont un effet anti-inflammatoire. Par conséquent, il a été suggéré qu'une étude utilisant l'eNO en tant que résultat primaire devrait suivre le même plan que pour les éosinophiles dans les expectorations. Le monoxyde d'azote expiré est très sensible aux stéroïdes et par conséquent, s'attendre à une réduction de 50 pour cent n'est pas déraisonnable. En effet, un changement de ± 20 pour cent pour les essais de bioéquivalence serait également approprié.

Critères pour l'utilisation de la numération des expectorations en cas d'éosinophilie restent inchangés selon l'ébauche de la directive.

La question supplémentaire suivante a également été abordée par le Comité à ce moment. Il s'agit d'une question précise soulevée par un promoteur de l'étude pendant la période de consultation sur le Web.

Est-ce que les preuves actuelles appuient la différence requise dans le VEMS moyen (exprimée en pourcentage de la valeur prédite) entre les traitements actifs (post-traitement moins prétraitement, pour l'essai et la référence) et le traitement au placebo (post-traitement moins prétraitement) d'être de 10 ou 12 pour cent?

Comme il est mentionné ci-dessus, une différence dans le VEMS moyen d'au moins 12 pour cent est considérée être la définition normalisée de la réversibilité et serait considérée significative d'un point de vue clinique.

4. Selon le résultat primaire, quelles devraient être les exigences relatives à la dose pour établir l'équivalence thérapeutique des CSI de CS pour le traitement de l'asthme? Est-ce qu'au moins deux doses pour chaque concentration sont nécessaires?

• Veuillez commenter les cas où les CSI de CS montrent des profils non linéaires de la pharmacocinétique (PC) liée à la dose ou encore, des cas où les formulations pour différentes concentrations ne sont pas proportionnelles à la dose.

Le Comité convient qu'une seule dose pour chaque concentration devrait être mise à l'essai pour l'équivalence thérapeutique dans la « population enrichie », peu importe le résultat primaire. De plus, si le produit a plus d'une concentration, et que les excipients de toutes les concentrations proposées sont proportionnels, lorsque la dose la plus faible des CSI de CS est équivalente au produit novateur d'un point de vue thérapeutique, toutes les doses seraient acceptables. Autrement, une nouvelle étude de bioéquivalence avec deux doses (la plus faible et la plus élevée pour montrer la linéarité) serait attendue. Il se peut également que les concentrations qui ne sont pas essentiellement semblables au produit novateur puissent correspondre à un nouveau médicament. La ligne directrice devrait mentionner que le produit novateur et les CSI de CS ne devraient pas avoir une différence de plus de 5 pour cent (excipients totaux).

Études d'innocuité

5. Quelles études devraient être nécessaires pour déterminer l'innocuité des CSI de CS pour le traitement de l'asthme? Est-ce que ces études devraient inclure :

• des études de pharmacocinétique lorsque les niveaux systémiques de CSI sont mesurables?
• des études pharmacodynamiques (PD) lorsque la mesure des niveaux systémiques de CSI n'est pas possible?
• une étude à long terme (un an) de l'innocuité?

Les membres du Comité discutent du fait que le but de la ligne directrice n'est pas de servir de guide pour les études d'innocuité, mais plutôt de définir les critères pour les essais de l'équivalence thérapeutique. Il est généralement accepté que dans le cas des produits génériques, le profil d'innocuité a été établi avant l'évaluation de l'équivalence thérapeutique.

Les membres du Comité conviennent qu'une étude d'innocuité d'un an ne serait généralement pas requise si l'équivalence thérapeutique entre les produits de CS et novateurs a été déterminée.

La question supplémentaire suivante a également été abordée par le Comité à ce moment.

Est-ce qu'il y a une exigence pour effectuer une étude pharmacodynamique ou une étude pharmacocinétique à dose répétée pour l'atteinte de l'état d'équilibre ou une étude pharmacocinétique avec une dose plus élevée que la dose maximale (doubler ou tripler la dose) pour mesurer les paramètres pharmacocinétiques dans le sang?

Les membres du Comité confirment que la plus récente ébauche de la ligne directrice recommande que la dose commercialisée la plus élevée pour le médicament novateur soit utilisée pour les études pharmacocinétiques et que des volontaires en santé soient inclus dans l'étude pharmacocinétique. S'il est impossible de mesurer les CSI dans le sang à cette dose (la plus élevée), alors une étude pharmacodynamique (suppression surrénale) pourrait être utilisée.

Le Comité confirme que les CSI de CS devaient être mesurables dans le sang et que la ligne directrice devrait préciser que les instruments les plus sensibles [par exemple (p. ex.), la spectrométrie de masse en tandem] soient utilisés pour effectuer les mesures.

Les membres discutent également de l'inclusion d'une étude d'innocuité dans l'étude de bioéquivalence d'une population asthmatique et conviennent qu'une étude pharmacocinétique utilisant la dose la plus faible (c.-à-d. celle utilisée dans les études de bioéquivalence et qui permet d'effectuer des mesures dans le sang) serait acceptable. Toutefois, si une dose plus élevée doit être mise à l'essai, des adultes mâles en santé devraient être inclus dans l'étude pharmacocinétique.

Études pédiatriques/aérochambres

6. Est-ce que des études distinctes des CSI de CS pour le traitement de l'asthme sont nécessaires dans des populations pédiatriques? Si tel est le cas, quels types d'études (équivalence thérapeutique, PC/PD, avec ou sans aérochambre) devraient être utilisés? Veuillez commenter.

Le Comité commente que cette question a déjà fait l'objet de discussions lors de réunions précédentes et il est convenu que des études distinctes d'équivalence thérapeutique devraient être nécessaires pour les populations pédiatriques. Il est recommandé que cette exigence soit gardée à moins qu'une justification appropriée soit fournie pour expliquer pourquoi une étude distincte n'est pas nécessaire. Malheureusement, aucun pneumologue pédiatrique (D^re Dell) n'est présent à la réunion. Les membres du Comité sont d'avis que toute recommandation pour les populations pédiatriques devrait être discutée avec le D^re Dell.

Les membres du Comité conviennent également que la population pédiatrique comprend plusieurs sous-groupes et qu'elle a besoin d'être définie en termes clairs. Les membres du Comité pensent que dans le cadre de cette ligne directrice, une population pédiatrique comprendrait des enfants âgés de 6 à 12 ans (c.-à-d. 6 ans ≤ 12 ans). Il est difficile d'effectuer des études chez des enfants de moins de six ans. En effet, les critères d'inclusion pour ces enfants sont difficiles à définir puisque l'asthme est difficile à diagnostiquer. Le Comité suggère que si un produit de référence est indiqué pour la population pédiatrique, les études devraient être effectuées dans ce groupe, à moins que le promoteur de l'étude fournisse une justification pour qu'il en soit autrement. Il est possible d'utiliser l'indice de prédiction de l'asthme (eczéma, antécédents familiaux positifs et essai cutané positif) pour déterminer le phénotype de ces enfants, au lieu d'utiliser des mesures physiologiques.

L'utilisation d'aérochambres munies d'une valve dans les études pédiatriques de CSI de CS n'a pas été mentionnée dans l'ébauche de la ligne directrice. Santé Canada explique que cette omission est accidentelle et que l'exigence relative à l'utilisation d'aérochambres sera réintégrée dans la ligne directrice. Le Comité est convaincu que l'utilisation d'aérochambres est une exigence nécessaire pour ces études. L'introduction d'un CSI de CS expérimental dans une étude pédiatrique doit être effectuée de la même façon que ce médicament est utilisé à l'extérieur de l'étude. Au Canada, ceci est effectué à l'aide d'une aérochambre. L'aérochambre à utiliser dans l'étude doit être la même que celle recommandée pour le médicament novateur, si elle est précisée.

La question supplémentaire suivante a également été abordée par le Comité à ce moment. Il s'agit d'une question précise soulevée par un promoteur de l'étude pendant la période de consultation sur le Web.

Est-ce que des études PC/PD dans différents groupes d'âge (p. ex., < 4 ans, 4 à 11 ans) sont nécessaires lorsque la PC des CSI de CS diffère entre les adultes et les enfants?

Le Comité discute des similitudes de la PC entre un enfant et un adulte. Des différences peuvent être observées puisque les enfants inhalent le médicament différemment et qu'ils peuvent donc en absorber une plus grande quantité. De plus, il a été précisé que la question ci-dessus suggère qu'il n'y a pas de différence PC/PD avec le médicament novateur. S'il y a une différence PC entre les adultes et les enfants relativement aux CSI de CS (mais pas de différence avec le produit de référence), il y a un problème avec le médicament à base de CSI de CS ou avec le mécanisme d'administration.

Les problèmes d'innocuité touchant les enfants sont d'une importance capitale. Toutefois, les études PC/PD d'innocuité peuvent nécessiter d'effectuer plusieurs prises de sang (d'environ 3 à 4 ml chacune) chez des enfants. Une autre technique beaucoup moins effractive a été suggérée : une estimation en un ou deux points (cinétique de population). Le Comité discute de la possibilité d'utiliser d'autres méthodes (p. ex., cortisol à 8 h, collecte des urines de 24 h, test d'urine instantané). S'il existe des façons simples d'obtenir des données, le Comité est de l'avis que des études d'innocuité distinctes doivent être effectuées dans des populations pédiatriques puisqu'il est déraisonnable de penser qu'un médicament est sécuritaire pour les enfants en se fondant sur des études réalisées sur des adultes. C'est à Santé Canada qu'il revient d'identifier les méthodes appropriées (le test le plus sensible et la quantité de sang la plus petite requise).

Santé Canada accepte d'examiner les données pour les enfants de 6 à 11 ans, et de les fournir au Comité. Il est convenu que ceci ne devrait pas empêcher la rédaction d'une ligne directrice pour les adultes, mais qu'elle serait incluse dans une ligne directrice à venir pour les enfants.

Questions d'ordre statistique

7. Est-ce que des méthodes bootstrap peuvent être utilisées pour obtenir des IC à 90 pour cent pour le rapport des effets du test sur les effets du traitement de référence pour les changements moyens à partir de la référence comparativement au placebo?

Un intervenant exprime ses réserves quant à la transformation logarithmique de valeurs potentiellement négatives et il suggère d'utiliser la technique bootstrap en tant qu'autre approche pour calculer un IC à 90 pour cent. Le Comité mentionne que la technique bootstrap n'est pas une bonne approche puisqu'elle nécessite d'effectuer beaucoup de calculs et qu'elle nécessite un échantillon important.

8. Pour les données logarithmiques anormales, est-ce que le critère d'équivalence doit être modifié à des IC à 90 pour cent de la différence d'un changement moyen entre les produits d'essai et les produits de référence qui se trouvent à 20 pour cent du changement moyen du produit de référence à partir de la valeur de référence?

La présente ébauche de la ligne directrice mentionne : « Pour démontrer que le produit testé (T) est bioéquivalent au produit de référence (R), l'IC à 90 pour cent du changement moyen dans le ratio T/R par rapport au niveau de base du résultat primaire de l'efficacité (p. ex., numération des expectorations en cas d'éosinophilie, FeNO ou VEMS) doit se situer entre 80 et 125 pour cent des données transformées en log.

Le Comité propose ce qui suit :

1. Pour les données normales, la transformation en log ne devrait pas être utilisée.
2. Une révision du texte de la ligne directrice pourrait s'avérer nécessaire en fonction de l'énoncé suivant :

Le critère d'équivalence sera satisfait si l'intervalle de confiance à 90 pour cent de la différence de la numération moyenne absolue se trouve à ± 20 pour cent la moyenne de référence.

Ceci n'établirait pas de précédents puisque ± 20 pour cent est une gamme généralement acceptée dans les études de bioéquivalence.

9. Quelle méthode d'analyse serait utilisée dans l'éventualité d'un changement négatif dans les taux d'éosinophiles si la transformation de log d'une valeur négative est indéfinie?

Une transformation de log ne peut pas être effectuée si le score de changement est négatif. Ceci peut être corrigé en prenant l'approche normalisée de log(x+k), où k est une constante qui est choisie afin que la somme de (x+k) soit au moins d'un. Également, la révision ci-dessus résoudrait aussi ce problème.

Avant la levée de la séance, les membres du Comité ont quelques discussions supplémentaires au sujet de la proportionnalité des excipients et des exigences relatives à la qualité et à la quantité des ingrédients pour l'équivalence pharmaceutique.

Prochaines étapes, mot de la fin et levée de la séance

Les membres du Comité reçoivent des remerciements pour le temps précieux qu'ils ont consacré à la réunion, les discussions productives et les recommandations formulées. Il y a une brève discussion au sujet de la prochaine réunion. Les membres du Comité se réuniront le 18 juin 2012 pour discuter de la fibrose kystique et de la fibrose pulmonaire.

Levée de la séance.

Veuillez noter : Après la réunion, la décision a été prise de reporter la prochaine réunion du CSS-TRTA à l'automne 2012.

Références bibliographiques :