Avis d'admissibilité ARZERRAMC

Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Santé Canada
200, promenade du pré Tunney
Indice de l'adresse 0701A
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

No de dossier : 9427-G0838-243
No de contrôle : 128188
No de document : 720220

Le 6 janvier 2012

[nom de l'employé supprimé]
Gestionnaire de groupe, Affaires réglementaires
GlaxoSmithKline Inc.
7333, chemin Mississauga
Mississauga (Ontario)  
L5N 6L4

Télécopieur : 905‑819‑3339

Avis d’admissibilité à un avis de conformité - avec conditions

[nom de l'employé supprimé]

Le présent avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C), publié conformément à la politique sur les AC-C de Santé Canada, a pour objet de vous informer que les renseignements présentés en appui de la Présentation de drogue nouvelle pour Arzerra (ofatumumab), numéro de contrôle 128188, pour l'indication comme agent unique pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui sont réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab, se qualifie pour examen de l'autorisation selon la politique de l'AC-C. Conformément aux dispositions de cette politique, les renseignements supplémentaires ci‑dessous sont nécessaires à l'évaluation :

1. Une lettre signée par le chef de la direction ou le signataire autorisé désigné de GlaxoSmithKline Inc., dans laquelle on indique que l'entreprise accepte que cette demande soit examinée en conformité avec la politique de l'A-C. N'oubliez pas que lorsque vous acceptez l'AC en conformité avec la politique de l'AC-C, GlaxoSmithKline Inc. consent à afficher l'AA-AC-C sur le site Web de Santé Canada.
2. L'ébauche d'une lettre d'entente signée par le chef de la direction ou le signataire autorisé désigné de GlaxoSmithKline Inc., dont les propos et le contenu satisfont Santé Canada, comme indiqué dans la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions, y compris les engagements à nous fournir les renseignements ci-dessous :

Études de confirmation

a) Fournir la date prévue à laquelle le rapport d'étude final pour l'essai clinique Hx-CD20-406 intitulé : « Une étude internationale multicentrique comportant un seul groupe qui évaluait HuMax‑CD20, un anticorps monoclonal anti‑CD20 entièrement humain administré à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à lymphocytes B réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab » sera disponible et s'engager à présenter le rapport final à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG), ainsi qu'un Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN). Le rapport final doit comprendre les résultats des évaluations du comité d'évaluation indépendant et de celles des chercheurs cliniques relativement aux taux de réponse objectifs et à la durée de la réponse. Le promoteur doit accepter que l'autorisation d'Arzerra soit retirée pour l'indication si les analyses finales de Hx-CD20-406 entraînent ce qui suit :

1. Le défaut de confirmer une amélioration importante des taux de réponse objectifs (TRO), conformément à ce qui a été précisé dans le plan d'analyse statistique. Par conséquent, les TRO devraient être supérieurs à 30 %, avec une limite de fiabilité inférieure à 99 % qui est supérieure à 15 %, tant dans les évaluations du comité d'évaluation indépendant que celles des chercheurs.
2. Un changement du profil des avantages et des risques (tels qu'ils ont été évalués par Santé Canada) qui indique que les avantages de l'ofatumumab en monothérapie, chez les patients atteints de LLC-B réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab ne l'emportent plus sur les risques liés au traitement proposé.

b) Le promoteur accepte de présenter un Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) en fonction des résultats et des analyses issus de l'étude « OMB110911, une étude de phase III multicentrique, ouverte et à répartition aléatoire comparant l'ofatumumab en association avec le chlorambucil au chlorambucil en monothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique n'ayant jamais été traités OMB11091 » pour les deux raisons suivantes relativement à l'indication proposée :

1. Pour vérifier l'avantage clinique de l'ofatumumab par la démonstration d'un effet cliniquement utile sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
2. Pour confirmer l'innocuité et l'efficacité cliniques de l'ofatumumab composée dans un tampon acétate, plutôt que dans un tampon citrate tel qu'il a été utilisé dans l'essai Hx‑CD20-406.

c) Le promoteur accepte de présenter les résultats de l'essai clinique OMB112855, un essai des intervalles QTc chez les patients à qui l'on a administré de l'ofatumumab : les évaluations QTc seront menées pour les patients réfractaires à au moins un schéma posologique contenant de la fludarabine (au moins deux cycles) et réfractaires à au moins un schéma posologique contenant de l'alemtuzumab (au moins 12 doses) ou qui sont considérés comme non admissibles à un ganglion lymphatique > 5 cm et qui nécessitent une thérapie et qui reçoivent la dose et suivre le calendrier d'ofatumumab en fonction de l'information posologique approuvée. Au moins 12 patients seront évalués pour des changements de l'intervalle QTc. Pour les évaluations QTc, les ECG seront recueillis en trois exemplaires : au taux de référence, à des concentrations équilibrées d'ofatumumab de façon périodique pendant la thérapie [par exemple (p. ex.) chaque trois mois], et à la fin du traitement. Le rapport final prendra la forme d'un rapport combiné exhaustif des résultats (y compris les données primaires) de l'essai clinique OMB112855 et du sous‑essai qui évalue les intervalles QTc dans OMBII0911 (voir ci‑dessous).

Les données devraient être présentées dans le cadre d'un Supplément à une présentation de drogue nouvelle – Confirmation (SPDN‑C) si elles traitent de l'indication originale ou de la condition d'utilisation pour laquelle l'AC sera émis. Si les données à présenter n'ont trait qu'à l'innocuité, elles devraient être présentées à l'aide du type de demande approprié en conformité avec le Règlement sur les aliments et drogues et la Ligne directrice – Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur l'innocuité et l'efficacité.

d) Mener une évaluation des intervalles QTc en tant que sous‑essai dans le cadre de l'essai clinique OMB110911. Le nombre total de patients dans OMB110911 pour lesquels des mesures d'ECG peuvent être évaluées sera d'au moins 50 (25 par bras de traitement). Pour les évaluations QTc, les ECG seront recueillis en trois exemplaires : au taux de référence, à des concentrations équilibrées d'ofatumumab de façon périodique pendant la thérapie (p. ex. chaque trois mois), et à la fin du traitement. Le rapport final prendra la forme d'un rapport combiné exhaustif des résultats (y compris les données primaires) du sous‑essai qui évalue les intervalles QTc dans in OMB110911 et de l'essai clinique OMB112855. Les données devraient être présentées dans le cadre d'un SPDN‑C si elles traitent de l'indication originale ou de la condition d'utilisation pour laquelle l'AC sera émis. Si les données à présenter n'ont trait qu'à l'innocuité, elles devraient être présentées à l'aide du type de demande approprié en conformité avec le Règlement sur les aliments et drogues et la Ligne directrice – Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur l'innocuité et l'efficacité.

e) Effectuer une évaluation de la production d'anticorps anti‑médicament (ADA) en réponse au traitement par l'ofatumumab au moyen d'un test validé capable de détecter avec sensibilité les réponses ADA en présence des concentrations d'ofatumumab qui devraient être présentes dans l'organisme du patient au moment du prélèvement d'échantillons. Voici les attentes de la DPBTG :

• la réponse ADA devrait être évaluée chez au moins 300 patients, y compris des patients traités par l'ofatumumab qui participent à l'essai clinique OMB110911, et
• le rapport final devrait comprendre des renseignements sur le niveau d'ofatumumab dans chaque échantillon d'évaluation par point de mesure du patient.

Les données devraient être présentées dans le cadre d'un SPDN‑C si elles traitent de l'indication originale ou de la condition d'utilisation pour laquelle l'AC sera émis. Si les données à présenter n'ont trait qu'à l'innocuité, elles devraient être présentées à l'aide du type de demande approprié en conformité avec le Règlement sur les aliments et drogues et la Ligne directrice – Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur l'innocuité et l'efficacité.

f) Présenter à Santé Canada toute autre analyse ayant été désignée en tant qu'engagement après la mise en marché auprès d'organismes internationaux d'autorisation, conformément à la section 3.4.4 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C).

g) Fournir les renseignements qui ont trait aux communications et aux consultations avec d'autres agences, lorsqu'ils sont disponibles, conformément à la section 3.4.4 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C).

h) Fournir des mises à jour sur l'innocuité pour tous les essais d' Arzerra en cours.

Surveillance de l'innocuité après la mise en marché

i) Fournir des rapports sur toutes les réactions indésirables aux médicaments (RIM) graves qui se sont produites au Canada et toutes les RIM graves non prévues qui se sont produites à l'extérieur du Canada dans les 15 jours à Santé Canada. Fournir un exemplaire à la Direction des produits de santé commercialisés et un autre exemplaire au Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques, conformément aux règlements et aux lignes directrices actuels (p. ex. les Lignes directrices concernant la notification des effets indésirables des médicaments commercialisés et la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C).

j) Présenter des rapports périodiques de pharmacovigilance pour les produits en vertu de l'AC‑C (RPPV-C) pour Arzerra (ofatumumab) chaque année jusqu'à ce que les conditions liées à l'autorisation de mise en marché soient retirées. Le RPPV‑C devrait être élaboré en fonction de la Ligne directrice E2C de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH), y compris le format et le contenu, conformément à la section 3.4.2 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C).

k) Mettre en œuvre le plan de gestion des risques (PGR) au Canada avec les recommandations suivantes et fournir un PGR à jour :

1. Il est demandé que des plans détaillés de pharmacovigilance et d'atténuation des risques au minimum pour le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), la déplétion prolongée des cellules B et les infections opportunistes et la réactivation de tuberculose soient inclus dans le PGR actuel.
2. En cas d'exposition pendant la grossesse, il est recommandé que le promoteur tente systématiquement d'obtenir des renseignements sur le résultat de la grossesse.
3. Un bref résumé de toutes les études non cliniques menées jusqu'à maintenant devrait être présenté.

l) Se conformer à l'avis et établir des rapports sur les questions préoccupantes particulières, conformément à la section 3.4.4 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions.

Renseignements supplémentaires

m) Fournir une liste à jour et complète des essais cliniques supplémentaires qui sont en cours relativement à Arzerra (ofatumumab), annexée à l'ébauche de la lettre d'entente, conformément à la section 4.5 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions.

n) Fournir des copies de toute autorisation de mise en marché ou d'autres mesures de réglementation pour Arzerra obtenues auprès d'une autre autorité de réglementation des médicaments, conformément à la section 4.6 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions.

o) Une ébauche de la lettre « Cher(ère) professionnel(le) de la santé » détaillant l'émission d'un avis de conformité selon la Politique de l'AC-CA pour Arzerra (ofatumumab) pour l'indication comme agent unique, pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à lymphocytes B (LLC‑B) qui sont réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.

p) Une ébauche de monographie de produit conforme aux exigences des sections 5.2.1 et 5.2.2 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions. Veuillez noter que, le cas échéant, un texte encadré doit apparaître sur la page de couverture, au début de chaque section majeure de la monographie de produit (partie I, II et III), sur la première page, et au début de la section Renseignements pour le consommateur, qui révèle la nature de l'autorisation accordée pour Arzerra (ofatumumab) et le besoin d'effectuer des études de confirmation.

Je tiens à vous signaler que le présent avis d'admissibilité est émis en vertu de deux documents de Santé Canada, à savoir la Ligne directrice : Gestion des présentations de drogues et la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions. Les promoteurs doivent soumettre une réponse complète en fournissant les renseignements manquants dans les 30 jours civils suivant la date de la présente lettre (veuillez consulter à ce sujet la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions). Il est fortement recommandé de consulter la DPBTG avant d'envoyer d'autres pièces dans le cadre de la présentation.

Afin de faciliter le traitement de votre réponse, veuillez y inclure un certificat de présentation révisé, citer le nom du produit, le numéro de dossier et le numéro de contrôle de la présentation originale, et envoyer le tout à l'adresse suivante :

Division des politiques sur les présentations et renseignements
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble Finances, Indice de l'adresse 0201A1
101, promenade du pré Tunney,
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

Veuillez agréer, Monsieur, mes salutations distinguées.

Angela Briginshaw
Directrice générale intérimaire