Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : Aperçu

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Nouveautés

Le 26 juillet 2024 : Une version mise à jour de la liste des limites acceptables (LA) établies par Santé Canada (annexe 1) a été publiée. Les mises à jour de l'annexe 1 comprennent :

La liste des LA peut être filtrée par date pour identifier les ajouts les plus récents.

19 juin 2024 : Quatre lots de PMS-Duloxetine et un lot de Sanis-Duloxetine ont été rappelés en avril 2024 en raison de la présence d'impuretés de nitrosamine.

Le 31 mai 2024 : Une version mise à jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne pour inclure des directives supplémentaires lors de l'établissement d'une limite acceptable basée sur une évaluation de la relation structure-activité (RSA) et une lecture croisée à un substitut avec suffisamment données spécifiques au composé (numéro 24).

La liste des limites acceptables (LA) établies (annexe 1) a également été mise à jour pour :

De plus, des précisions ont été incluses dans les lignes directrices clarifiant que les LA établies dans l'annexe 1 sont considérées comme qualifiées pour les impuretés de nitrosamine dans le produit médicamenteux à la fin de la durée de conservation et que, dans certains cas, des limites plus strictes dans les spécifications de l'IPA et dans les spécifications de libération du produit médicamenteux peuvent être justifiées pour garantir que la spécification de la durée de conservation du produit médicamenteux sera respectée (numéros 17 et 34).

Le 28 mars 2024 : Une version mise à jour de la liste des limites acceptables établies (Annexe 1 des lignes directrices sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments) a été publiée en ligne pour inclure huit (8) nitrosamines supplémentaires et leurs limites acceptables correspondantes.

Le 27 mars 2024 : Une mise à jour de l'information sur les impuretés de nitrosamine a été distribuée à tous les détenteurs d'une autorisation de mise sur le marché (DAMM). Cette mise à jour de l'information comprend (i) des détails sur certaines impuretés de nitrosamine dont la présence a été confirmée dans le produit pharmaceutique connexe afin de s'assurer que ces impuretés ont été adéquatement prises en compte par les DAMM dans leurs évaluations des risques de présence de nitrosamine, et (ii) des résumés des mises à jour notables des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments. Une copie de la lettre de mise à jour des informations peut être demandée en contactant bpsenquiries@hc-sc.gc.ca.

Le 15 mars 2024 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne.

Plusieurs mises à jour des sujets généraux et des sujets liés à la qualité ont été incorporées dans la ligne directrice, notamment:

Les sections qui ont été mises à jour par rapport à la version précédente sont identifiées par la mention "mis à jour".

Il convient de noter que le tableau des limites acceptables (LA) établies par Santé Canada (anciennement annexe 2) a été renuméroté à l'annexe 1, retiré de la ligne directrice et placé dans un onglet sur la page Web de Santé Canada sur les nitrosamines. Ces changements visent à permettre une mise à jour plus rapide de la liste des LA établies. En outre, pour faciliter la recherche d'une LA pour une impureté de N-nitrosamine, l'onglet contient un tableau qui peut être filtré et une feuille de calcul qui peut être téléchargée. La mise à jour comprend des limites de LA supplémentaires pour plusieurs nitrosamines considérées comme acceptables par Santé Canada. La liste des LA peut être filtrée par date pour identifier les ajouts les plus récents.

Le 20 octobre 2023 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne.

La mise à jour de la ligne directrice indique que le délai pour effectuer les modifications nécessaires à l'autorisation de mise en marché (étape 3 de l'appel à l'examen de Santé Canada) a été prolongé jusqu'au 1er août 2025 pour les produits pharmaceutiques contenant des ingrédients pharmaceutiques actifs synthétisés chimiquement et semi-synthétiques, ainsi que pour les produits pharmaceutiques biologiques et radiopharmaceutiques.

Plusieurs sujets généraux liés à la sécurité (annexe 2) et à la qualité (y compris l'annexe 1) ont également été mis à jour. Par exemple, les lignes directrices mises à jour comprennent des recommandations supplémentaires pour la gestion et la soumission des modifications apportées à l'étape 3 de l'autorisation de mise en marché concernant les mesures d'atténuation des risques (section 13), des mises à jour des seuils de déclaration de la présence d'impuretés de nitrosamines dans les produits médicamenteux à Santé Canada (numéros 3 et 15), des limites acceptables (LA) établies pour trois impuretés de nitrosamine supplémentaires et les révisions d'LA pour deux impuretés de nitrosamine.

Les sections qui ont été mises à jour par rapport à la version précédente sont identifiées par la mention "mis à jour".

Le 20 octobre 2023 : Des lots de comprimés d'amitriptyline (32 lots) et d'acyclovir (7 lots) ont été rappelés en août 2023 en raison de la présence d'impuretés de nitrosamines.

Le 24 juillet 2023 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne. Cette mise-à-jour comprend deux approches importantes récemment finalisées par le 'Nitrosamines International Technical Working Group' (NITWG) qui aideront l'industrie et les organismes de réglementation à fixer des limites acceptable (LA) pour les nitrosamines dans les produits pharmaceutiques, à savoir les conditions du test d'Ames amélioré ('Enhanced Ames Test') et l'approche de catégorisation de la puissance cancérogène (ACPC). Cette mise à jour du document comprend également l'ajout de LA pour plusieurs nitrosamines considérées comme acceptables par Santé Canada. L'application de la ACPC a permis de réviser les LA déjà établis pour certaines impuretés de nitrosamine, notamment la N-nitroso-dabigatran, la N-nitroso-tamsulosine, la N-nitroso-rasagiline et la 1-méthyl-4-nitroso-pipérazine (MNP).

Plusieurs sujets généraux et liés à la qualité ont également été mis à jour, comme le moment où Santé Canada doit être informé de la présence d'impuretés de nitrosamine après l'achèvement des tests de confirmation du produit médicamenteux, le moment où les évaluations de risque pour les impuretés de nitrosamine sont attendues dans les soumissions de médicaments pour les changements suite à l'autorisation, un seuil en dessous duquel on ne s'attend pas à ce qu'une impureté de nitrosamine soit incluse dans les spécifications des tests de routine, stratégies de test lorsque plus d'une concentration d'une forme posologique est concernée, et les attentes lorsqu'une impureté de nitrosamine ne peut pas être synthétisée ou isolée et purifiée.

17 avril 2023 : Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Le document d'orientation mis à jour comprend des apports acceptables établis pour 5 impuretés de nitrosamine supplémentaires et des conseils supplémentaires sur les informations générales et liées à la qualité. Les sections qui ont été mises à jour depuis la version précédente sont identifiées par le descripteur « mis à jour ».

17 décembre 2022 : Santé Canada a publié le projet de ligne directrice provisoire sur la qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle et présentations abrégées de drogue nouvelle document pour consultation, qui comprend une référence à la ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments et plusieurs autres recommandations pour les informations relatives aux nitrosamines (par exemple, sur l'endroit où les informations doivent être incluses dans ces présentations de médicaments).

1 septembre 2022: Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Cette mise à jour est limitée aux sections 2, 19, 24 et 34.

22 juillet 2022: Santé Canada a mis une prolongation pour soumettre les changements à l'autorisation de mise en marché. Des lettres ont été envoyées à tous les détenteurs de DIN et de LEPP.

27 mai 2022: Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Cette mise à jour est limitée à la section 24.

5 avril 2022 : Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines (auparavant intitulé document de Q et R sur les nitrosamines) a été publiée en ligne et distribuée à tous les détenteurs d'une identification numérique de drogue (DIN) et de licences d'établissements de produits pharmaceutiques (LEPP).

25 février 2022 : Une lettre de suivi de l'évaluation des risques a été envoyée à tous les détenteurs d'une autorisation de mise en marché de produits biologiques et radiopharmaceutiques. Une copie peut être demandée en contactant brdd.nitrosamines.dmbr@hc-sc.gc.ca

17 novembre 2021 : Un bref résumé du webinaire scientifique et technique du 20 octobre 2021 est disponible ci-dessous

28 juillet 2021 : Une méthode d'analyse supplémentaire pour les produits à base de metformine a été développée par Santé Canada

28 juillet 2021 : Un résumé du webinaire des intervenants du 10 février 2021 est maintenant disponible

14 avril 2021 : Une lettre de suivi de l'évaluation des risques a été envoyée à tous les détenteurs d'autorisation de mise en marché concernés. Une copie peut être demandée en contactant bpsenquiries@hc-sc.gc.ca

1er avril 2021 : Attentes accrues pour les données sur les nitrosamines dans certaines soumissions préalables à la commercialisation conformément aux Q17 et Q18 du document « Nitrosamine questions et réponses » du 15 décembre 2020

15 décembre 2020 : Version mise à jour du document « Nitrosamine questions et réponses ».

15 décembre 2020 : Le champ d'application des évaluations des nitrosamines s'étend aux entreprises commercialisant des produits biologiques et radiopharmaceutiques. Une lettre a été envoyée à tous les fabricants.

Contexte

À l'été 2018, il y a eu plusieurs rappels de médicaments contenant l'ingrédient actif valsartan au Canada et ailleurs. La raison : une impureté de nitrosamine appelée N-nitrosodiméthylamine (NDMA) a été décelée dans l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA). Les IPA désignent les substances contenues dans les médicaments pharmaceutiques qui sont responsables des effets bénéfiques sur la santé des patients et des consommateurs.

Depuis, la présence de NDMA ou d'autres impuretés de nitrosamine semblables a été détectée dans d'autres médicaments de différents fabricants. Ces autres impuretés sont notamment :

Pour obtenir la liste actuelle des nitrosamines évaluées par Santé Canada ainsi que les limites acceptables, consultez la dernière version des Lignes directrices sur les nitrosamines.

Au sujet des impuretés de nitrosamines

D'après des études sur les animaux, plus principalement, les impuretés de nitrosamines sont des agents cancérogènes probables pour l'humain. Autrement dit, une exposition à long terme à des concentrations dépassant celles jugées sûres pourrait accroître le risque de cancer.

Aucun risque immédiat pour la santé n'est associé à l'utilisation des médicaments contenant de faibles concentrations d'impuretés de nitrosamines. Des aliments comme la viande, les produits laitiers et les légumes, ainsi que l'eau potable, peuvent aussi contenir de faibles concentrations de nitrosamines.

On ne s'attend pas à ce qu'une impureté de nitrosamine soit nocive lorsque l'exposition est égale ou inférieure au niveau acceptable. Par exemple, on ne s'attend pas à une augmentation du risque de cancer si une exposition à l'impureté de nitrosamine inférieure au niveau acceptable se produit tous les jours pendant 70 ans.

Le risque réel pour la santé varie d'une personne à l'autre et en fonction de plusieurs facteurs, comme :

Les patients doivent toujours consulter un professionnel de la santé avant d'arrêter un médicament prescrit. L'absence de traitement d'une maladie peut présenter un risque plus important pour la santé que l'exposition potentielle à une impureté de nitrosamine.

Ce que nous faisons

Santé Canada reconnaît que la question des impuretés de nitrosamines peut soulever des inquiétudes chez les Canadiens. Votre santé et votre sécurité sont notre priorité absolue, et nous continuerons à prendre les mesures nécessaires pour gérer les risques et à vous tenir au courant de toute nouvelle information liée à la sécurité.

Alors que nous continuons à tenir les entreprises responsables de la détermination des causes profondes, nous en apprenons davantage sur la façon dont les impuretés de nitrosamines peuvent se former ou être présentes dans les médicaments. Dans cette optique, nous continuerons à prendre les mesures qui s'imposent pour vérifier et prévenir la présence de concentrations inacceptables de ces impuretés.

Ces mesures peuvent inclure les suivantes :

En tant que régulateur fédéral des produits de santé au Canada, nous pouvons aussi :

Nous communiquons aux entreprises pharmaceutiques canadiennes des renseignements sur les causes profondes potentielles de la présence des nitrosamines identifiées à ce jour dans les médicaments. Nous demandons également aux entreprises de :

Pour mieux comprendre cet enjeu mondial, nous échangeons des renseignements avec des organismes de réglementation internationaux et collaborons avec ceux-ci. Voici quelques-uns de nos partenaires :

Nous continuons de travailler avec des entreprises et nos partenaires internationaux en matière de réglementation pour :

Nous communiquons régulièrement de l'information sur les risques pour la santé, des résultats d'analyses, des rappels et d'autres mesures prises. Voici quelques-unes des principales mesures prises et communications transmises :

Nous continuerons d'informer les Canadiens si un produit fait l'objet d'un rappel.

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